Способ получения основнозамещенных производных 4- оксибензимидазола или их солей
таъеввттио т;к
4 r. ческ;-, теблксттена у ;/т, ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
И Г)АТЕНТУ
СОЮЗ СОВЕтСКин
Социалистическик
Республик (tt) ЬВО836 (6l) Дополнит льный к натенту— (22) Заявлено 0407.75 (21) 2152005/23-04 (51) М. Кл.
С 07 D 235/06/l
A 61 К 31/395 (32) 050774 (23)(1риоритет
Гасударственный канает
Совета Мнннстраа СССР вв делан иэобретеннй н открытий (31) P 24 32269. 8 (,3} ФРГ (53) У@К 547 781. (43) Опубликонано15117-; Бюллетень %42 (45) Дата опубликования описания 28.1т 77.785.07(088.8) (72) Авторы Иностранцы
Эрих Фауланд (Австрия), Вольфганг Камне, Макс Тиль, Вольфганг Барч и Вольфганг Ша;:ынн ФГГ) Иностранная Фирма Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОССЗ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕ(ЦЕНИ::1Х ПРОИЗВОДНЫХ
4 — ОКСИБЕНЗИМИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
ОН
О-Сна- Сн- Сван-В1
10 ()- ;тЬ вЂ” СН вЂ” CH> — Изобретение касается способа полу" чения новых основно-эамещенных производных 4-оксибенэимидазола общей формулы 1 где Кт — прямой или разветвленный I5 алкильный остаток и R> — водород или низший алкильный остаток, или их солей. Алкильные остатки К1 являются пред- Ю почтительно разветвленными и могут содержать 1-6 атомов углерода, преимущественно 3-4 атома углерода. Алкильный остаток КЕ имеет 1-3 атома углерода, предпочтительно является метиль- 25 ным остатком. Новые соединения и их соли обладают ценными фармакологическими свойст" вами и могут найти применение в медицине. 30 4т Способ получения соединений формулы 1 основан на известной реакции обраэования бензимндазолов взаимодействием о--фенилендиаминов с алифатическими кислотами I lj . В предлат аемом способе получения новых целевых соединений формулы 1 в качестве исходных продуктов использованы О -Фенилендиаминпроизводные общей формулы Я где R имеет укаэанные значения „ которые подвергают взаимодействию .с. карбоновыми кислотами общей формулы и где Р имеет укаэанные значения, и полу--..енные соединения формулы 1 в случае необходимости переводят и их соли, Для образования солей могут быть использованы неорганические или органические кислоты, например сол".-,наэ, 580836 бромистоводородная, фосфорная, серная, уксусная, лимонная и глалег<ноная. Реакцию получения соеди<ненни < орглулы 1 осуществляют при кипении реакционной смеси. Исходные соединения формулы получают путем восстановления соединений общей формулы Я в которой г<г имеет укаэанное выше значение. Восстановление осуществляют преимущественным образом путем каталитического гидриронания. Соединения общей формулы 1 превращают в их соли, преимуцественно в органическом растворителе, с эквивалентным количестногл неорганической или органической кислоты, например соляной, бромистоводородной, фосфорной, серной, уксусной, лимонной, маленковой кислоты. П р и и е р 1. 2-Метил-4-(3-врет- 30 -бутиламино-2-гидроксипропилокси) -бенэимидаэол 7 г 1-трет-бутиламино-2-гидрокси-3-(2-амино-3-нитрофенокси)-ггропана растворяют в спирте и в присутствии окиси платины вЂ, гч ) гидрируют 35 при нормальном давлен.-и до окончания поглощения водорода. Затем отсасывают от катализатора, раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и упа-: ривают до сухого остатка. Полученный 4О сырой 1-трегл-бутиламино-2-окси-3-(2,3диаглино-Фенокси)-пропангидрохлорид нагревают с 10 мл ледяной уксусной кислоты с обратным холодильником в течение 6 ч и эате .-,;". т<-<чн«ю ледяную ук- 45 сусную кислоту удаляют при пониженном данлении. Остаток растворяют н воде, раствор устанавливают с помоцью 1н. раствора метилата натрия на слабощелоч. ную среду и оставляют стоять при комнатной температуре в течение часа. За 50 тем подкисляют с помощью разбавленной соляной кислоты, раствор упаривают, остаток растворяют в небольшом количестве горячего спирта и фильтруют при добавлении активиронанного угля. После охлаждения смешиваю, с эфиром и ныкристаллиэонывают на лед>-ной бане. Для удаления последних следов хлорида натрия перекристаллиэонывают иэ смеси спирта и эфира. Получают 4,3 г 2-метил-4-(3треп-бутиламино-2-гидроксипропилокси)— -бензимидаэола в ниде дигидрохлорида с т.пл. 204-206 С. Применяемый н качестве исходного продукта 1-врст-бутилаиино-2-окси-3- (2-амиЖ но-3-нитрофенокси)-пропан получают следуюцим образом. К смеси иэ 15,1 г 2-амико-3-нитрофенола и 50 г эпихлоргидрина, нагретой на 75< С, добавляют 25 мл 4 н. раствора гидроокиси натрия и выдерживают 2 ч при 75оC. Затем разбавляют 600 мл воды, реакционную смесь экстрагируют несколько раз с хлороформом и хлороформенный раствор сушат над сульфатом натрия, после чего упаривают до сухого остатка. Твердый остаток растирают с холодным спиртом и отсасывают. Получают 17 5 r 1-(2-амино-3-нитрофенокси) -2,3-зпоксипропао на с т. пл, 80-82 С, 10 5 г 1 †2-амино-3-нитро-фенокси -2,3-эпоксипропана с 35 ггпрет-бутиламина и 100 лл спирта перемешивают в течение 30 ч при комнатной температуре и упаринают до сухого остатка. Остаток растворяют в 200 глгг 2 н. раствора соляной кислоты (отсасынается небольшая часть нерастворимого остатка) и сол:<нокислый раствор несколько раз встряхивают в делительной воронке с хлороформом. Затем к водно-кислому раствору добанляют 100 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия и смесь несколько раз зкстрагируют с эфиром. Эфирную вытяжку сушат над сульфатом натрия и сгущают примерно до 100 мл, при этом основание высаживается в виде твердой совокупности кристаллов и маточного раствора (ледяное охлаждение) . Получ;.ют 10,5 r 1-глв я-бyтилaмина-2-окси-3 †(2-амино-3-нитрофенокси)-пропана с т.пл. 75-77 С. П р и и е р 2. 4-(3-Трет-бутиламино-2-окси-пропилокси)-бенэимидаэол. По примеру 1 получают из 1-гпггсгл-бутиламино-2-окси-3-(2,3- диаминофенокси)-пропангидрохлорида при добавлении 10 мл муравьиной кислоты вместо 10 мл ледяной уксусной кислоты 3,9 г 4-(3< <е<-бутиламино-2-оксипропилокси) -бенэимидаэола в виде дигидрохлорида с т.пл. 203-205 С. Пример 3. 2-Метил-4-(3-иэопропиламино-2-оксипропилокси) -бензиглидаэол. 10,8 г 1-иэопропиламино-2-окси-3-(2-амино-3-нитрофенокси)-пропана гидрируют при нормальном давлении в спирте в присутствии окиси платины-(IV ) до окончания поглощения водорода. Затем отсасывают от катализатора, раст<. вор подкисляют разбавленной соляной кислотой и упаривают до сухого остатка. Полученный сырой 1-иэопропиламино-2-окси-3-(2,3-диаминофенокси)-пропангидрохлорид нагревают в течение 6 ч с 15 мл ледяной уксусной кислоты с обратным холодильником и затем реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. П Получают 5,3 г 2-иетил-4-(3-иэопропиламино-2-оксипропилокси) -бензимидазола в виде дигидрохлорида с т.пл. 208-210С, 580836 Примененный в качестве исходного материала 1-изопропиламино-2-окси-3-(2-амино-3-нитрофенокси)-пропан с т.пл. 108-110 С получают по примеру 1 иэ 1в - (2-амино-3-нитрофенокси) -2, 3-эпоксипропана при добавлении 35 г изопропия амина нместо 35 гтпрея!-бутиламина, Пример 4. 4 †(3-Иэопропиламино-" — гндроксипропилокси) †беíзимидазол. По примеру 3 получают иэ 1-иэопро о пиламино-2-окси-3- (2, 3-диаминофенокси) -пропангидрохлорида при добавлении 15 мл муравьиной кислоты вместо 15 мл ледяной уксусной кислоты 5,6 г 4-(3иэопропиламино-2-оксипропилокси)-бензимидазола в ниде дигидрохлорида с т.пл. 202-203 С. Формула изобретения 1. Способ получения основнбзамещенных производных 4-оксибенэимидазола 20 О-CH2 — eH — Сн — NH — 3, NH< 0H я, — соон где R2 имеет укаэанные выше значения, при кипении реакционной массы. 25 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе". 1, Р. Зльдерфильд . Гетероциклические соединения, M., Иэ-во IIJI, 1961, с. 218. Составитель Техред 3.Фанта Корректор Г .Власенко Редактор 1!.1!отапова Заказ 3862/712 Тираж 553 Подписное ЦЕ1ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 общей формулы I нг н нг н 1 где й, — прямой и разветвленный алкильный остаток R — водород или низший алкильный остаток, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы !! где R, и R имеют указанные выше подвергают взаимодействию с соединением общей формулы !!!
