Способ получения амидов моноаминотрийодизофталевой кислоты

 

Оп ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

" 6 ""663912

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 05.01.73 (21) 1873501/04 (23) Пр иор итет — (32) 1б.02.72 (31) P 2207950.1 (33) ФРГ (43) Опубликовано 30.06.77. Бюллетень ¹ 24 (45) Дата опубликования описания 03.11.77 (51) М.Кл С 07С 103/00

Государственный комитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и откоытий (53) УДК 547.582. . 4 (088.8) (72) Авторы изобретенчя

Иностранцы

Эрих Клигер, Вольфганг Бейх к Эберхард Шредер (ФРГ) Иностранная фирма

«Шеринг АГ» (ФРГ) (71) За я витель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ

МОНОАМИ НОТР И И ОДИЗОФТАЛ ЕВОЙ КИ СЛОТЪ|

СООй

15 СНе1йН -Ас

-"СО ОН

ВОН2С ОС MN 4Ян-Ас

СО-Х

8 — СО-Н11

СΠ— А — г"

Изобретение касается способа получения новых соединений — амидов моноаминотрииодизофталевой кислоты, которые могут .най ти |применение в качестве рентгено контрастных.веществен, особенно при исследованиями мочевого тракта, сердечно-сосудистой системы и полостей, содержащих спинномозговую жидкость.

Известен способ получения амидов окси или алкоксиацетаминотри иодбензойной 1сислоты общей формулы 1а где R — атом водорода или .низший алкил с числом углеродных атомов 1 — 4;

Ас — ацильная группа с числом углеродных атомов 1 — 4, заключающийся в том, что соединение формулы 1б где Ас имеет, вышеуказанные значения, .подвергают взаимодействию с галогенан10 гидридом алкокоиуксусной или ацилоксиуксусной кислоты в среде органического растворителя, например диметилацетамида.

Этот соединения обладают низкой токспч нсстью, но вызьгвают некоторые побочные

15 действия. Они не удовлетворяют требованиям, предъявляемым к препаратам для миелографии.

Цель, изобретения —,получение соединений, обладающих высокой совместимостью и пргегодных не только для урографи|и in ангпо графии, но также для миелографии.

Описывается способ получения новых сосдинений общей формулы 1

563912

3 где А — остаток формулы — N — (СН2) „— СН вЂ” СΠ—; !

В, Я»

R — С 1»алкил,,который может быть замещен окси- или С, 4 алкоксигру ппой;

R!

Х и Y — оксигруппа или — Х

R2

R! и R2 —,метил, Ок си метил, или R! и Rg c атомом азота образуют остаток морфолина или пирролидина; гг — О или 1;

Ra — атом водорода, метил или фенил;

R» — атом водорода или С !» алкил, который может быть замещен окси-, метоксиили бензильной группой, или R3 и R» вместе могут образовывать пропиленовый остаток, заключающийся в том, что соединения формулы II

Д где А, Х и Y имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с галогенан гидридом кислоты формулы R — СΠ— галоген, где R и меет вышеуказанные значения, в поля!р ном,растворителе,:например диметилформамиде, при температуре от — 10,до

+ 20 С.

Исходные соединения получают следующим образом.

Х-3-Метокоикарбонил 5 -нитробензоилглицинметиламид.

С п о со б 1. К 193,3 r (1,55 моль) х.7о ргидрата гли цин метиламида в 3,75 л воды при охлаж!дании льдом прибавляют 378,0 r (4,5 моль) бика рбоната натрия. В течение 3 час прикапывают 365,4 г 3-метоксикарбон!ил-5

-нит ро!бензоилхло!ри!да в 1,3 л ацетона. После этого продолжают перемеши вание еще 1 / час при комнатной тем пературе, продукт отса сывают, про!мывают .водой до освобождения оТ солей и высушивают !в вакууме при 70 С. Выход 424 r. Для анализа перекристаллизовыва ют из метанола ил!и ацетонитрила.

С п о с о б 2. 8,5 r (0,03 моль) N- (3-метоксикарбо!нил-5-нит робензоил) глицина раст воряют в 130 мл абсолютного тет рагидрофурана, после добавления 4,2 мл триэтиламина охлаж!дают до — 15 С и при перемешивании смешивают с 3 мл этилового эфира хлоругольной ки(слоты. Перемешивают 1О мин при температуре от — 10.до — 5 С и медленно до бавляют по каплям при перемеши вании охлажденный до — 15 С раство!р 2,8 мл метиламина в 20 мл абсолютного тетрагидрофурана. После этого перемешивают еще 36 мин при — 15 С и затем ночь при комнатной тем.

10 !

4 пературе, отфильтровывают хлоргидрат три. эти7ами на, фильтрат концентрируют в вакууме и остаток порекристаллизовывают из ацетонитрила; т. пл. 173 — 174 С.

N (3-Карбокси-5-нитробензоил) -глицинметиламид (IIa) . 443,0 г (1,5 моль) N- (3-метокс!!карбонил 5 -нитробензоил) -глицинметиламида в 5,5 л,диоксана перемеш!ивают 2 час при комнатной температуре при добавке 3,3 л

0,5 н. раствора едкого натра. После этого добавляют еще 400 мл воды, диоксан отгоняют в вакууме, кислоту осаждают концентрированной соляной кислотой, отсасывают, промывают водой до обессоливания и высушивают в вакууме при 70 С. Выход 408 г.

N (3-Ка!рбокои- 5 -аминобензоил) -гл!иц инметиламид (111а) . 449,9 r (1,6 моль) N- (3-карбокси-5-,нитробензоил) -глицинметиламида

2 л воды растворяют при добавке 880 мл. 2 и. аммиака и гидр!и руют при комнатной температуре над 100%-ным никелем Ренся пр,:

120 атм. После удаления катализатора используют полученный раствор, Свободное соединен ие можно получить из аммониевой соли, растворенной в метаноле путем осаждения трифторуксусной .кислотой.

М (З-Ка рбокс6»-5-амино-2,4,6-трииодоензопл) -глпцинметиламид (IVa). Раствор аммоп11евой соли N- (3-карбокси-5-аминобензо ил)-lJIHLIèIHìåT!èëàìèäà доливают до 140 л водой и при перемеш11вании доба вляют 3,6 л концептрирова!»ной соляной кислоты и 3,5 л 2 н. раствора KJCI . После трехдневного перемешивапия осадок отсасывают, промывают во дой, затем перемешивают еще 2 час с во|дой, отсасывают и высушивают в вакууме при

70 С. Выход 910,5 г.

N- (3-Метоксикарбон!ил 5 ни пробензоил)-глицин (V а). К раствору 62,0 г (0,825 моль) глицина и 189,0 г бикарбоната натрия в 3 л воды при перемешивании в течение 2,5 час добавляют по каплям 183,0 r (0,75 моль) 3метоксикарбонил-5-Hèòðобензоилх.7ор ида в

750 мл ацетона. Выпавший осадок после перемеши вания в течение 3 час постепенно снова переходит в раст!вор. Затем 2 раза экстрагируют диэт!яловым эфиром, во дную фазу пс7дкис,7яют конце»1трирова нной соляной кислотой, .выпавшее масло экстрагируют нес ко7ько раз эфиром, и ооьедипенные эфирные вытяжки после промывания во дой и высушивания над сульфато м натрия смеш!и вают с рас считаиным количеством дициклогексиламина.

После стояния в течение некоторого времени от "асывают выдели вшуюся дициклогексиламмоциавую соль (точка плавления 204 †2 С послс перекристаллизации из смеси хлора форма и диэтилового эфира), несколько раз промывают эфиром и снова получают кислоту обработкой эфиром и 2 и. серной кислотой.

После промывания эфирной фазы водой, высушивания над сульфатом натрия и упаривания в вакууме получают 181,0 г соединения.

К- (3-Метиламинокарбонил- 5 -нитробензоил) -глицинметиламмониевая соль (VI а). К

563912

42,3 г (0,15 моль) N (З-.метоксикарбсенил-5-нитробензоил) -глицина в 150 мл метанола добавляют 15 мл жидкого метиламина при

0 С и выдерж}ивают 3 дня п}ри комнатной темперяту}ре. Затем реакционную смесь упа ривают в вакууме, досуха и остаток обрабатывают абсолютным спирто}м. После охлаждения от сасывают, промывают спиртом и высушивают в,ва}кууме. Выход 43,2 r.

N - 3-Метиламинскарбо}нил-5-аминотрииодбензсил) -тл}ицин (VII а). 43,7 г (0,14 моль)

U - (3-метиламинэкарбонил- 5 -нитробензоил глицинметиламмониевой соли в 0,6 л жоды гидри руют над,никелем Ренея при 140 атм и комнатной температуре. После удаления катализатора в фильт}рат добавляют 15,4 л воды, 280 мл концентрированной соляной кислоты и 280 мл 2 н. раствора KJCI> и перемеТаблица 1

Нl ь

R2 с

v.

2 са с

CG

У о -„:

| а Глицин б DL-Сернн в Глицин г DL-A aai>rин д Саркозин е Р-Алании ж L-Фенилаланин а р-Пролин и Глнцилглицин к Глицил-D-лейцин

252 †2

259 †2

248 †2

208 †2

238 †2

170/250 †2

281 †2

248 — 250

230 — 232

228 — 230

236 — 237

223 — 224

231 †2

217 †2 пена

199 †2

235 — 237

174 — 173

169 †1

190 â 191

173 в 174

126 †1

181 †1

204 †2

159 †!60

219 †2

191 †1

256 — 257

239 — 240

245 †2

248 †2

212 †2

247 †2

238 †2

228 †2

249 †2

223 †2

96

71

86

62

91

8!

77

89

78

51

73

92

93

84

52

97

82

97

83

99

89

83

244 — 245

194 †1

227 †2

73 л Глицин

200

47

63

73

171 †1

174 †1

215 †2 .235 †2

308 †3

110 — 1! 2 м Глицин н Глицин о DL-Abu и DL-Валин .р L-Валил-L-валин с N-Фенил-р-алании

79

62

79

84

87

191 †1

236 †2

254 †2

249 — 251

292 †2

203 †2

201 — 202

239 — 241 i220

235

247 — 248 220

99

94

92

98

* Вещество без выделении перерабатывалось далее.

Таблица 2

Ю о

Кз с

Г| с

v. с1 г

ы с

I» а Глицин б Глицин в р-Лланнн г р-Алании д DL-Серии е DL-Трионин ж Саркози}н з Глицилглицин

69

69

61

64

Н

Н

Н

Н

Н

Н

1-1

142 †1

142 †1

168 †1

168 †1

174 †1

168 — 169

135 †1

193 †1

CI I

1-1

С!4

СНз

cI 4

СН

СН, 216 — 217

245 †2

185 †1

202 †2".

180 †1":

190 — 192"

188 †1

205 †2

263 — 266

271 — 272

239 †2

247 †2

263 †2

236 †2

243 †2

92

89

62

69

97

84

76

81

69

В виде метиламмониевой или аммониевой соли, EI

II

Н

EI

Il

ll

Н

ll

Н

Il

/О

Н

С 1 Ез

ll

Н

Н

С! I

СНз

СЕ-Ез

С 1-13

СЕЕз

Снз

СЕ-Ез

СНз

СЕЕз

/ 1

/О

CI1зСНзС1

СНз

СН, СЕ !з

С l lз

С!аз

6 шивяют 48 чяс. при комнатной температуре.

3ятм! Отсясы!Вяют от осядкя, т}цятелы!о промывают .водой, прсдукт некоторое время пере мсшивают с,водой и высушивают в вакууме при 70 С. Выход 74,2 r.

Лналогичным образом получают другие исходные соединанч!я. В табл. 1 и 2 приведены выходы и точки плавления некоторых соединений Iа — VIIa.

10 Пример 1. N- (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензопл) -глицинметиламид.

Л. 629,0 г (1 моль) Х (3-карбокси-5-амиII0 — 2,4,6 — тринодбензоил) - глицинметила}мида (точка плавления 252 — 253 С, разложение), 15 ряствсря}от 1,2 л диметилацетамида и при охлаждении и паремешивании прикапывают

170 мл ацегилхлорида. Перемешивают прн комнатной температуре в течение ночи, доба в563912 ляют немного воды и упари вают в вакууме.

Оставшееся масло обрабатывают прои перемешиван ии 600 мл воды, .причем выпадает твердый осадок. Оставляют стоять некоторое время, отсасывают соединение, тщательно промывают водой, затем растворяют в 2,5 л воды п ри добавке рассчитан ггото количества 2н, аммиака,,раствор обрабатывают 2 час акти вирова нным углем и .по сле удаления угля фильграт,подкисляют концентрированной соляной кислотой. После стояния в течение ноги продукт отсасывают, промывают. водой, за тем перемешивают некоторое время с водой, снсза,отсасывают и высушивают в вакууме при 70 С. Выход 611 г (91%); точка плавления 284 — 285 С (с разложением).

С зН)21зХзО . Мол. вес. 671,0.

Вычислено, %: С 23,27; Н 1,80; J 56,74;

М 6,26. Мол. вес 671.

Найдено, %: С 23,53; Н 1,78; J 56,,69;

N 6,35. Мол. вес 668.

Соединение можно .получить ацетилированием уксусным ангидридом,в ледяной уксусной кислоте в присутствии концентрированной серной кислоты обычным путем с выходом

52% и точкой плавления 282 †2"С (разложение).

П р и м eip 2. N (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) DL-серинметила|мид.

82,4 г (0,125 моль) N- (3-ка р боиси-5-амино-2,4,6-тр1и иодбензоил) -DL-.ñåðèíìåòèëàìèäà (IV б), точка плавления 259 — 260 С (разложение), растворяют в 200 мл,диьметилацетамида и п ри перемешивании прикапьгвают

33,4 мл ацетилхлорида. Перемешивают еще

20 час, смешивают с 40 мл воды и после

30 мин перемешивания упаривают в вакууме.

Остаток в течение ночи перемешивают в

150 мл |воды, осадок отсасывают, перемешива ют 2 час в 150 мл 1 н. раствора едоцкого натра при,добаике 15 мл 37%-ного раствора едкого патра и акти вирова нного угля, активи рованный уголь отфильтровывают и фильтрат концентри рованной соляной кислотой доводят до рН 1, После стояния в течение ночи при 0 С осадок отсасывают, промывают ледяной водой и высушивают в вакууме при 70 С. Выход

62,0 г с точкой пла вления 276 — 277 С (с разложением) .

C<4H>4JgNgOg. Мол. iBBC 701,0.

Вычислено, %: С 23,99; Н 2,01; J 54,31.

Мол. вес 701,0, Найдено, : С 24,30; Н 2,40; J 54,2?. Мол. вес 696,0.

Пример 3. N (3- (Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6- трииодбензоил) - DL) - аланлнметиламид.

Из 190,3 г (0,17 моль) N- (3-карбокси-5-амино-2,4,6- трииодбензоил) - DL - аланинметиламида (IV г), точка плавления 208 — 209" С (разложение), в 210 мл диметилацетамида и

61,2,мл ацетилхлорид получают, аналогично примеру 1, 95,2 г (81,8%) N- (3-карбокси-5-анетамидо-2,4,6-трииодбензоил) -DL- аланин8 мепиламида. Точка плавления 273 — 274 С (разложение) .

С14Н14JÇN305. Мол. вес 685,0.

Вычислено, %: С 24,53; Н 2,06; N 6,13;

Б J55,,58. Мол.,вес 685.

Найдено, %: С 24,70; Н 2,44; N 6,14;

J 55,58. Мол. вес 689.

Пример 4. N (3-Карбо кси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) +аланинметиламид.

99,5 г (0,15,моль) N- (3- карбокси-5-амино-2,4,б-трииодбензоил) - P-алани нметиламида °

1,1 Н20 (IV е), точка плавления 250 — 252 С (разложение), в 190 мл диметилацетамида после взаимодействия с 40 мл ацетилхлорида

15 дают, аналогично примеру 1, 60,4 г (58,8%) конечного соединения. Анализируемую пробу перек|ристаллизавывают в спирте через диметиламмониевую,соль, Точка плавления 288—

289 С (с разложением).

20 C>4Hi4J>NqOq. Мол. вес 685,0.

Вычислено, %: J55,,58. Мол, вес 685.

Найдено, %: J 55,55, Мол. вес. 695.

П р и.м е р 5. N- (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6 - трииодбензоил) -L-пролинметиламида

25 (IV з) в 96 мл диметилацетамида с помощью

13,6 мл ацегилхлорида получают, аналогично примеру 1, 365 r (64%) желательного соединения с точкой плавления 245 — 247 С (с разложением) .

ЗО Cl Hi J iN Oq. Мол. вес 771,1.

Вычислено, : J 53,55. Мол. вес 711.

Найдено, %: J 53,64. Мол. вес 710.

Пример б. N (3-Карбокси-5-ацета м идо

- 2,4,6 -грииодбензоил) - глицилглицинметилами.д.

Из N-(3-карбокси-5-ами но-2,4,б-трииодбензоил) -гл ицилглицинметиламида (IV и), точ,ка плавления 230 — 232 С (разложение), в диметилацета миде при добавке ацетилхлорида, 4О как описано IB примере 1, и после перекри сталлизации из водного ацегонитрила, получают 34,3% конечного соединения с точкой плавления 253 — 255"С (с разложением).

CisHigJgN4O;. Мол. вес 728,1.

4 Вычислено, % N 7,70; J 52,3.

Найдено, %: N 7 68; J 52,1.

Пример 7. N (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трниодбензоил) - глицил- 1-лейцинметиламид.

50 Из соответствующего 5-аминосоединения (IV к), точ ка плавления 228 — 230 С (разло жение), получают аналогично примеру 1 конечное сое дине ние.

П,р и м е р 8. N (З-Карбокси-5-метокси.

55 ацетамидо- 2,4,6 -трииодбензоил) глицинметиламид.

К 28,2 мл метоксиуксусной кислоты в

100 мл диметилацетамида при 10 С прикапывают в течение 40 мин 29 мл тионилхлорида. бо После этого, в течение 2 час при 0 С,,в раствор добавляют по каплям в течение 1 час нри перемешивании и при 8"С 63,0 r (0,1 моль) N- (3-карбок си-5-ами но-2,4,6-тр ииодбензоил) -глици нметиламида (IV а), точка плав65 ления 252 — 253 С (разло>кение), в 100 мл ди563912

55

55 метилацетамнда и затем .перемешивают в течение ночи. После добавления 5 мл,воды упа рнвают в вакууме, остаток перемешивают с

700 мл воды, отфильтровывают, промывают водой и еще:влажный переосаждают из разбавленно го аммиака концентрированной соляной кислотой.. После стояния в течение некоторого времени, кислоту отфильтровывают, промывают водой, перемешивают со свежей водой,и после отсасывания высушивают в вакууме при 70 С. Выход 54,0 r (77 ) однородного, как определено с помощью тонкослойной хроматографии, продукта с точкой плавления 226 — 228 С (с разложением).

С 4Н 43з1 1з06. Мол. вес 701,0, Вычислено, /о. J 54,53. Мол. вес 701.

Найдено, : J 54,3. Мол. вес 706.

П р и и е р 9. N (3-Карбокси-5-валероиламино- 2,4,6 -трииодбензоил) - глицнниетиламид.

К 45,8 r (0,073 моль) N- (3-карбокси-5-амино- 2,4,6 -трииодбензоил) - глицинметиламида (IV а), точка .плавления 252 — 253 С (с,разложением), в 120 мл диметилацетами да добавляют при перемешивани и и охлаждении водой по каплям 31,5 мл валероилхлор ида.

После .перемешнва ния в течение ночи при комнатной температуре продукт осаждают путем добав ки воды, отфильтровывают его и очищают путем растворения соответствую щей натриевой сол и и выделения свооодной кислоты путем доба аки минеральной кислоты. Выход 41,8 г (80,1 /о); точка плавления

258 — 260 С (с разложением).

С,БН1з3зЬ1зОз. Мол.:вес 713,1.

Вычислено, /о J 5,34. Мол. вес 713.

Найдено, /о. .3 53,1. Мол. вес 706.

П р;и м elp 10. N- (3-Метилаьмино!ка рбонил-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) -глиц ин.

К 66,0 г (0,105 моль) N- (3-метиламинокарбонил-5-амино-2,4,6-трииодбензоил) - глицина (VII а), точка плавления 265 — 266 С, в

140 мл диметила цетамида при леремешивании прикапывают 20 мл ацетилхлорида и перемешивают в течение ночи. После добавки незначительного количества воды, перемешивают еще 2 час, упарнвают в вакууме и масляни стый остаток перемеш ивают с 50 мл воды

16 час. Затем осадок отсасывают, нромывают водой, соедлнение растворяют до нейтральной реакции с 2 н. NH4OH, обрабатывают активированным углем и после удаления угля подкисляют,концентрированной соляной кислотой. Через 20 час стояния,при комнатной темпсратуре отсасывают, промывают водой до обессолнвания и высушивают в вакууме. Выход 45,6 г (64,7О/о); точка плавления 289—

291 С (с разложением).

C1з%Лз3зОз Мол. вес 671,0.

Вычислено, /о. 3 56,74. Мол. вес 671.

Найдено, k: J 56,66. Мол.,вес 671.

Лналогично с помощью пропионилхлорида приготовляют N - (3-метиламинока рбонил-5пропионила мидо- 2,4,6 -трииодбензоил) - гли10 цин. Точка плавления 284 — 286 С (с разложением) .

Alp и м е р 11. М- (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) глицинморфолид.

5 Получают ацетилированием N (З-,карбо,кси-5-амнно-2,4,6-трииодбензоил) глицинморфолида (IV л), точка, плавления,при 200 С (с разложением), в диметилацетамиде, аналогично,примеру 1. Выход 56О/О, точка плавлеI0 ния 278 — 279 С (с разложением).

С зН з3зМзОз. Мол. вес 727,0.

Вычислено, /о.. С 26,43; Н 2,23; J 52,37;

N 5,78. Мол. вес 727.

Найдено, /О. С 26,59; Н 2,31; J 52,21;

15 N 5,97 Мол. вес 716.

Пример 12. N- (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) -глици нэтаноламид, Получают из N- (З-кар бокси-5-амино-2,4,6 три|иодбензоил) -;глицннэтаноламида (IV м), 20 точка, плавления 201 — 202 С (с разложением), аналогично примеру 1. После упарива ния диметилацетамидного раствора в вакууме остаток выдерживают 48 час с насыщенным ра створом соды при комнатной температуре, кислоту осаждают концентрированной соля ной,кислотой и еще раз очищают переасаждением из водного аммиака минеральной кислотой. Выход 59 /О, точка, плавления 271—

272 С (с,разложением).

С14Н 43зМзОз. Моч. вес 701,0.

Вычислено, /о. С 23,99; Н 2,01; J 54,31;

iN5,,99. Мол. вес 701.

Найдено, /о: С 24,09; Н 2,06; 3 54,04;

N 55,99. Мол. вес 696.

Пример 13. N- (3-Ка рбокси-5-метоксиацета мидо-2,4,6-трииодбензоил) О/ -серинметила,ми,д.

Получают из N- (3-карбокси-5-амино-2,4,6

-трииодбензоил) -DL-серинметнламида (IV б), 40 точка,плавления 259 — 260 С (с разложением), и метоксиуксусной кислоты — тионилхлорида в диметилацетамиде согласно примеру 8. Вы. ход 72О/о. Точка плавления 270 — 272 С (c разложением) .

45 С;sHiз3з l зО;. Мол. вес. 731,0.

Вычислено, o : С 24,64; Н 2,21; 3 52,08;

N5,,75. Мол. вес 731.

Найдено, /о. С 24,90; Н 4,36; J 52,07;

Х 5,93. Мол. вес. 726.

Пример 14. N- (3-Карбокси-5-аксиацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) - глицинметилам ид

К раствору 63 г (0,1 моль) N- (3-карбокси-5-амино- 2,4,6 -т",рииодбензоил) - глицч нметил амида (IV а), точка плавления 252 — 253 С (с разложением), в 100 мл диметилацетамида медленно при перемешивании,при капывают

44 мл ацетоксиацегилхлорида при температуре не выше 10 С. После 8-часового перемешива ния при комнатной температуре добавляют

500 мл,воды, выпавший осадок после некоторого стояния .при 0 С отфильтровывают, хорошо.промывают и нагревают, после |растворения в 150 мл 2 н. раствора едкого натра и

500 мл воды при перемешнвании 1 час на паревой бане. После охлаждения добавляют

563912

11 сще 500 мл воды и продукт осаждают ковцен прированной соля ной кислотой. После фильтрации, Till Bòåëüíoòî последующего промы вания и высушивания в вакууме получают 51 г (74,2 ) сырого п родукта. Для дальнейшей очистки аммониевую соль, .выделенную из метанола,,в водном растворе с помощью ковцентрироваиной соляной, кислоты вереводят в

oE"ñoäHóþ кислоту с точкой плавления 227—

229 C (с разложением).

CI HI JqN 0I;. Мол.,вес 687,0.

Вычи=лено ю/ю. .С 22,73; Н 1 76; J 55,42;

6,12. Мол. вес 687.

Найдено, j,: С 22,98; H 1,76; J 55,09; 6,22, Мол..вес 698.

П р и м еip 15. N- (3-Метиламинокарбонил-5-ацетами до- 2,4,6 -трииодбензоил) DL-треонин.

Получают из N- (3-:метиламино карбонил-5

-амино- 2,4,6 -трииодбепзоил) DL - треопина (VII д), точка плавления 263 — 264 С (с разложением), ацетилхлорида в диметилацетамиде, аналогично,примеру 2. Выход 58,1ю/ю,. точка плавления 264 — 265 С (с разложением) .

С15Н1юЗзNaOI;. Чол. вес 715,0.

Выч|ислено, /ю. С 24,19; Н 2,26; J 53,24;

N 5,88. Мол. ве с 715.

Найдено, ю/ю. С 24,29; Н 2,39; J 53,25;

N5,,77. Мол. вес 713.

Пример 16. N- (3-Карбокси-5-метокси ацетамидо-2,4,6-вриио дбензоил- DL-алании метил армид.

Получают,из N (З-карбо кси-5-амино-2,4,6-трииодбензоил) DL-аланинметиламида (IV г), точка плавления 208 — 209 С (с разложением) и метоксиацетилхлори да, IKBK о писано в примере 8. Выход 71 /о, точка, плавления

239 — 242"C (с разложением).

С1юН173зХзОю. Мол. вес 715,0.

Вычислено, %. С 25,19; Н 2,26; N 5,88;

J 53,24. Мол. вес 715.

Найдено, %: С 24,70; Н 2,63; Х 5,69;

J 53,51. Мол. вес 712.

П р и м eip 17. Метиламид N- (3-Карбокси

-5-а цет а ми до-2,4,6-т р иио дбе нзоил) D L-n-ам и номасляной кислоты.

Получают из метиламидa N (3-карбо кси-5-амино- 2,4,6 -триио1дбензоил) - DL-а-аминомасляной кислоты (1Ъ о), точка плавления

220 С (с;разложением), и ацетилхлорида, аналоги ьно примеру 1. Выход 59 /О, точка плавления 249 — 251 С (с разложением).

Сд5Н1юдзХю05. Мол..вес 699,0.

Вычислено, %: N 6,01; J 54,46. Мол. вес

699.

Найдено, /О. N 5,99; J 54,13. Мол. вес 698.

П р и м е.р 18. N- (3-Карбо кси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) DL-валинметил амид.

N - (3-Кар бокси-5-амино-2,4,6-трииод бензоил) DL-валинметиламид (IV п), точка .плавления 235 С (с разложением), вводят во взаимодействие с ацетилхларидом, как описано,в примере 1. Выход 82 /о; точка плавления

259 — 261 С (с разложением).

С1юН18ЯюКюО;. Мол. вес 713,0.

12

Вычислено, : С 26,95; Н 2,55; N 5,89;

J 53,39. Мол..вес 713.

Найдено, о : С 26,40; Н 3,01; N 5,73;

J 52,93. Мол. вес 717.

П р,и |м е р 19. N- (3-Карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) - L-.валил-L-валинметнлаяид.

Получают путем ацетилирования N (3-кар боками-5-амино-2,4,б-трииодбензоил) -L-ваlo лил-1 - валинметиламида (IV р), точка плав ления 247 — 248 С (с разложением), аналогично примеру 1, Выход 67%, точка плавления

255 — 257"С (с разложением).

CgIHggJgN40I;. Мол. вес 812,2, I5 Вычислено, /О. С 31,05; Н 3,35; N 6,90;

J46,,88. Мол. вес 818.

Найдено, %. С 30,07; Н 3,63; N 6,79; ,1 46,37. Мол.,вес 815.

П р и м eIp 20. N- (3-Ка рбокси-5-ацетаиидо- 2,4,6 -трииодбензоил) М-феннлаланинметил а мид.

Получают из N- (3-карбок си-5-амино-2,4,6-трииодбензоил) - фенил-М-аланинметиламида (И с), точка плавления 220 С (c разложением), и ацстилхлорида, аналогично примеру 1. Выход 53%, точка плавления 232 — 234 С (с разложением), CmHIsJqМз05. Мол. вес 761,1.

Вычислено, %. J50,,02. Мол. вес 761.

Най|дено: %. J 49,01. Мол. вес 769.

Пример 21. N- (3-Метиламинокарбонил-5-ацетамидо- 2,4,6 -трииодбензоил) - глицилглицин.

Получают из N- (3-метиламинокарбонил-5ами но- 2,4,6 -трииодбензоил) глицилглицина (VII з) точка плавления 245 — 246 С (с,разложением), и ацетилхлорида в диметилацетамиде, аналогично примеру 10. Выход 41, точка плавления 241 — 243 С (с разложением).

СдНд,4М 40б. Мол. вес 728,0.

Вычислено, : J 52,29. Мол. вес 728.

Найдено, Ь: J 52,15. Мол. вес. 725.

П р им е р 22. N (3-Метиламинакарбонил- 5 ->leTOIKOHBILIPTBMHIIO- 2,4,6 -TpHHOI3 6GHBOHJI)45 -саркозин.

Получают путем метэксиацетилирования

N - (З-,метиламинакарбонил-5-амино-2,4,6-трииодбензоил) -саркозина (VII е) точка плав ления 236 — 237"С (с разложением), с помощью метоксиацетилхло рида, аналогично примеру 8. Выход 76%, точка плавления 299—

301 С (с разложен нем).

С >HII;J N>OI;. Мол. вес 715.

Вычислено, /О. J 53,24. Мол.;вес 715.

55 Найдено, %.. J 52,93. Мол. вес 710.

Пример 23. N (3-Метилами но карбонил- 5 -метоксиацетамидо 2,4,6 -трииодбензоил)-DL-серии.

Получают из N (3-метил аминокарбонил-55о амино-2,4,6-трииодбензоил) -DL-серина (VII д), точка плавления 247 †2 С (с разложением),IH .метоксиуксусной,кислоты — тионилхлорида, аналогично примеру 8. Точка плавления 269 — 271"С (с разложением).

65 С,5Н,юЛ Кз07. Мол. вес 731,0.

563912

C0I — Х

СΠ— А-1

Н;Я

Формула изобретения

R— - СО-Н11

<- 0 -А — Т

Составитель Э. Рамзова

Тскред И. Карандашова

Редактор Л. Герасимова

Корректор Л. Орлова

Заказ 5806 Изд. Хе 586 Тираж 563

11ПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская .наб., д. 4/5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

13

Вычислено, %: N 5,75; J 52,08. Мол. вес

731.

Найдено, %: N 5,72; J 51,65. Мол. вес 730.

П,р и м е р 24. Приготовление готового к употреблени|о раствора натриевой соли, г:

N- (3-карбокси-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) -глнцинМетиламид 669,2

Едкий натр 39,9

Динатрийэдетат О,1

Бидистиллированная вода До 1000,0 мл

Раствор наливают в ампулы и стерилизуют п ри 120 С. Он содержит 380 мл J/ìë.

П р и м eip 25. Приготовление пригодного к употреблению раствора метилглюкаминовой соли, г:

N- (3-карбокои-5-ацетамидо-2,4,6-трииодбензоил) -DI.-серинметиламид 699,2

Х-метилглюкаьмин 194,5

Динатрийэдетат 0,1

Бидистиллированная вода До 1000,0 мл

Раствор наливают в ампулы и стерилизуют при 120"С. On содер?кит 380 мл J/ìë.

Способ получения амидов моноамипотрииодизофталевой кислоты формулы I

СО-Х где Л вЂ” остаток формулы

Х (СН2) СН СО !

Rl R«, 14

R — С| 4 алкил, который может быть замешен окси-,или С, 1 алкокспгруппой, Х и

R,,. Г I — оксигруппа нли —, R2

RI и R2 — метил, оксиметил или RI и R2 с атомом азота образуют остаток морфолина нли пирролиди на; и — 0 или 1; R> — атом водорода, метил нли фенпл;

R4 — ато;I водорода илн С вЂ” I алкил, ко

TopbII1 может оыть зазlещен Оксн-, метоксиили бонзильной группой, или Ез н R4 вместе могут образовывать пропнленовый остаток, о тл пч а ющи и с я тем, что соединение формулы II где А. Х» 1 имеют вышеуказанные значе30 ния, подвергают взаимодействию с галогенангидридом кислоты формулы R — СΠ— гало ген, где R имеет вышеуказанные значения, в

35 полярном растворителе, например диметилформамидс, при температуре от — 10 до

—, 20 С.

Источники информации, принятые во вни40 ма||не IlpII экспертизе

1. Патент СШЛ X 3360436, кл. 424-5, 26.12.67.