Способ получения аралкиловых эфиров аминокислот или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

„„569280 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 07.03.75 (21) 2111328/04 (23) Приоритет — (32) 11.03.74

z (51) М. Кл, С 07 С 101/18

Гасударственный комитет

Совета й1иниатрав СССР ао делам изобретений и открытий (31) 7403176- 6 (33) Швеция (43) Опубликовано 15,08,77. Бюллетень №30 (45) Дата опубликования описания11.07.77 (53) УДК

547.466,07 (088.8) Иностранцы

Ульф Генрик Андерс Линдберг, Сванте Бертил Росс, Сент- О и Свен Ове Егрен (Швеция) Иностранная фирма

"Астра Лэкемедел АБ" (Швеция) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРАЛКИЛОВЫХ ЭФИРОВ АМИНОКИСЛОТ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

СН СН аОя1 !О

+B у3 Р

R О

Изобретение относится к способу получения новых производных аминокислот, которые проявляют фармакологическую активность и могут найти применение в медиц.:не.

Известны различные производные аминокислот, обладающие фармакологической активностью.

В частности, известен способ получения аралкиловых эфиров фенилаланина общей формулы где R — окси- или алкоксигруппа, 1

R — водород, фенил или алкил, R — 110 0110, RJIKBHoBJl, бензоил, алкено. з ил, алкиноил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или фенилтио группа, 4 с

R — алканоил, бензоил, алкеноил, алки- 20 поил, алкоксикарбонил, аминокарбонил, алкилсульфонил, алкоксиметил, алкил или аминокарбонил, заключающийся в обработке соответствующего галоидпроизводного амином (1) . 25

Известны также производные 3,4 - диоксифенилаланина формулы

Ф) 2

НО анг-С-e OR

3 1Я

ОН д5 где R — водород, гидроксил, низший алкил, алкоксил, галоген, нитро- или аминогруппа, n — 1,2,3, R — водород, низший алкил, R3 — гидроксил, замешенная или незамешенная аминогруппа, R — водород, низший алкил, низший алканоил или ароил, R — водород или низший алкил, которые получают, подвергая соединения фор(в,)„ а, сн,- ов д уг

7 в

569280 где один из радикалов Н„и R, — гидроксил, а второй — низший алканоил, ароил или карбоксилгруппа, окислительной перегруппировке 12) .

Однако в литературе отсутствуют съедения способе получения соединений формулы I где R — одинаковые или различные и означают о водород, галоген, алкил с одним — тремя атомами углерода и алкоксил с одним — тремя атомами углерода;

R — водород, метил или этил;

R — метил или этил; г.

R u R — одинаковые или различные и означают водород или алкил с одним-тремя атомами углерода.

n =--0,,1 или 2, или их солей, обладающих ценными свойства ми.

Сп<коб получения соединений фбрмулы! за клн1чается в том, что соединения формулы II где Ro, R, R, и именл указанные значения и Х означает галоген, подвергают взаимодействию с амином формулы I I I где Й и Я имеют указанные значения, при 15 — 90 С. Целевой продукт вьщеляют в виде свободного соединения или соли, такой как гидрохлорид, лактат, ацетат, фосфат, сульфат и др.

Пример 1. Получение 1 - (4 - хлорфенил) - 2

- метил - 2 - пропилового эфира 2 - аминопропановой кислоты. 7,5г (23,5 ммоля) 1 - (4 - хлорфенил) - 2, - метил - 2 - пропилового эфира 2. бромпропановой кислоты растворяют в 200 мл этанола и охлаждают до О, С. Раствор насьпцают аммиаком (4 ч) . Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение суток. Растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло растворяют в

250 мл эфира и раствор экстрагируют 0,5 н. хлористоводородной кислотой, Кислотную фазу подщелачивают добавкой концентрированного аммиака. 1Целочную фазу два раза экстрагируют эфиром.

Органическую фазу сушат (Na, SO,) и растворитель упаривают. Из основного маслянистого остатка приготавливают гидрохлорид. Перекр исталлизацией из хлороформа-эфира получают гидрохлорид 1- (4- хлорфенил) - 2- метил - 2- пропилового эфира 2-аминопропановой кислоты (тлл. 123 — 124 С, 5,1 r, 70% — ный выход) .

Пример 2. Получение 1 - (3,4 - дихлорфенил) - 2 - метил - 2 - пропилового эфира 2

-аминопропановой кислоты. 8,85 r (25,0 ммолей) 1- (3,4- дихлорфенил) - 2- метил- 2- пропилового эфира 2 - бромпропановой кислоты растворяют в

350 мл этанола и охлаждают до 0 С. Раствор насышают аммиаком (3 ч). Продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 27 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Остаточное масло растворяют в 250 мл эфира и раствор экстрагируют

1 н. хлористоводородной кислотой. После охлаждения кислотной фазы получают кристаллический осадок, который отфильтровывают, промывают эфиром и сушат, Перекристаллизацией из хлоро. форма-эфира получают гидробромид 1 - (3,4-дихлорфенил) - 2- метил- 2- пропилового эфира 2. аминопропановой кислоты (т.пл. 135 — 136 С, 3,4 г, 42%) в виде гидрохлорида (т.пл. 108 — 109 С, выход 5,6 г, 56%).

Пример 3. Получение 2 - метил - 1 - фенил - 2- пропилового эфира 2 - аминопропановой кислоты.

Действунл., как в примере 1. После перекристаллизации из ацетона получанл. гидрохлорид 2.метил - 1 - фенил - 2 - пропилового эфира 2аминопропановой кислоты (т.пл. 132 — 133 С, 45% — ный выход) .

Пример 4. Получение 1- (4- бромфенил) - 2.

- метил - 2 - пропилового эфира 2 - аминопропановой кислоты.

Действуют аналогично примеру 1, применяя полученное согласно примеру 3 соединение в качестве исходного продукта. Последнее соединение подвергают взаимодействию с аммиаком и после удаления растворителя остаточное масло растворяют в эфире. Охлаждением эфирного раствора получают целевой продукт в виде белого осадка, который после перекристаллизации из ацетона-изопропанола дает гидробромид 1 - (4 - бром фенил) - 2 - метил - 2 - пропилового эфира 2аминопропановой кислоты (т.пл. 147 — 148 С, 27 o — ный выход) .

Пример 5. Получение 1- (4 - хлорфенил) - 2- метил - 2 - пропилового эфира 2 - диметиламинопропановой кислоты. 10 r (0,0313 ммоля) 1 - (4- хлорфенил) - 2 - метил - 2 - пропилового эфира 2-бромпропановой кислоты смешивают с 30 мл бензола и 5,62 г (0,125 ммоля) диметиламина. Смесь подают в стальной автоклав и нагревают 16ч при

90 С. После охлаждения автоклава и удаления растворителя в вакууме остается желтое масло.

Получают гидрохлорид и перекристаллизовывают

его из ацетона-эфира, 569280 лы

3 1ч 4 2

Составитель Л. Иоффе

Техред 3. Фанта

Редактор Е. Хорина

Корректор Д. Мельниченко

Тираж 553 Подписное

l1HHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2020/693

Филиал ППП " Патент ", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Целевое соединение получают в виде гидрохлорида (т.пл. 108 -109 С, выход 5,6 г, 56%) .

Фор мула изобретения

Способ получения аралкиловых эфиров аминокислот общей формулы и а з

II о г гл а а Н

Сн -1-о-С-(6н ) — Сн — м

3 где R — одинаковые или различные и означают о водород, галоген, алкил с одним-тремя атомами углерода и алкоксил с одним-тремя атомами утлерода;

R — водород, метил или этил;

R — метил или этил;

R и R -- одинаковые или различные и

4 означают водород или алкил с одним-тремя атомами углерода;

n = 0,1или 2, или их солей, от лич ающийся тем, что соединение формулы а

И 0

1 М

СНг-6- О-С-(6H ) — СН вЂ” Х г и

СНз где Ro, R R, n имеют указанные значения, à X

1О означает галоген, подвергают взаимодействию с амином формугде R u R имеют указанные значения, при 15 — 90 С с последующим вьщелением целевого продукта в виде свободного соединения или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Франции N 2111942, кл. С 07.С 101/00, 1972.

2. Патент Великобритании N 1283804, кл, С 2 С, 1972.