Способ получения производных пенициллинов или цефалоспоринов, или их солей или их эфиров

 

O ll H C A H H E I(„),-,„,ß

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социал исти веских

Республик

К AATEHT3f (61) Дополнительный к патенту (М) Заявлено З 11 72 (21) 185 И40/0 (23) Приоритет — (32) 29.11.71! (,"з11 Ь1, Vt - ..07 гз асс/!0

07;,. poci/ sq .. 07 (.I 5(l/04 ((з I /(0 в&удау&т&&&вма &&и&тат

6&вата Ма&астр&& СССР

&& (а&а&и &3&&Рата&&& в Ют&1ф(та» (3 1 ) 203057 (33) США

t:

{ГЧЪ (j (т:;-, r -! 7с с {.",6 07 ! (,;О ч,: з

1 (43) Опубликоэано 30.10.77. Бязллетент, у- {0 (46) Дата опубликования описания 29.12.77 (721 Авторы изобретения

Иностранцы

Бартон Грант Кристенсен (США) и Ловдзи Дапн Кя{1« Л *.

Иностранная фирма

"Мерк знд Ко., Инк." (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

ИЛИ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЗФ =.(РОВ

Изобретение относится к атособу получения прОизВОдных пенициллинОВ и цефалоспоринов или их солей, которые проявляют антибактериальную активность и могут щйти применение в медицине.

Известен способ получения 6- замешенных пенициллинов формулы где R — ацетил, фенилацетил, феноксиацетил или а-аминофенилацетилгруппа, R — атом водорода или бензнл, заключающийся в том, что соединение формулы где R имеет указанные значения, подвергают восстановлению в органическом растворителе, таком как уксуснь!й анги«01{!1, диоксан, зт!{и(«(;т т, В присутствии ката!.Иэгсо& о (..п рпдг *ь! пни (Г @ палладия на угле пон атм(зсд..е(злом н(«ров,н«ен ном давлении водоооза с по{за{(учз{цим жп «(зоВ&НИЕМ В XJIOOHOOR": {НОЯ О{ЗГЗН« Е(.К з "(Рая Вор«теле, таком как мет«п-.нз{ло(знп, а«гип зипом. н !н хлорангидрндом соответствчо(цей к«с{(о-:ы п(зч температуре от 10 по 25 С н попученный при этом продукт Выделяют в сообооном в«пе «ли В в«пе

10 ф"Ро

Известен также способ получения пе{{залоспорнновых соединении дюрмулы где R — бензил, п{енз{лгруппа;

А — водород, низ!цнй алкнлкарбамонлоксн-, карбамоилоксигруппа, закл(очи(о!({нйся я том, что 7 - ацнлям«но - 7 - Eллокси(!едмлоспори. новое производное а{нипц у!от аг(ет«1(гзл{1г(н«дом формулы R Х, где R имеет указа (н (е з!{ччення, Х1 атом галогена, при температуре 0 — 60 С в присут578889

10 шой избыток

СООТГ где R — фенил, или 2 - тиенил;

М вЂ” натрий, калий, водород, бензил, бензгидрил;

25 ((щ ), М -С - A где А — водород, низший алкилкарбамоилоксиили карбамоилоксигруппа.

Способ заключается в том, что соединение фор- з0 мулы

Пример 1. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты.

А. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бром - 7 - бензилиденаминоцефалоспорановой кислоты.

527 мг бензгидрилового эфира 7 - (бензилиденамино) - 3 - карбамоилоксиметилцефалоспорановой кислоты растворяют в 20 мл сухого тетрагидрофурана. При -78 С в атмосфере азота добавляют

0 435 мл 2,3 М фениллития. Реакционную смесь .перемешивают при -78 С в течение 5 мин. Затем добавляют 0,2 г М - бромсукцинимида в 3 мл безвод. ного тетрагидрофурана. Охлаждающая баня удаляется, и реакционной смеси дают подняться до температуры 0 С. Растворитель удаляется при пониженном давлении, и остаток переносят в метиленхлорид (30 мл) и промывают фосфатным буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 12 мл. ствии триметилсилиламида с последующей обработ. кой полученного диацильного производного низшим спиртом и выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Недостатком, известных способов получения пенициллинов и цефалоспоринов является многостадийность, необходимость каталитического гидрирования, что связано с большими затратами и большой потерей времени.

Целью изобретения является упрощение процесса, т.е. сокращение ряда стадий (переацилирование), либо исключение из производства процесса каталитического гидрирования, Это достигается новым способом получения производных пенициллинов или цефалоспоринов или их солей, или эфиров общей формулы

НМ

М"

В гг (11)

СООТГ где Hal — бромт хлор;

М вЂ” бензгидрил, бензил;

Ph — фенил, обрабатывают метанолом и окисью серебра в присутствии инертного полярного органического. растворителя, при температуре от 18 . до 30 С и полученное при этом иминосоединение формулы

ОСИ

45 где Ph и М имеют указанные значения, подвергают ацилированию ацетилхлоридом общей формулы RCHCOCI (1Ч), где R имеет указанные значения, в полярном инертном растворителе в присутствии

55 катализатора — PdCI или основания, такого как пиридин, и воды при температуре Π— 15 С с последующим выделением продуктов в виде эфира, или в свободном виде, или в виде соли, Процесс по предлагаемому способу протекает

60 лучше, когда он проводится в две стадии. Первая

1 стадия использует катализатор в растворителе. Основание Шиффа растворяют в инертном полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметилформамид, метанол, этанол, метиленхлорид или хлороформ. Затем добавляют небольшое дополнительное количество воды, чтобы объемное соотношение растворителя и воды было около 5 — 6:1. Затем добавляют металлический катализатор — PdCI . Необходимое количество катализатора составляет от 1/2 до 1 молярного эквивалента количества Шиффова основания в реакции, хотя может также использоваться небольРеакционную смесь затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 — 5 час.

Растворитель затем удаляют при пониженном давлении. После растирания с петролейным эфиром или похожим инертным растворителем выделяют кристаллизуемый остаток, который представляет собой комплекс металла и аминосодержащего цефалоспорина (или пенициллина). Этот остаток затем растворяют в полярном растворителе, таком, как метиленхлорид, хлороформ; этилацетат или диэтиловый эфир, и охлаждают до 0 — 15 С, Затем добавляют избыток органического основания, такого как пиридин, с последующим добавлением приблизительно эквимолярного количества требуемого ацилгалогенида. Реакционную смесь перемешивают при низкой температуре в течение следующих

10 — 20 мин, затем ей дают нагреться до температуры окружающей среды. Реакционный продукт затем выделяют с помощью очистки, используя вышеописанные технологические приемы.

Укаэанную реакцию можно также проводить в одну стадию, если необходимо. Вместо, удаления растворителя из первой стадии смесь охлаждают и добавляют основание и ацилгалогенид. Однако реакция протекает с лучшим выходом, и конечный продукт легче очистить, когда реакцию проводят в две стадии.

578889

15

30

45

Данньгй раствор бензгидрилового эфира 3 карбамоилоксиметил - 7 - бром - 7 - бенэилиденаминоцефалоспорановой кислоты далее не характеризуется, а используется непосредственно на следующей стадии.

Б. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамино - 7 - метоксицефалоспоранов ой кислоты.

0,200 г окиси серебра суспендируется в 20 мл метанола. Раствор 7 - бром - 7 - бензилиденамино троизводного, полученньй на стадии А, добавляется по каплям на протяжении 10 мин в суспензии окиси серебра. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 15 мин. Серебряные соли удаляют фильтрованием, фильтрат упаривается, остаток переносят в бензол и промывают трижды фосфатным буфером с рН 7, затем сушат и упаривают, Получают бенэгидриловьй эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамино - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты в виде масла.

П ри мер 2. Бензгидриловый эфир 3 - карбамоилоксиметил - 7 - (2 - тиенилацетамидо) - 7метоксицефалоспорановой кислоты.

50 мг бензгидрилового эфира 3 - карбамоилоксиметил - 7 - бензилиденамидо - 7 - метоксицефалоспорановой кислоты растворяют в 4 мл метиленхлорида, охлаждают до 0 С и добавляют 0,08 мл тиенилацетилхлорида, К смеси добавляется 0,4 мл

l o-ного раствора воды в тетрагидрофуране и смесь перемешивается при 0 С в течение 2 мин. Затем по каплям на протяжении 30 мин добавляют 0,2 мл пиридина. Реакционную смесь затем промывают фосфатным буфером с рН 2 с последующей промьгвкой буфером с рН 7, затем сушат, упаривают и йолучают целевой продукт. После очистки при использовании препаративной тонкослойной хроматографии на силнкагеле (элюент - 2 - ный метанолхлороформ) получают бензгидриловый эфир 3карбамоилоксиметил - 7 - (2 - тиенилацетамидо) 7- метоксицефалоспорановой кислоты.

Пример 3. Натриевая соль 3 - карбамоилоксиметил - 7 - метокси - 7(- 2 - тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты.

Используя 3 - карбамоилоксиметил - 7 - метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо) - цефалоспорановую кислоту, получают натриевую соль 3 - карбамоилоксиметил - 7 - метокси - 7 - (2 - тиенилацетамидо)- цефалоспорановой кислоты.

Пример 4. Бензгидриловый эфир 7 . бензил. иденамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

0,687 г бензгидрилового.эфира 7 - аминодезацетоксицефалоспорансвой кислоты растворяют в

50 мл бензола, 0,250 r бензальдегида добавляют к этому раствору и смесь оставляют над сульфатом магния на 1 — 1/2 ч. Сульфат магния отфильтровывают и фильтрат упаривается. Оставшееся масло растирается с петролейным эфиром и петролейный эфир удаляется. Остаток переносится в небольшое количество эфира и упаривается, давая 0,865 r бенэгидрилового эфира 7 - бензилиденамино

-двзацетоксицефалоспорановой кислоты, имеющей

ИК-спектр, мкм: 5,62 (P.лактам); 5,79 (эфир);

6,1 (С вЂ” N).

Пример 5. Бензгидриловый эфир 7 а - метокси

-7P - бенэилиденамино - деэацетоксицефалоспорановон кислоты

0,234 г бензгидрилового эфира 7 - бензилиденамико - дезацетоксицефалоспорановой кислоты растворяют в 6 мл тетрагидрофурана в имосфере азота. Раствор охлаждают до -78 С и к нему прибавляют 0,310 мл 2,3 М раствора фениллигия в смеси бензол - диэтиловый эфир по каплям на протяжении 0,5 мин. Смесь перемешивает я течение

1 мин и обрабатывают N - бромсукцинимидом в

4 мл тетрагидрофурана.

Реакционную смесь перемешивают при - -78" С в течение 2 мин, затем температура смеси повышается до комнатной. Растворитель удаляется беэ подогревания до тех пор, пока объем не станет 3 мл.

Остаток переносят в метиленхлорид (25 мл) и промывают дважды буфером с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают до 5 мл и используют непосредственно на следующей стадии.

К 0,250 г окисй серебра, суспендированной в

10 мл метанола, добавляют около 5 мл метиленхлоридного раствора брома и Шиффова основания на протяжении 10 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение последующих 40 мин.

Соли серебра отфильтровывают и фильтрат упаривают. Остаток переносят в хлористый метилен и промывают дважды буфером с рН 7. Органическую фазу сушат и упаривают, получают остаток, из которого методом препаративной тонкослойной хроматографии получают 0,142 г бензпщрилового эфира 7а - метокси - 7P - бенэилиценамино

-дезацетоксицефалоспорановой кислоты. ИК-спектр, мкм: 5,65 (P-лактам); 5,79 (сложньй эфир); 5,! (С-1ч) .

Пример 6. Бензгидриловый эфир 7 а метокси7 - фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

0,140 г бензгидрилового эфира 7а - метокси - 7- бензилиденамино - дезацетоксицефалоспорановой кислоты растворяются в 6мл тетрагидрофурана, добавляют 1 мл воды, а затем 0,025 г PdClg. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляется при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Остаток растирают с петролейным эфиром, и растворимое вещество удаляется, Остаток переносят в

25 мл метиленхлорида, сушат над MgSO4 и упаривают, получают 0,152 г остатка, Остаток переносят в 4 мл метиленхлорида, охлаждают до 0 С в течение

15 мин, а затем в следующие 15 мин ей дают подогреться. Реакционная смесь разбавлчется мегилвнхлорндом и промывается один раз буферным раствором с рН 2, а затем буферным раствором с рН 7. Органическую фазу сушат н упаривают, полу. чают 0,210 r неочищенного продукта, иэ когорого с

578889 3 Я

БСК СОЩЕ

7 помопп ю тонкослойной хроматографии получают

0,057 r бензгидрнлового эфира 7 - метокси - 7-фенилацетамидо - дезацетоксицефалоспорановой кислоты.

ИК-спектр, мкм: 3,02 (йН); 5,65 (P-лактам);

5,79 (эфир), 5,95 (амид).

П р и м с р 7. Бензиоловый эфир 6 - бром - 6-бензплиденаминопенициллановой кислоты.

А. Бензиловый эфир 6 - бензилиденаминопеницилланов ой кислоты.

«О

3 г (0,01 люль) бенз«вдового эфира б - аминопениш«лланавой кислоты растворяют в ?00 мл бензола, добавляют 1,06 г (0,01 моль) банзальдегида и бензол медле«шо отго««ч«от до тех пор, пока объем раствора ««е станет 50 мл, Оставшийся растворитель «5

QJ13JI««cTcB ««p««пониже«шом давлении. Остаток перекосят в 30 мл эфира и р-..c«вор оставляют стоять

B xofIo«3 «««bIIHK0 B To XI«lie «!o:r!i. Отделяется небольlll00 количество нерастворимых примесей, которые отфильтровывают, Фнльтрат ут«аригают и получа«от эп

3,5 г бензилового эфира б,зензилидепам«шопеницнллановой кислоты.

Б. Бе««з««лопь«й эфир 6 - бром - б - бснзллиденами««опе««««пилла««олой кислоты.

0,394 г бепзнлового эфира б - бсизилиденамн- 25 нопенициллановой кислоты растворя«от в 15 мл безводного ТГФ в атмосфере азота и ох««ажда«от до — 78 С. По каплям добавляют 0,5 мл 2,3 M раствора фегп«ллитил. Реакционная смесь перемешивается при — 78 С течение 5 .щ;«. =-атем добавляют 0,2 г зо

М - бромсук«п«««п-;д«ца в 3 «лл безвод««ого « ГФ.

Охлажда«ошая баня ä:-;ляется, н —ð::..è:«9«îí««àÿ смесь нагревается до 0 С. Гастворитель удаляется при по«ш ке««ном давлснш«, i«остаток переносят B 3,0 мл мегиленхлорида и промывают 1 раз фосфатным 35 буфером с рН 7, а затем водой, сушат и упаривают до объема около 10 ы «.

П р и ме р 8. Бепзилавьгй эфир 6 - метокси ° б-бензилиденаыинопенпцилланоиой кислоты.

0,200 r окиси серебра суспендируется в 20 мл 4о метанола. По каплям в тече«ие 10 мин к суспензии окиси серебра добавля«««т раствор бромбензилиденаминосоединения, полученного в примере 7. Реакционную смесь перемешивают еще 15 мин. Соли серебра отфильтровываются, а фильтрат упаривает- 45 ся и остаток берется в бензол и промывается дважды фосфатным буфером с рН 7, а затем сушится и упаривается, дазая 0,412 r бапзилового эфира 6

° метокси - б - бензилиденам««нопенициллановой кислоты в виде коричневато-красного масла.

ИК вЂ” 5,61 спектр, мкм: (P-««актам), 5,72 (эфир), 6,09 (С вЂ” й).

Пример 9. Бензиловьп«эфир 6 - метокси - 6-фенидацетамидопенициллановой кислоты.

0,059 r бензнлового эфира б - метокси - б - И

-бензилиденаминопеницнллановой кислоты раствоо ряют в 4 мл метиленхлорида и охлажцают до 0 С и добавляют 0,066 мл фенилацетилхлорида. К смеси добавляют 0,36 мл 1Ъ««ого раствора воды в тетрагидрофуране и смесь перемешивают при 0 С в 60

8 течение 2 мин, затем по каплям на протяжении 30 с добавляют 0,2 мл пиридина и смесь перемешивают при 0 С в течение 15 мин. Реакционную смесь затем промывают буфером с рН 2, а затем буфером с рН 7, затем сушат и упаривают.

Получают 0,101 r неочищенного продукта, который очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент2%-ный метанол - хлороформ), давая бензиловый эфир 6 - метокси - б - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

Пример 10. Бензиловый эфир ба - метокси - 6

-фенилацетамидопенициллановой кислоты.

0,165 r бензилового эфира ба - метокси - 6бензилиденаминопенициллановой кислоты растворяют в 6 мл тетрагидрофурана, добавляется 1 мл воды, а затем 0,035 r PdCl>. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляется при пониженном давлении без нагревания выше комнат««ой температуры. Красноватокоричневый остаток растирается с петролейным эфиром, и вещества, растворимые в петролейном эфире, удаляются. Остаток переносят в 25 мл матиленхлорида, сушат над сульфатом магния и упаривают досуха. Остаток переносятв 4мл метиленхлорида, охлаждают до 0 С и обрабатывают 0,175 г пиридина, а затем 0,058 г фенилацетилхлорида.

Смеси дают перемешиваться при 0 С в течение

15 мин, а затем ей дают подняться до комнатной температуры в следующие 15 мин. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают

1 раз фосфатным буфером с рН 2, а затем фосфатным буфером с рН 7. Органическая фаза сушится и упаривается, давая 0,267 r неочищенного материала, из которых с помощью препаративной тонкослойной хроматографии получается 0,067г бензилового эфира ба - метокси - 6 - фенилацетамидопенициллановой кислоты.

ИК-спектр, мкм: 3,06 (NH), 5,64 (P-пактам), 5,72 (эфир).

Формула изобретения

1. Способ получения производных пенициллинов и цефалоспоринов, или их солей, или их эфиров общей формулы 1 где R — фенил или 2- тиенил;

М вЂ” ««атрий, калий, аТ0М водорода, бензил, бензгидрильный остаток;

Z — С (СН э } > или — СН2 — С вЂ” CH А и

0 где А — водород, низший алкилкарбамоилоксиили карбамоилоксигруппа, отличающийся

578889 0 ворителя при температуре от 8 до 30 С и полученкж иминосоединение ебщей формулы I I IОЩ Я

Ph%М Х .г

О . СОИ где Ph, М имеют указанные значения, подвергают ацилированню ацетилхлоридом общей фор10 Mynbl IV

На1 тай-а) — g где Ph — фенил;

HaI — атом брома, хлора;

М вЂ” бенэгндрнльный остаток, бенэил > подвергают обработке метанолом и окисью серебра в присутствии инертного полярного органического рвст.

Составитель Е. Зинченко

Ре T. Ннкоiъскан Texpea H. Андрейчук Корректо

3II33ne Taping 553 Подписное

ЙНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ао делам изобретения н открытия

I l 3035, Москва, Ж-35, Раунккаа наб., д. 4/5

Филиал ВПП "Патент", г. Умгород, ул. Проектная, 4 тем, что1с целью упрощения процесса, соединение общей формулы и аснсос где R имеет укаэанные значения, в долярном инертном. растворителе в присутствии ка. тализатора- PdCI или основания, такогокак пнридин, н воды при температуре Π— 15 С с последующим выделением продуктов в вице эфира, или в свободпом виде, или в виде соли.