Способ получения плевромутилинов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (11) 5l 2706

Союз Советских

Социалистических

Ресаублик (5) ) Допо ли ительн ы и к патенту (22) ЗаявлЕно,250174 (21) 1835486/1988833/

/23-4 (23) Приоритет 041072 (32) 051071; 250572 г (51) M. Кл, С 07 Ъ 295/00

С 07 С. 35/22

Гасударственный камнтет

Сената Мнннстрсв СССР пв делам нвсбрвтеннй и втнрытнй (31) 144451/71; (33) Швейцари я

7739/7 2 (43) Опубликовано 300476 Бюллетень №16 (53) УДК 547 02 (088.8) (45) Дата опубликования описания

Иностранцы

Гельмут Эггер (Австрия) и Геллмут Рейнсхаген (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) (73) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПЛЕВРОИУТИЛИНОВ

0Сеа -т - 0И )„-)тЛе в

rRa

А-,(фДи-> йв где п% нк

3Q выше значенйят имеют указанные

Изобретение относится к способу получения новых плевромутилинов, кот торые, обладая ценными биологическими свойствами, могут найти широкое применение, например, в качестве лекарственных препаратов. Cri0ca5 основан на известной реакции алкили рования фенолов или тиофенолов с образованием простых эфиров или тио эфиров н позволяет получать соедине- ния с лучшими свойствами, чем извест ные структурные аналоги.

Описывается способ получения сое ;динений формулы где означает этил- или »«лрадикал;

h — - целое число от 2 до 5„ ума - одинаковые и означают ать» серы, или различные и означают атом кислонрода или серы, " " z- алкилрадикал, или " т з вместе с атомом азота образуют гетероцикл, который может содержать в качестве другого гетероатома сару, кислород или группу. М-Я„ где >4 — низший алкил- или низший оксиалкилрадикал, или их солей с кнслотамн, нлн чет вертичных солей.

Согласно изобретению плевромутилины формулы 1 получают взаимодейст- вием соединений формулы I1 где,, Y и 1 имеют указанные вьнае значения, с аминами формулы ш

512706

A — - остаток кислоты реакционноспособнаго сложного Эфира.

Полученные плевромутилины Форму Õ при необходимости переводят э их соли с кислотами или четвертичные, 8 соли. Взаимодействие соединений формулы П с соединениями формулы Щ осуществляют в среде органического раство рктеля (низшке спирты, кетоны) в при сутствки основания, в интервале тем- 40 пвратур от комнатной до температуры ккпвнкя реакционной смеси.

Исходные соединения формулы.П по лузгают взаимодействием алкил- или арклсульфонатов IV

0-С0-Cm -O-SO -й

% $ и сн си он гдв I(< имеют указанное выае значение к R «алккл- или арилрадикал, с Фвнолятами илк ткофвнолятамк 4 ® .гдв У и 7 имеют указанные выше значения, Ив - ион щелочного металла.

В евою очередь соединения формулы LV, где R< означает этилрадикал, получают -сульфорилированием соедине.ний Формулы М.

0--СО-est-OH сн сн алкил- илк арилСульфонатами у1

А 60 Я гдв A к М имеют вышеуказанное .значение; или восстановлением сульфоната Ц, гдв означает винилра- ® дикал.

П р к и в р 3 14-Дезокси-14" f$(2-диивтиламкноэтокси) «Феиклиеркапто -ацвтоксимутилин ". 100 мг 14-дезокси-14-(4-аксифенил ® ивркапто) -ацвтоксимутилина растворяют в 10 ил этилметилкетона, прибавляют

30 иг гкдрохлорида диметиламиноэтилХлоркда 150 мг сухого карбоната калкл, 30 иг"йодида калия и смесь кк- 65

I пятят 11 час. Затем рЪстворитель отгоняют, остаток растворяют в этилацетате, промывают три раза водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Продукт выделяют препаратив ной тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе хлороформ-метанол 1:2.

Пример 2. 14-Дезокси-14-14(3-диметиламинопропокси)-Фенилмеркап то3 -ацетоксимутилин.

К 100 мг,14-дезокси-14-(4-оксифенилмеркапто)-ацетоксимутилина в 3 мп ! метилэтилкетона последовательно прибавляют 55 мг метилата натрия в 2 ьщ метанола и 35 мг гидрохлорида 3-диметиламинопропилхлорида. Смесь перемешивают 3 час в атмосфере азота пРи комнатной температуре и затем кипятят

14 час. После упаривания остаток раст.воряют в этилацетате, промывают три раза водой, сушат над .сульфатом натрия и концентрируют. Продукт чистят тонкослойной хроматографией на силикагеле в системе хлороформ-метанол

1а2.

Пример 3. 14-деэокси-14-(4(2-диэтиламнноэтокси)-фенилмеркапто) ецетЬксимутилин.

960 мг 14-дезокси-14-(4-оксифенилиеркапто) -ацетоксимутилина. растворяют в 20 мп абсолютного метанола, прибавляют 120 мг метилата натрия и смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в смеси 4 мл воды и 20 мп ксилола, прибавляют 360 мг гидрохлорида диэткламкноэтклхлорида, 420 мг карбоната калия н греют реакционную смесь В часов ярк температуре бани

150.С. Ксилольный слой промывают 5 раз

«водок) объединенные водные вытяжки эксжоагируют один раз этилацетатом, а объединенные органические фазы упарЯвают в вакууме. Остаток растворяют. в 10 ил ивтилекхларкда к переводят в гидрохлорид при помощи 0,6 мп

5,8 и эфирной соляной кислоты. Гидрохлорид растворяют в 6 мл метанола (после удаления-.растворителей), разбавляют. 30..мп:дистиллированной воды и экстрагируют 6 раэ; .употребляя всего. 80 мл -эфира. Очищенный таким образом водный раствор гидрохлорида упаривают в вакууме при теи пературе баии приблизительно 30вС.

)В тонкослойной хроматографии на силикагеле Ц вещество в системе хлороформ-метанол 1:2 является однрродным,,Пенообразный. продукт суШат в вакууме над гидроокйсью калия.

Пример 4. 14-Дезокси «14-(4(2-днэтиламиноэтокси)-фенилмеркапто) ацетоксидигидромутилин.

14-Дезокси-14-таэнлоксиацетоксвшигидромутилин..

А. К 8,86 г дигидроплевромутилкна з 30 мл сухого пирндина при -15 С и

512706 сильном перемешиванин прибавляют

6,10 r и-толуолсуяьфохлорида; перемешивают з течение 2 час при -15 C и еще 1 час при О С. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, про дукт растворяют в метиленхлорнде, ор ганическую фазу промывают ледяной водой и насыщенным раствором бккарбоната натрия. После высушивания над сульфатом натрия и упаривания полу- ф чают продУкт с точкой размягчения

78-80 С. .Б. 0,53 г 14-Дезокси-14-тозклокси ацетоксимутнлина гидрируют в 10 мл зтилацетата при атмосферном давлении и комнатной температуре с 0,10 г

10В-ного палладия на угле. Вычисленное количество водорода поглощается приблизительно через 1 час. Путем фильтрования раствор освобождают от катализатора и упарквавт в вакуумеу т.разм. 78-80 С.

14-Дезоксм-14-(4«оксифенилмеркап то) -ацетоксидигидромутилин. 6,00 r

14-дезокси-14-тозклокСиацетоксмдкгкдромутилина растворяют в 15 мл метилэтнлкетона, прибавляют в атмосфере азота 1,60 r тиогидрохкнона и при охлаждении к перемешивакии прикапывают раствор 0,35 г натрия в 25 мл абс. этанола, после чего перемешивают еще 5 час .жри комнатной температуре. Подкисляют реакционную смесь

1ОЪ-ной уксусной кислотой (РН 4,5) к упаривают в вакууме. Остаток раство-. ряют в зтилацетате, прибавляют воду 86 и зкстрагкруют 4 фазВ "этклацетатом.

Объединенные органические. Фазы промы кают один раз водой,. высушивают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Вещество выкристаллизовывают из ф хлороформа-гексана) т.пл. 191=194 С..

4 14-Дезоксиидк-(4-(2-диэтиламиноЧ этокси)-фенилмеркапто -ацетоксидигидромутилин ° 14-дезоксн-14-(4-гкдрОксифенилмеркапто)-ацетоксидигкдромутилкн «ф подвергают взаимодействию с .гидрохлоридом днэтиламмноэтилхлоркда анало- гично предыдущим примерам с образованием 14-дезокси-14-(4-(2-дкэтиламиноэтокск) +фенилмеркапто -ацетокси+ Щ дигидромутилмна.

Пример .5.. -14-Дезокси-14j3-(дкметиламкноэтилмеркапто) -фенкл:меркапто -ацетокснмутилиы. 0,57 г дитиорезорцкна добавляют-в атмосферф е3 азота к раствору 46 мг натрия в 5 ый абс. этанола. Прк интенсивном неремешивании прккапывают раствор 1,59

14-дезокси»14- тозилокскацетокснмутклнна в 10 мл этилметилкетона. После двухчасового перемешивания при кбмнатной температУРе Реакци9нную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток растворяют з этилацетате, промывают водой, сушат над сульфатом магния н упаривают. Продукт-сы- 8Е рец прибавляют к раствору 74 мг натрия в 15 мл абс. этанола и после добавления 0,94 r гидрохлорида диметиламиноэтилхлорида нагревают 5 час

Растворитель днметиламиноэтилхлорида нагревают 5 час. Растворитель удаляют в вакууме, а остаток хроматографируют на колонке с силикагелем смесью хлороформа и метанола (1 i2) °

П р к м е р 6. Аналогично примеру 3 и при использовании подходящих исходных продуктов.получают следувщие соединения.

14-Дезокси-14 - (3-(К -пмперидкно)-пропокси) -фен 1-меркаптоацетоксимутнлин.

5,33 r 14-дезокск-14-тозилоксиацетоксимутилина подвергают взаимодействию C 1,57 r 2-мерхаптофенола и 0,25 r натрия в 10 мл абс. этанола. как описано в примере 4, к обрабатывают аналогичным образом. 24-Дезокск 14-(2-оксифенилмеркапто)-ацетоксиму° ° Ъ I тмлин выкристаллизовывается из хлоро фюрма) т.пл. 150-152 ß. Он образует при взаимодействии с гидрохлоридом диэтклаькноэтилхлорида 14-дезокси-1ф

-t.Ä .(2-диэткламиноэтоксм)-фенилмеркайто,)-.ацетокскмутилкн .

14-Дезокси-14-ф-(днэтиламкноэткя)г фенилмеркапто -ацетоксимутилин.

Формула изобретения

1. СПособ палучения Плевромутмлинов формулы I

2-Щ)„")(з3 где 1(означает этил- или винил радикал

: h - целое число от 2 до 5у

ЦД или.одинаковые к означают атом сйрй илк. различные к означают атом кислорода клк сердец

)1 иФ алкилрадик&л кли +I + +3

Х 3

Вместе с а омом азота образуют гатерЬцикл, который может содержать в качестве другого гетероатома серу, кислород или группу Ййц где R4 — низший;алкмл- или низший оксмалкилрадикал, или их солей с кислотами, или четвертичных солей, о т л и ч а ю512706. щим выделением целевого продукта в свободном состоянии, в виде его солИ с кислотами или четвертичной. соли . 2И-. известными приемами.

Приоритет по признакам:

05.10.71!

I М„ — означает этил- или винилрадикал; и 1 з — алкилрадикал или

06 :RzuR вместе с атомом азота обравуют гетербцикл, который может содержать в качестве другого гетероатома серу, кислород илн группу -= 1411 где

R4 — низший алкилу .16 .у — атом серы; Z — атом кислорода, остаток- Z-(сн,)„ -ИЗ -R находится в положении 4 ФениЬьного кольца; ll -целае число от 2 до 5.

25.05.72: .Y u Z — одинаковые и означают атом серы, или различные и означают атом кислорода или серы; низший Оксиалкилрадикал щ и Й с я тем, что соединение форму лы П где R, (И 2 имеют указанные . выше значения, подвергают взаимодействию с соединеиием формулы 1И где.,йа и 8> и л имеют указанными выше значения, A - кислотный остаток реакционно способногс сложного эфира, с последу1ю

Составитель Б,, Чернов ,Редактор Л. Герасимова Жехред е) авддовичкорректор,H.ковалева

Вака» 752/548 Тираж 575 Подписное

ЦННИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

ПО делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4/5

° е ее4аееЛ ° 4 ю» «» Й 1ь «а е

Филиал ННН Натент, г. Ужгород., ул. Проектная, 4