Способ получения анестетиков-пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил(алкенил)-2-метил4- оксидекагидрохинолина

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1iц 56I563

Союз Советских

Сощивлистических

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 04.03.65 (21) 946716/13 с присоединением заявки № (23) Приоритет

Опубликовано 15.06.77. Бюллетень № 22

Дата опубликования описания 15.07.77 (51) М Кл А 61К 3!/33

Гасу арстеенный комитет

Совета Министров СССР ао делам иэооретеннй и откроанй (53) УДК 615.45:615..781(088.8) Ур

Л. В. Соколов, Г. С. Литвиненко и K И. Хлу нева 4 ii 4 J fP/fg

Ордена Трудового Красного Знамени институт химических на

АН Казахской ССР (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

АНЕСТЕТИКО — ПРОСТРАНСТВЕННО ИЗОМЕРНЫХ

БЕНЗОЙНЫХ ЭФИРОВ 1-АЛКИЛ(АЛКЕНИЛ)-2-МЕТИЛ-4ОКСИДЕКАГИДРОХИНОЛ ИНА х CHÇ -HC1

Изобретение относится к области синтеза

- фармакологически активных соединений, которые могут быть применены в медицине как местнообезболивающие препараты.

Способ получения анестетиков — пространственно изомерпых бензойных эфиров 1-алкпл

- (алкенил) -2-метил-4-оксидекагидрохннолина в . патентной литературе пе описан.

Целью изобретения является способ получения анестетиков — пространственно изомер- ных бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) -2метил-4-оксидекагидрохинолина общей фор- мулы где R — алкил или алкенил с числом атомов углерода не менее двух.

Способ получения анестетиков — пространственно изомерпых бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) -2-метил - 4 - оксидекагидрохинолина заключается в том, что пространственные нзомеры 2-метил-2 -оксидекагидрохинолина, обрабатывают галоидным алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона прн нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бензоилом. Для введения алкилов (алкснилов) применяют любые известные методы алкилирования, например нагревание с галоидным алкилом(алкенилом) в подходящем растворителе. Для связывания выделяющегося галоидводорода исполь10 зуют соединения основного характера, например соду илп избыток исходного вторичного амина. В последнем случае реакцию осуществляют в малополярном растворителе, таком как бензол, образующаяся галоидводородная

15 соль вторичного амина выпадает в осадок, что облегчает выделение продукта реакции третичного амина. После отделения осадка из бензольного раствора амин экстрагируют разбавленной (1: 10) соляной кислотой. Соляно20 кислый раствор обрабатывают поташом и освободившееся основание отсасывают на воронке с пористой пластинкой или экстрагируют эфиром и перекристаллизовывают из растворителя (обычно ацетон или петролейный

25 эфиР) .

Длительность нагревания при алкилировании зависит от конфигурации амина и характера галоидного алкила(алкенила) и от рас30 творителя.

561563

Зо

GO

Выход третичных аминов составляет

70 — 90%.

Бензоилирование трет-аминоспиртов осуществляют любым обычным методом, например нагреванием 1 моля гидрохлорида трет-аминоспирта с 2 — 3 молями хлористого бензоила до начала реакции (что в зависимости от пространственного строения аминоспирта наступает от 140 до 190 С) и выдерживанием при этой температуре до ее завершения (прекращение выделения хлористого водорода). Затем реакционную смесь охлаждают и обрабатывают водой с эфиром. В случае кристаллизации гидрохлорида бензойного эфира его отсасысмеси безводного этанола с диэтиловым эфиром.

Если гидрохлорид бензойного эфира не выпадает или выпадает неполностью, водный слой промывают эфиром, обрабатывают поташом, выделившийся бензойный эфир-основание экстрагируют эфиром, превращают в гидрохлорид и кристаллизуют из этанола или смеси безводного этанола. с диэтиловым эфиром. Выход бензойных эфиров 85 — 95%.

Пример 1. Синтез бензойного эфира 1-иамил-2-метил-4-окси - транс - декагидрохинолина. а) Алкилирование. Раствор 25,0 г изомера

2-метил - 4 - окси - транс — декагидрохинолина с т. пл. 128 C и 58,71 г нормального йодистого амила в 500 мл сухого бензола кипятят 25 ч на водяной бане в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой с затвором из вазелинового масла. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают горячим бензолом.

Получают 20,74 г (94,4% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл.

240 †2 С.

Бензольный раствор промывают разбавленной (1: 10) соляной кислотой (300 мл). К солянокислому раствору медленно, порциями добавляют поташ. Выпавшее при этом кристаллическое 1-и-амильное производное отсасывают на фильтре Шотта, промывают водой, высушивают и перекристаллизовывают из ацетона.

Получают 15,1 г 1-н-амил-2 Р-метил-4 Р-окситранс-декагидрохинолина с т, пл. 81 — 81,5 С, выход 85%.

Нейтрализация основания спиртовым раствором хлористого водорода дает с количественным выходом гидрохлорид 1-и-амил-2 р-метил-4P-окси-транс-декагидрохинолина в виде

-бесцветных кристаллов с т. пл. 140 — 141 С (высаживание эфиром из безводного этанола). б) Бензоилирование. Смесь 9,00 r полученного гидрохлорида 1-и-а мил-2 р-метил-4 р-окси-транс-декагидрохинолина с т. пл. -140—

141 С и 13,76 г хлористого бензоила в колбе, снабженной обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, нагревают на бане из сплава Вуда со скоростью 10 С в 1 мин до

185 С (начало реакции) и затем 15 мин при

185 — 188 С (до прекращения выделения хлористого водорода) .

К реакционной смеси прибавляют воду и избыток хлористого бензоила экстрагируют эфиром. Водный слой обрабатывают поташом, основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после отгонки эфира действием спиртового раствора сухого хлористого водорода превращают в гидрохлорид.

При кристаллизации из безводного этилового спирта получают 11,44 г гидрохлорида бензойного эфира 1- н- амил-2р-метил-4р-окснтранс-декагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 153 — 154 С. Выход 92,3%.

По терминальной (поверхностной) анестезии препарат в 6 раз активнее применяемого в настоящее время дикаина и в 2,5 раза менее токсичен, Препарат активен в случаях непереносимости и неэффективности дикаина.

Пример 2. Получение бензойного эфира

1-и-амил-2а-метил-4а-окси-транс-декагидрохинолина. а) Алкилирование. Раствор 22,0 г изомера

2а-метил-4а-окси - транс - декагидрохинолина с т. пл. 144 С и 25,8 г нормального йодистого амила в 360 мл метилэтилкетона нагревают на кипящей водяной бане в течение 18 ч. Выпавший гидройодид отсасывают, промывают горячим метилэтилкетоном и высушивают.

Получают 17,14 г (88,8% от теоретического) гидройодида исходного аминоспирта с т. пл, 260 — 262 С.

Метилэтилкетон отгоняют, остаток растворяют в 300 мл разбавленной (1: 10) соляной кислоты и обрабатывают поташом, добавляемым небольшими порциями. Выпадающее кристаллическое основание каждый раз отсасывают, промывают содой и высушивают на воздухе. После перекристаллизации сырого продукта из ацетона получают 9,6 г (61,6% от теоретического) изомера 1-и-амил-2а-метил4а-окси - транс - декагидрохинолина с т. пл.

86 — 87 С.

Основание растворяют в безводном этиловом спирте и подкисляют спиртовым раствором сухого хлористого водорода. Спирт с избытком хлористого водорода отгоняют, остаток пер екристаллизовывают осаждением из спирта эфиром. С количественным выходом получают гидрохлорид 1-и-амил-2а-метил-4аоксидекагидрохинолина с т. пл. 147 †1 С. б) Бензоилирование. Смесь 7,0 г полученного гидрохлорида изомера 1-и-амил-2а-метил-4а-окси-транс-декагидрохинолина с т. пл.

147 — 149 С и 7,13 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, при 135 — 140 С в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой и эфиром. Выпавший кристаллический гидрохлорид отсасыва.ют, промывают водой и эфиром, высушивают и перекристаллизовывают из безводного этилового спирта.

Получают 8,5 r гидрохлорида бензойного эфира 1-и-амил-2а-метил-4а-окси-транс-дека561563

Формула изобретения

Составитель С.

Малотина

Редактор Е. Хорина

Корректор Н. Аук

Брахнина

Техред Л. заказ 1533/1 Изд. М 524 Тираж 690 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Сапунова, 2

Типография, пр. гидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 198 — 199 С.

Из водного раствора (после промывания эфиром) путем обработки поташом, экстракции эфиром, превращения основания в гидрохлорид и кристаллизации получают дополнительно 0,36 г того же гидрохлорида. Общий выход гидрохлорида бензойного эфира 92 /о.

Препарат по инфильтрационной анестезии в

8 раз активнее новокаина и почти в 1,5 раза менее токсичен.

Пример 3. Получение гидрохлорида бензойного эфира 1 - аллил - 2Р— метил - 4Р-окситранс-декагидрохинолина. а) Алкилирование. Раствор 25,4 г (0,16 моля) изомера 2Р-метил-4Р-оксидекагидрохинолина с т. пл. 128 С и 9,08 г бромистого аллила в 408 мл сухого бензола кипятят на водяной бане, как описано выше. После кипячения в течение 7,5 ч гидробромид отсасывают и промывают горячим бензолом.

Получают 17,4 г (92,9% от теоретического) гидробромида исходного аминоспирта с т. пл.

231 †2 С.

Бензольный раствор обрабатывают, как описано в предыдущих примерах. После перекристаллизации сырого продукта (14,4 r) из ацетона получают 14,0 г (89,0 /о от теоретического) изомера 1 - аллил - 2р - метил-4р-окситранс-декагидрохинолина с т. пл. 102 — 103 С.

Действием на основание спиртового раствора сухого хлористого водорода получают гидрохлорид — бесцветные толстые пластинки с т. пл. 203 — 204 С (из этанола). б) Бензоилирование. 10,1 г полученного гидрохлорида 1-аллил-21з-метил-4ip-окси-транс-декагидрохинолина с т. пл. 203 †2 С и 11,6 г хлористого бензоила нагревают, как описано выше, со скоростью 10 С в 1 мин до 142 С (начало реакции) и затем в течение 15 мин при

142 — 145 С (до прекращения выделения хлористого водорода) . Охлажденную реакционную смесь обрабатывают водой и эфиром.

Водный слой промывают эфиром и обрабатывают поташом. Основание экстрагируют эфиром, высушивают сульфатом натрия и после удаления эфира перекристаллизовывают из петролейного эфира.

Получают 11,76 г (88,7% от теоретического) бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4Рокси-транс-декагидрохинолина в виде крупных бесцветных кристаллов с т. пл. 61 — 62 С.

Действием ва основание раствора хлористого водорода в этиловом спирте с количественным выходом получают гидрохлорид бензойного эфира 1-аллил-2р-метил-4Р-окси-трансдекагидрохинолина в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 175 — 176 С (из ацетона с эфиром).

По проводниковой активности препарат не уступает сильнейшему проводниковому анестетику — совкаину, но значительно менее токсичен.

Результаты фармакологических испытаний показывают высокую анестезирующую активность полученных препаратов, причем характер действия препаратов существенно зависит от пространственного расположения сложно эфирной группы: препараты с аксиальной сложноэфнрной группой имеют более выраженную поверхность анестезию, препараты с экваториальной безоксильной группой — инфильтрационную. Существенным является также пространственное расположение метила: изомеры с аксиальным метилом более активны, чем изомеры с экваториальным метилом. Изомеры с цис-сочленением циклов менее токсичны, чем с транс-сочленением, но в то же время и менее активны.

Клинические испытаняи одного из пространственно изомерных бензойных эфиров— бензойного эфира 1-и-амил-2Р-метил-4р-окситранс-декагидрохинолина показали его эффективность для поверхностной анестезии в офтальмологии. По фармакологической активности он близок к дикаипу, его можно употреблять в офтальмологии в сочетании с дикаином или самостоятельно. Ценным свойством его является высокая фармакологическая активность в случаях неэффективности или непереносимости дикапна.

Способ получения анестетиков — пространственно изомерных бензойных эфиров 1-алкил (алкенил) - 2 — метил-4-оксидекагидрохпнолина, отличающийся тем, что пространственные изомеры 2-метил-2-оксидекагидрохинолина обраба гывают галопдным алкилом или алкенилом в присутствии сухого бензола или метилэтилкетона прп нагревании с последующим взаимодействием с хлористым бензоилом.