Способ получения производных цефалоспорина или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 578 Ю() (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 25.03.76 (21) 2 133307/2335246/04 (23) Приоритет 30.04.75 (32) 02.05,74 (31) 7415226 (33) Франция (43) Опубликовано 30.10.77, Бюллетень № 40 (4б) Дата опубликования описания 29.12.77 (51) М. Кл" .(07 о 5ol/04 (07 D 501/60

//А 6l К 31/545

Гасударственный комитет

Саввта Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547,86.07 (088,8 ) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Форж, Жорж Гро, Мэйер Наум М и Клод Мутоннье (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри (Францн я) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ зсв -(0)л

- СН,СОМН

3:й..

3 (".H,СО В

CH,Â, Сооя

1

Изобретение относится к способу получения новых цефалоспориновых производных, которые могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспооиновых производных общей формулы где R — имидазолил или имидазолийгруппа;

R — водород или ацетоксигруппа, причем имидазольный остаток может быль замещен алкилом, алкоксилом, алкилтио-, окси- группой, галогеном, ацилированием 7 ° аминоцефалоспоринового производного имндазолилкарбоновой кислотой или ее реакционноспособным производным (1) .

Целью изобретения является разработка способа получения производных цефалоспорина, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Это достигается способом получения производных цефалоспорина общей формулы

Яа где R> — ацетокси-, (5 - метил - 1,3,4

-тиадиазол - 2 - ил) - тио - нлн (1 - метил - 1,,3,4-тетразол - 5 - нл) - тиогруппа;

R — карбоксн - нлн пивалоилокснметоксикарбоннлгруппа;

n — 0 — 2, 15 при условии, если R — ацетокснтруппа и R карбоксигруппа, то n = 1; 2, или их солей, отличающимся тем, что производное имидазола общей формулы

НзCS -(о 1„ л (11) где и имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с производным цеав фалоспорнна общей формулы

578890 хсн,сохн где Х -- rçJtîãåí;

Й,, Вг имеют указанные значения, в органическом растворителе при 20 — 60 С с последуюшим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

В качестве растворителей берут диметилформамид, хлористый метилен или их смесь.

Когда в общей формуле !!! Вг — карбоксигруппа, прешгочтительно сначала защитить кислотную функциональную группу продукта группой, такой, как рет-бутил, которая легко удаляется, например, отшеплением в кислой среде.

Новые производные пефалоспорина по предлагаемому способу могут быть очишеиы физическими методами, такими как хроматография или кристаллизация.

Продукты обшей формулы 1, в которой Нг— карбоксигруппа, могут быть превращены в металлические соли или соли присоединения аэотсодержаших оснований известным способом. Эти соли могут быть получены воздействием шелочного или шелочноземельного основания, аммиака или амина на продукт общей формулы в соответствующем растворителе, таком, как спирт, эфир, кетон или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образовавшаяся соль выпадает в осадок после возможного концентрирования ее раствора и ее выделяют фильтрованием или декантацией.

Пример 1. К раствору 0,840 г 2-мезилимидазола в 15 см диметилформамида добавляют в атмо. сфере азота 0,240 г гидрида натрия (в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле). Охлаждают до

-30 С, затем прикалывают 2,25 r 3 - ацетоксиметила

- 7 - бромзацетамидо - 2 - грег - бутоксикарбонил-8 - оксо - 5 ° тиа - 1 - аза - бицикло-(4,2,0) - 2.октена в 10 см диметилформамида. Оставляют

4 затем реагировать в течение двух часов при температуре -20 С, затем экстрагируют реакционную смесь 200 см этилацетата. Промывают последовательно 200 см воды, 120 см водного насыщенного раствора бикарбоната натрия и 200 см воды.

Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают углем для обесцвечивания, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Получают 3,4 r маслянистого остатка, который х бматографируют на колонне с

10 г двуокиси кремния. Злюируют смесью циклогексан--этнлацетат (80:20 по объему). Первые фракции (40 cM ) отбрасывают. Затем элюируют фракцию 25 см, которую концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.). Таким образом получают 1,7 г смеси примерно эквивалентпых пропорций 3 - ацетоксиметил - 2 - трет-бутокспкарбонил - 7 - ((2 - мезил - 1 - имицазолил) - ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза-бицикло (4,2,0) - 2 - октсна и 3 - ацетоксиметил - 2грет - бутоксикарбонил - 7 - ((2 - мезил - 1-имидазолил) - ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1-аза - бицикло (4,2,0) - 3- октена.

Выделяют 3 - ацетоксиметил - 2 - трет

-бутоксикарбонил - 7 - ((2 - мезил - 1 - имидазо10 лил) - ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза-бицикло (4,2,7) - 2 - октен вторым хроматографированием на 35 r двуокиси кремния. Первые фракции (33 5 см ) отбрасывают. Затем элюируют 8 фракций по 10 ем, которые объединяют и кон15 центрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.), получают 30 мг 3 - ацетоксиметил-2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - ((2 - мезил - 1-имидазолил) - ацетами то) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1-аза - бицикло (4,2,0) - 2 - октена, характеристики

20 которого следуюшие: 3,.6 (расширенный синглет, 2Н $0Нг — ) 465 5 (АВ, Г = 13, Н/ — CH2OCO); 5,15 (мультиплет. ЗН/Нб и

NCH,СΠ— ); 5,8(двойной дублет. r(. = 8 и 4.

IH/ — Н,); 2,22 (синглет, 1Н/H4); 7,55 (синглет, 25

1H/Í,); 9,3 (дублет. lC = 8; 0,5 Н. частично обмененный/ — N HCO — ) .

6 r 3 - ацетоксиметил - 2 - трет - бутоксикарбонил - 7 - ((2 - мезил - 1 - имидазолил)

-ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло.

30 — (4,2,0) - 2 - октена (полученного, как описано выше) растворяют в 60 см трифторуксусной кислоты. Оставляют в контакте 3 ч, поддерживая температуру -4 С. Затем концентрируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст.) при 40 С. Оста35 ток перекристаллизовывают из 15 см ацетонитрила, получают 4 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси-7 - ((2 - мезил - 1 - имидазолил) - ацетамидо) - 8-оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло (4,2,0) - 2- октена, т.пл. 223 С, (а) + 78,9 + 1,5 (с 1; диметилформамид).

Следуя указанной методике, из пригодных исходных соединений можно получить следую шие, продукты:

Пример 2. 3- ацетоксиметил - 2- карбокси - 745

- ((2 - метилсульфинил - 1 - имидазолил)

-ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло (4,2,0) - 2- октен, т.пл. -220 С (разл.), Пример 3. 2 - карбокси - 7 - ((2 - меэил - 150

-имидазолил) - ацетамидо) - 3 - ((1 - метил - 5-тетразолил) - тиометил) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза-бицикло (4,2,0) - 2- октен, т.пл. -230 С.

П ри мер 4. 2- карбокси-7- ((2- метилтио-1имидазолил) - ацетамидо) "8 - ((5 - метил - 1,3,4-тиадиазол - 2 - ил) - тиометил) - 8- оксо - 5- тиа55

О

-1 - аза - бицикло (4,2,0) - 2 - октен, т.пл. 220 С.

Пример 5. 2 - карбокси - 3 - ((5- метил-1,3,4-тиадиазол - 2 - ил) - тиометил) - 7 - ((2

-меалсульфинил - 1 - имидазолил) - ацетамидо) - 8- оксо - 5 - тиа - 1 - аза - бицикло (4,2,0) - 2 - октен, т.пл. 227 С (разл.) ..

578890 3 о (0)г1

А

15

XC3çÑО

Составитель С Полякова

Техред А. Богдан редактор 3. Ходакова

Корректор Л. Небола

Тираае 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров (Х,.P по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушскаа наб., tt. 4/5

Заказ 3833/708

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример 6. 2 - карбокси - 7 - ((2 - мезил - 1-имидазонил) - ацетамидо) - 8 - ((5 - метил - 1,3,4-тиадиазол - 2 - ил) - тиометил) - 8- оксо- 5- тиа-1 - аза - бицикло (4,2,0) - 2- октен, т.пл. 196 С.

Пример 7. 3 - ацетоксиметил - 7 ((2- мезнл- 1- имидазолил) - ацетамидо) - 2 - пивалоилоксиметоксикарбонил - 8 - оксо - 5 - тио - 1 - аза - бицикло(4,2,0) - 2 - октен, в форме меренги. (a) 111,4+

1,8 (с 1,1; диметилформамид).

Найдено, %: С 47,0; Н 5,4; N 9,75 О 28,2;

S 10,9;

Вычислено,%: С 46,15; Н 4,93; N 9,78; О 27,34;

$11,20.

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы I где и — 0 — 2;

R, — ацетокси-, (5 - метил ° 1,3,4- тиадиазол - 2 - ил) - тио- или (1 - метил - 1,2,3,4-тетразол - 5 - ил) - тиогруппа;

R — карбоксн - или пнвалонлоксил1стоксикарбонилгруппа, при условии, если R, -- ацетоксигруцпа и R, карбоксигруппа, то и = 1; 2, 5 или их солей, о т л и ч а ю |п и и с я тем, nn производное имидаэола о ццей формулы П где п имеет укаэанные значения, подвергают взаимодействию с производным цефалоспорина общей формулы Й! где В, и Rq имеют указанные значения;

Х вЂ” галоген, в органическом растворителе прн 20 60 (с последующим вьщелением йродуктов в свободном

25 виде или в виде соли.

Источники информации. прннь,тые во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР N 419039, клХ07 D 501/60, 30.12.68.