Способ получения производных цефалоспорина или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

111) 576947 (б1) Дополнительный к патенту— (22) За Явлено 20.11.75 (21) 2077414/2190958/04

14.11.73 (23) Приоритет 13.11.74 (32)» 04 74

7414436 (33) Франция

2 (51) М. Кл.

С07 0 501/04

С 07 0 501/60

//Абl К 31/545

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень ¹ 38 (45) Дата опубликования описания 15.11.77 (53) УДК

547.86.07 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Кристиан Берже, Даниель Фарж, Жорж Гро, Майер Наум Мессе и Клод Мутоннье (Франция)

Иностранная фирма

"Рон-Пуленк, С.А." (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к области получения новых производных цефалоспорановой кислоты, которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения цефалоспорановых соединений с азотистыми основаниями или меркаптогруппами в положении 3 взаимодействием, например производных 7 - аминоцефалоспорановой кислоты с азотистыми основаниями или гетероциклическими замещенными или незамещенными тиоловыми соединениями (1) .

Целью изобретения является получение новых соединений цефалоспоринового ряда, обладающих улучшенным антимикробным спектром действия.

Предлагаемый способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1

Сн, аоин

Снр, Ag БООИ где один из Ai и А — атом кислорода или серы, а другой — атом серы, R — (2- метил - 1,3,4-тиадиазол - 5 - ил) тио - или (1 - метил - 1,2,3,4-тетразол - 5 - .ил) тиогруппа или радикал, или их солеи заключается в том, что подвергают взаимодействию 2 - метил - 5 - тиооксо

- 1,3,4 - тиадиазолин, 1 - метил - 5 - тиоксо - 1,2,3,4

- тетразолин или пиридин с соединением формулы

11 (). Й...

ЮООН

10 где А1 и А имеют указанные значения, нагреванием в водно-щелочной среде при температуре

40 — 80 С и при необходимости в присутствии активатора — йодида или роданида щелочного металла, с последующим выделением продуктов в свободном

15 виде или в виде соли.

Новые производные цефалоспорина, могут быль очищены физическими способами, такими как хроматография или кристаллизация, или химическими способами, такими как образование сложного эфи20 ра, очистка его и омыление.

Продукты формулы 1 могут быль превращены в соли металлов или в соли присоединения азотсодержащих оснований, согласно известным способам. Эти соли могут быть получены воздействием

25 основания щелочного или щелочноземельного ме576947

3 талла, аммиака или амина на продукт формулы 1, в соответствующем растворителе, таком как спирт, простой эфир, кетон или вода, или путем реакции обмена с солью органической кислоты. Образующуюся соль осаждают концентрированием ее раствора, и отделяют фильтрованием или декантацией.

Пример 1. Растворяют 10 r натриевой соли 3-ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - (5,6 - дигидро-1,4- дитиин - 2- ил)ацетамидо) - 8- оксо- 5- тиа-1 - аза (4,201 - бицикло - 2 - октена в 200см дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 2,25 r бикарбоната натрия, затем 3,54 г 2метил - 5 - тиоксо - 1,3,4 - тиадиазолина и о нагревают при перемешивании при 60 С в течение

16 ч. После охлаждения, реакционную среду промывают 200 смз этилацетата. Доводят рН среды до 6,5 путем добавления 4 н. соляной кислоты, затем снова промывают 200 см этилацетата. Подкисляют до рН 2 прибавлением 4н. соляной кислоты в присутствии 200 см этилацетата. После декантации органической фазы водную фазу экстрагируют два раза по 100 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, три раза промывают (в целом

500 см ) водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают углем для обесцвечивания, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2О.мм рт. ст.). Полученный твердый остаток извлекают 200 см диизопропилового эфира, отделяют фильтрованием, затем высушивают при пониженном давлении (2 мм рт. ст).

Таким образом получают 6 r 2 - карбокси - 7- ((5,6- дигидро- 1,4- дитиин - 2 - ил)ацетамидо) - 3- ((5 - метил - 1,3,4- тиадиазол- 2- ил) тиометил)-8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза (4,2,0) - бицикло - 2о

-октена, плавящегося при 170 С.

Найдено, %: С 40,7; Н 3,8; 0,12,3; N 10,7;

S 30,9.

Вычислено, %. .С 40,62; Н 3,61; О 12,73;

N 11,5; $31,89. (а) = — 70 + 1 (с=1 диметилформамид)

Пример 2. K 250 см буферного раствора с

D рН 6,4 добавляют 16,4г 3 - ацетоксиметил - 3-карбокси - 7 - (25,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2-ил) ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза (4,2,0) бицикло - 2 - октена, 3,75 r бикарбоната натрия и

5,05 r 1 - метил - 5 -тиоксо - 1,2,3,4 - тетраэолина и полученный раствор нагревают в течение 6ч при

60 С. После охлаждения добавляют 50 см насыщенного раствора бикарбоната натрия и промывают

300 см этилацетата, потом водную фазу обрабатывают углем для обесцвечивания и доводят ее до рН

2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 250 см этилацетата. Отделяют этилацетат з декантацией и промывают водную фазу 300см этилацетата. Объединенные органические экстракты высушивают над сульфатом магния, обрабатывают сажей для обесцвечивания и фильтруют.

Для очистки производного цефалоспорина добавляют к этому раствору 8,4 г дифенилдиазометао на и оставляют смесь при перемешивании при 20 С, в течение 16 ч. Концентрируют досуха при пониженном,давлении (20 мм рт. ст.) и остаток (18,8 г) хроматогргфируют на 200 г силиканеля, элюируя объемной смесью этилацетат циклогенсан - 50:50.

5 Путем выпаривания растворителя получают 7,6 г 7-((5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетамидо)-2,- дифенилметоксикарбонил - 3 - ((1 - метил.-1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил)тиометил).- 8 оксо - 5-тиа - 1- аза (4,2,0) . бицикло - 2 - октена в форме лака. Сложный дифенилметиловый эфир (7,5 г)

10 з з растворяют в 25 см анизола и 20см трифторуксусной кислоты и все оставляют стоять при температуре около 20 С в течение 15 мин при перемешивании. Концентрируют досуха при пони15 женном давлении (1 мм рт. ст), затем добавляют

20 см этилацетата и насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Водную фазу отделяют декантацией, промывают 100 см этилацетата, обрабатывают углем для обесцвечивания, фильтруют и нодар кисляют до рН 2 путем добавления 4н. соляной кислоты в присутствии 400 см этилацетата. Оргаз ническую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.). Получают 4,5 г 225 -карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2-ил)ацетамидо) - 3- ((1- метил - 1,2,3,4- тетразол-5 - ил)тиометил) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза(4,2,0) бицикло - 2 - октена.

Найдено,%. С 40.2; Н 3,95; N 16,6; $25,9.

Зр Вычислено, %: С 39,49; Н 7,73; О 13,15;

N 17,27; $26,36.

Пример 3. К 45,2 г натриевой соли 3- ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро-1,4 - дитиин - 2 - ил) ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа35 — 1 - аза - (420) - бицикло - 2 - октена и 194 г роданида калия добавляют 47 см воды и 16,1 см з з пиридина. После перемешивания получают сиропообразную гомогенную среду, рН которой доводят до 6,5 добавлением концентрированной фосфорной

40 кислоты. Нагревают при 60 с в течение 5 ч. После охлаждения, реакционную смесь разбавляют 1 л дистиллированной воды и промывают три раза (в целом 800 см ) хлороформом. Удаляют последние следы хлороформа в водной фазе путем перегонки

45 при пониженном давлении (20 мм рт. ст.), затем обрабатывают обесцвечивающей сажей, фильтруют на "Супергеле" и охлаждают на ледяной бане (лед— вода). Подкисляют до рН2 путем добавления

4н. соляной кислоты, поддерживая температуру ни50 же 5 С. Продукт выпадает в осадок. Перемешивают в течение 1 ч, продолжая охлаждать в смеси лед — вода, затем промывают два раза путем декантирования 1л ледяной воды, Выделяют осадок фильтрованием и промывают его три раза (в целом

55 2л) ледяной водой. Полученное твердое вещество суспендируют в 120 см воды и добавляют 120 см з з

25% — ного раствора "Амберлит LA 2" в метилизобутилкетоне. Перемешивают вплоть до полного растворения твердого вещества, затем декантируют

60 органическую фазу, которую удаляют. Водную фазу

576947

S 26,36.

15,(I

Пример 5. Растворяют 14 r натриевой соли 3- ацетоксиметил - 2 - карбокси -7- ((5,6 - дигидро—

- 1,4 - оксатиин - 2 - ил) ацетамидо) - 8 - оксо - 5-тиа - 1 - аза (4,2,0) - бициклооктена - 2 в 350 см

20 буферного раствора с рН 6,2, содержащего 47,1 r монокалиевого фосфата, 80,9 см 1 н. едкого патра и воду. К этому раствору добавляют 2,69 r бикарбоната натрия, затем 3,7 г 1 - метил - 5 - тиоксо1,2,3,4 - тетразолина и нагревают при перемеши25 ванин при 60 С в течение б ч. После охлаждения реакционную среду промывают два раза по 150 см этилацетата. Подкисляют до рН 2 путем добавления

4н. соляной кислоты в присутствии 350 см этилацетата. После декантации органической фазы экстр

30 рагируют два раза (в целом 150 см ) этилацетатом.

Органические экстракты объединяют, промывают семь раз (в целом 700 см ) водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают для обесцвечивания сажей, фильтруют, затем концентрируют при

35 пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до конечного объема 120 см, затем добавляют при перемешивании 120 см диизопропилового эфира; после осаждения, перемешивают 1 час, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Промывают его два раза (в целом 100 см ) дш зопропиловым эфиром, затем высушивают его при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) . Получают таким образом

4,5 г 2 - карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4-оксатиин - 2 - ил) - ацетамидо) - 3 - ((1 - метил45 -1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил) тиометил) - 8 - оксо - 5тиа - 1 - аза (4,2,0) бициклооктена - 2 -, сольватированного примерно с 10% этилацетата .

К раствору 70 г 3 - ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2-ил)ацетамидо) - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза (4,2,0)бициклооктена - 2 в 200 см этилацетата добавляют 325 см 0,6 н. раствора 2 - этилгексаноата натрия в бутаноле -1, продукт выпадает в 60

5 экстрагируют два раза (в целом 240 см ) 25% — ным раствором "Амберлита, LA2" в метилизобутилкетоне, затем 300 см этилацетата, и, наконец, три раза (в целом 300 см ) фармакопейным эфиром.

Выпаривают воду при пониженном давлении, {20 мм рт. ст.) при 40 С. Получают масло, которое растирают с 800 см ацетона. Образовавшееся твердое вещество выделяют фильтрованием, промывают три раза (в целом 300 см ) ацетоном, затем в ыс уши в а ю т при пониженном давлении (0,5 мм рт. ст). Получают таким образом 8,3 г 2-.карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4 - дитиин - 2-ил) ацетамидо) - 8 - оксо - 3 - (1 - метилпиридиний)- 5- тиа- 1- аза (4,2,0)бицикло- 2- октена. (а) =+67,8 1,3 (с= l вода) .

Найдено, С 49,9; Н 3,9; О 16,1; N 9,1; S 20,9

Вычислено, %: С 50 77, Н 4,25, О 14,23; N 9,35, $21,40.

Пример4. Растворяют 14 гнатриевой соли 3- ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - ((5,6 — дигидро- 1,4 - оксатиин - 2 - ил)ацетамидо) - 8 - оксо - 5-тиа - 1 - аза (4,2,0) бицикло - 2 - октена в 350 см дистиллированной воды. К этому раствору добавляют 2,69 r бикарбоната натрия, затем 4,65 r 2-метил - 5 - ти оксо - 1,3,4 - тиадиазолина и нагревают при перемешивании при 60 С в течение

6 ч. После охлаждения реакционную среду промывают два раза 150 смз этилацетата, затем подкисляют до рН 2 путем добавления 4 н. соляной кислоты в присутствии 350 см этилацетата. После декантации органической фазы два раза экстрагируют (в целом 150 см ) этилацетатом. Органические экстракты объединяют, промывают шесть раз (в целом

600 см ) водой, высушивают над сульфатом натрия, обрабатывают для обесцвечивания углем, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) до конечного объема

80 см . После стояния 30 минут при 2 С, отделяют путем фильтрования образовавшееся твердое вещество, затем промывают его два раза 10 см этилацетата и 100 см диизопропилового эфира.

После высушивания при псниженном давлении (0,5 мм рт. ст.) получают 7,5 г 2 - карбокси - 7- ((5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин 2 -ил)

-ацетамидо) 3 - ((5 - метил - 1,3,4- тиадиазол - 2-ил) тиометил) - 8 - оксо - 5 - ти - 1- аза- (4,2,0)бицикло- 2- октена. (а) = — 90,7 +1,5 (c=l, димстилформамид) .

Натриевую соль 3 - ацетоксиметил - 2- карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро - 1,4 - оксатиин - 2-ил)ацетамидо) 8- оксо- 5- тиа - 1 аза (4,2,0) бицикло - 2 - октена получают следующим образом

6 осадок. Перемешивают 1 ч, затем отделяют твердое вещество фильтрованием. Промывают его три раза (в целом 900 см ) этилацетатом, затем три раза (в целом 750 см ) диизопропилов эфиром и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт. ст.) .

Таким образом получают 53,8 r натриевой соли 3ацетоксиметил - 2 - карбокси - 7 - ((5,6 - дигидро

-1,4- дитиин - 2- ил)ацетамидо) - 8- оксо - 5- тиа-1- аза- (4,2,0) бициклооктена- 2.

Найдено, %. С 41,96; Н 3,73; О 16,44; N 11,51;

Вычислено, %: С 414, Н 3,4, О 18,5, N 11,5;

S 26,6. (а) =+122,1 +1,8, (с=0,96, вода).

Натриевую соль 2 - карбокси - 7 - ((5,6-дигидро - 1,4 - оксатиин - 2 - ил) ацетамндо) - 3— ((1 - метил - 1,2,3,4 - тетразол - 5 - ил) тиометил)-8 - оксо - 5 - тиа - 1 - аза - (4,2,0) бициклооктена-2 - получают путем растворения соответствующей кислоты в водном 0,1 н. растворе бикарбоната натрия и лиофилизации. (а) =+34,9 Ю,9 (с 0,87, вода)

Найдено, %: С 39,7; Н 3,8; О 15,8; N 15,5;

$19 4.

Вычислено, %: С 39,02, Н 3,48; О 16,24, N 17,06, $19,53.

576947

20 (. оставитсль Е Зюгченко

Техрсд А Лсыьянова

А Лакида

Корректор

Редактор Л. Емельянова

Тираж 553 Корректор

ЦНИИПИ Государственного комитета (овета Мннист оров (((:P до делам н юбрстсний н открытий

113035, Москва. Ж 35. Раугнская нап.. д. 4/5

Заказ 2955/703

Филиал ППП Пате(п", г. Ужгород. ул. Проскгная. 4

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина общей формулы 1

Сн, Сои я

N ggа3

Аа ОООН где один из А и Аз атом кислорода или серы, а другой -- атом серы, R — (2 - метил - 1,3,4-.гиадиазол - 5 - ил) тио - или (1 - метил - 1,2,3,4тетразол - 5 ь ил) тиогруппа или пиридинийради-.

1 кал, или их солей, отличающийся тем, что 2- метил - 5 - тиоксо - 1,3,4 - тиадиазолин, или 1 - метил - 5 - тиоксо - 1,2,3,4- тетразолин или пиридин подвергают взаимодействию с цефалоспориновым соединением Оощей формулы 11. где А, и Аз име(<ут указанные выше значения, нагреванием в водно-щелочной среде при температуре от

40 до 80 С и при необходимости в присутствии активатора-йодида или роданида щелочного металла, 10 с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли.

Приоритет по признакам:

14.11.73 при А, --А1 атом серы.

25.04.74 если А, нли Az представляет собой кисло-!

5 род, (огда другой — сера.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании N" 1315790, кл. С 2 А, опублик. 02.05.73.