Водорастворимые соли 2 замещенных 9-диэтил аминоэтилимидазо (1,2-а) бензимидазола, проявляющие гипотензивную и противовоспалительную активность

 

(и) 566588

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистическнх

Республик (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 22.07.75 (21) 2159549/13 с присоединением заявки №вЂ” (23) Приоритет

Опубликовано 30.07.77. Бюллетень № 28

Дата опубликования описания 23.08.77 (51) М. Кл. - А 61 К 31/475

Государственный комитет

Совета Мнннстров СССР по делам изобретений н открытий (53) УДК 615,7:616-002 (088,8) (72) Авторы изобретения

А. М. Симонов, Г. В. Ковалев, В. А, Анисимова, С. М. Гофман, И. Н. Тюренков и Ю. К. Фомин

Ростовский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет и Волгоградский государственный медицинский институт (71) Заявители (54) ВОДОРАСТВОРИМЪ1Е СОЛИ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ

9-ДИЭТИЛАМИНОЭТИЛИМИДАЗО (),2-а) БЕНЗИМИДАЗОЛА, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ГИПОТЕНЗИВНУЮ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЪНУЮ АКТИВНОСТЪ

15 ( сн2 N(CgHg)g

25

Однако препарат РУ-13, го в 3 — 10 раз превышает ла lao степени снижения ления и iB 10 — 50 раз по ствия, обладает большей дибазол. активность котороактивность дибазоартериального давдлительности дейтоксичностью, чем

2нк. сн2 сн ж(свнв„30 получают следующим образом.

Изобретение относится |к биологически активным соединениям, проявлязощим гипотензивную и аротивовоспалительную активность.

Эти свойства позволяют применять их в медицине для лечения гипертонических кризов, начальных стадий гипертонии и стенокардии.

Известно, что в медицинской практике для понижения кровяного plàâëåíèÿ при лечении ,гипертонических кризов, начальных стадий гиаертонии и стенокардии lIIpHMeHsfloT дибазол, являющийся п роизводным бензимидазола и проявляющий спазмолитическую и гипотензивную актив ность,(1). Однако при лечении гипертонии дибазол оказывает недостаточно эффективное действие и применяется

JIIHIIIb в комбинации с.другими средствами, Более эффективные соединения (по силе и длительности гипотензивнэго,действия по сравнению с дибазолом) найдены в ряду имидазо(1,2-а) бвнзи мидазола. Из,них на|иболее активен дигидрохлорид 9-диэтиламиноэтил - 2 - фенилимидазо(1,2-а)бензимидазола (РУ вЂ” 13) (2) .

П1роизводные имидазо(1,2-а) бензимидазола проявляют также противовоспалительную активность, Целью изобретения является увеличение типотензивной активности и уменьшение токсичности производных имидазо (1,2-а) бензимидазола, а также расширение ряда веществ, обладающих противовоспалительным действием.

С этой целью предлагается применять водорастворимые соли 2-замещенных 9-диэтилампноэтилим идазо (1,2-а) бензимида зол а общей формулы где R — n-ВгС6Н4, п-СНзОС6Н4, трет-C4Í, а-С1сНт, С6Нв.

Х Cl Вг> N0ç, SO4 °

Предлагаемые соединения общей формуль1 б66588

Пример 1. Двгидрохлор ид 2-и-бромфенил — 9 - диэтиламиноэтилимидазо (1-2-а) бензимидазола (1).

В:горячий спиртовой или ацетоно вый раствор 2,32 г (0,01 моль) 2-амино-1р-диэтиламиноэтилбензимидазола,прибавляют 2,78 г (0,01 моль) и-бромфенацилбро мида. Смесь тщательно перемешивают и оста|вляют стоять при комнатной температуре на 2 — 3 час. Выпавший осадок гидробромида 1-диэтиламиноэтил-3-бромфенацил - 2-иминобензимидазолина отфильтровывают, промывая на фильтре ацетоном и эфиром. Выход соли 4,5 г (88 /о); т. ал. 224 С (из спирта).

Найдено, /О. С 49,1; Н 5,3; Br 31,0; N 11,0.

C>IH>qBrN40 HBr °

Вычислено, /о. С 49,4; Н 5,3; Br 31,3; N 11,0.

Полученную четвертичную соль ки пятят в концентрированной соляной или бромистоводородной кислоте (в cooTHQ)IIIeH!HH 1 т вещества 30 — 35 мл кислоты) 4 час. По охлаждении осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и высушивают. Затем его растворяют в воде, раствор подщелачивают аммиаком.

Выпавшее густое масло отделяют, высушивают, растворяют в спирте или ацетоне и подкисляют конц. НС1 до рН 1 — 2. Выпавший осадок д и гидрохлорида 2-и-бромфенил-9-диэтиламиноэтилимидазо (1,2-а) бензимидазола отфильтровывают и кристаллизуют из спирта. Выход 97 /о, т. пл. 246 — 247 С.

Найдено о/о .. С 52,9; Н 5,0; N 1 1,0.

CgIHggBrN4 2НС1.

Вычислено, /g. С 52,8; H 5,2; N 11,6.

Пример 2. Дипид рохлорид 9-диэтиламиноэтил-,2-п — метоксифенилимидазо (1,2-а) бензимидазола (II).

Смешивают спиртовой раствор 2,32 .г (0,01 моля) 2-амина-1 Р-диэтиламиноэтилоензимидазола с 2,3 г (0,01 моль) п-,ìåòîêñèôåíàöèëбромида и,несколыкими каплями конц. HBr u оставляют стоять на 2 — 3 час. Затем смесь разбавляют эфиром, осадок 1-диэтилам|иноэтил-3-и- метоксифенацил-2 - иминобензимидазоли на в виде ди гидробромида отфильвро вывают, промывают ацетоном. Выход сол и имина 90О/о, т. пл. 230 С (из спирта с эфиром).

Найдено, о/о. С 48,9; Н 5,8; Вг 30,1; N 10,3.

Cg>H»N40g ° 2HBr.

Вычислено, /р. .С 48,7; Н 5,6; Br 29,6;

N 10,3.

Полученную соль,имина;кипятят:в ко нц.

НС1 3 — 4 час. По охлаждении раствор нейтрализуют концентрированным раствором аммиака, экстра гируют хлороформом. Остаток по испарении хлороформа обрабатывают спиртовым раствором хлористого водорода, разбавляют эфиром и осадок отфильтровывают. Выход дигидрохлорида II 90 /о, т. пл.

242 С (из спирта с эфиром), Найдено, о/о. .С 60,5; Н 6,5; Cl 16,0; N 13,0.

CggHggN40 2НС1.

Вычислено, о/о. С 60,7; Н 6,5; Cl 16,3; N 12,9.

П р им е р 3. Дигидрохлорид 9-,диэтилам и5

4 ноэтил-2 - трет - бутилимидазо(1,2-а)бензи ми= дазола (Ш) .

Полученная п ри взаимодействии 2-ами но- l. диэтиламиноэтилбензимидазола с бромпинаколином с выходом 90 /О, четвертичная соль представляет собой белоснежные .кр|исталлы с т. пл. 184 С (из спирта).

Найдено, /О. С 46,3; Н 6,4; Вг 32,1; N 11,3.

CIgHggN40 2HBr.

Вьиислено, /О. С 46,3; Н 6,6; Br 32,5; N 11,4.

Циклизуют соль кипячением в концентрирова нной соляной кислоте и выделяют искомый дигидрохлорид аналогично вышеописанному.

Выход 94%. Белоснежные иголочки; т. пл.

231 С (разложение из водного спирта) . Соединение растворимо в воде, горячем спи рте.

Найдено, /о. С 59,3; Н 7,8; Сl 18,5; N 14,3.

CIgHggN4 2НС1.

Вычислено, /о. С 59,2; Н 7,8; Cl 1 8,4; N 14,5.

Пример 4. Дигидрохлорид-9-диэтилами ноэтил - 2а - нафтнли мидазо(1,2-а) бен|зимидазола (IV).

Нециклический ди гидробромид 2-имино-1диэтила миноэтил - За - нафтоилметилбензим идазолина получен при смешении насыщенного ацетоново го раствора 2-амино-1-диэтиламиноэтилбензи мидазола с а-бромацетилнафталином и несколькими капля ми HBr. Выход 85 /о, т. пл. 215 С (и з спирта с эфиро м).

Найдено, /o. С 53,6; Н 5,5; Br 28,2; N 10,2.

CggHggN40 2HBr.

Вычислено, /О. С 53,4; Н 5,4; Вг 28,4; N 10,0.

Полученная соль имена циклизуется при кипячении в 1ко нц. НС1 или HBr (5 — 6 часов) в искомое производное имидазо (1,2-a) бензимидазола. Выделение дигидрохло|рида проводят аналотично вышеописанному (см. при;мер 1). Белоснежные иголочки с т..пл. 241 (из спирта). Выход 97 /о.

Найдено, /о. С 66,3; Н 6,3; Cl 15,3; N 12,3.

С25Н 6N4. 2H C1.

Вычислено, /о. С 66,0; Н 6,2; Cl 15,5; N 12,3.

Пример 5. Ди гидробромид 9-диэтиламиноэтил-2 - фен или мидазо,(1,2-a) бенз имидазола (I).

Получают при циклизации гидробромида 1ди этиламиноэтил-3-фенацил - 2-им инобензимидазолина в конц. HBr (3 час). Выпадавший по охлаждении белоснежный осадок ди гидробромида V отфильтровывают,,промывают ацетоном и кристаллизуют из спирта. Выход 95 /о, т. пл. 275 — 276 С.

Найдено, /о. .С 50,9; Н 5,1; Вг 32,2; N 11,6.

CgIHg4N4 2HBr.

Вычислено, /О . .С 51,0; Н 5,3; BI 32,2; N 11,4.

Пример 6. Азотакислая соль 9-,диэтиламиноэтил-2 — фенилимидазо (1,2-а) бензимидазола (VI) .

К насыщенному спиртовому ил и ацетоновому раствору 9-диэтилами ноэтил-2-фенилимидазо,(1,2-а)бензи мида зола прибавляют по ка плям конц. HNO3 до;рН 1 — 2. Вы павший осадочек отфильтровывают, промывают эфиром:и ацетоном. Выход 97О/о, т. пл. 181 — 182 С (разложение из спирта) . бо6888

Найдено, %: С 552; Н 5,б; N 18,4.

С21Ha4N4 ° 2НКОз.

Вычислено, %: С 55,0; Н 5,7; N 18,3, Пример 7. Сернокислая соль 9-диэтиламиноэтил-2 - фенилимидазо (1,2-а) бензимидазола (VII).

Получают при под кислении ацетонового раствора 9-l3)HýòHë à M HHO37Hë — 2-фенилимидазо(1,2-а) бензимидазола конц. Н2$04 до рН 1 — 2.

Выход 98%; т. пл. 250 — 251 С (разложено) .

Найдено, %: С 58,4; Н б,0, N 13,2.

CgIHg4N4 Н $04 °

Вычислено, %: С 58,б, Н б,1, N 13,0.

Результаты испытаний на наркотизированных кошках показали, что внутри|венное введение изучаемых соединений в дозе 5 мг/кг приводит lK неодинаковому снижению уровня системного артериально го давления и различной длительности ги потензивH05Io эффекта (IGivl. та бл. 1).

С увеличением дозы до 10 MII /êã эффективность и продолжительность влияния этих соединений на системное артериальное давление заметно увеличивалось (см. табл. 1).

Влияние на процесс экссудзции

Таблица 1

Сравнительная гипотензивная активность производных имидазо (1,2-a) бензимидазола (опыты на кошках) Соединение

1.0„, м г/к г

Терапевтический индекс

ED;о, мг/кг

Средняя величина снижения артериального давления, у, к исходному

РУ-13

VI

VII

Дибазол

Амидопирин

13

5

8,5

246

312

504

11

54

66

62

Токсичность для мышей1- 14) з M Г/ К I при подкожном введении

Длительность гипотензивного эффекта, мин

Соединение

Доза, мг/кг

164

550

310

204

574

246

330

312

17 2,5

30,2 0,1

РУ вЂ” 13

1 0

157

Дибазол

10 2

13 2,5

2 — 3

504

10

Некоторые из них были более активны, чем

РУ-13, и во много раз превышали активность дибазола. Так, .при введении кошкам 5 м г/кт соединвние Ш оказалось активнее РУ-13 в

1,7 раза, соединение V â 1,4 раза, соединение

VI — в 2 раза, VII — в 1 1 раза. При этом новые соединения имея большую активность, чем

2НХ

1 сн2сн,+(c ЕКАТЬ

5

5

10

7,7 0,4

11,4 1,2

20 2,1

25,5 4

29,3 2,5

37,3 О,З

17,6 1,8

28 4,6

23 4,6

38 8

43 5

19 1

13 2,5

120

90

90

120

150

60 — 90

60 — 90

150

60 — 80

120

РУ-13, обладают меньшей токсичностью (см. табл. 1), При изучении lIIpoTHBOIBOCIIBJIHTBJIBHbIX свойств в опытах,на мышах выяснилось, что соединения V вызывали понижение:проницае,мости сосудистой стеньки в большей степени, чем ЧП. Поя влен ие синего окрашивания края уха после нанесения ксилола у lHHx было замедленно на 1,8 мин., в то время, как после

10 VII это изменение было недостоверным (см. табл. 2).

Выраженное влияние на процесс экссудации отмечалось при введении всех солей

РУ-13 V, VI, VII. Особенно активным оказалось соединение V, оно понижало количество экссудата на 4,4 )мл, в то время ка к остальные соли — на 1,8 2,5 мл. При сравнении

ЕРзэ влияние на экссудацию, у соединения V близко с VI (см. табл. 2). По противовоспалительной а ктивности они при ближаются к амидопирину и превышают диба зол в 1,9 раз.

Таблица 2

Произведенные фармакологические испытании

40 показали высокую ги потензивную активность соединений II, Ш, IV, V, VI, ЧП. Эта высокая

B1KTHBtHocTb сочетается с меньшей токсичностью по сравнению с РУ-13. У соединений V, VI, VII .гипотензввное действие сочетается с

45 седативным и противовоспалительны|ми свойствами. Более активное типотензивное и седативное действие у соединения VI, lIIpoTHBoBoc|палительное у соединения V.

Предлагаемые соединения более эффективны и менее токсичны IIIo сравнению с пр и меняемыми в медицине, препаратами, поэтому они liMо гут быть использованы в медицине для понижения кровяного давления.

Формула изобретения

55 Водорастворииые соли 2-замещенных 9-диэтиламиноэт илимидазо (1,2-а) бензимидазола обгцей формулы

5665sH

Составитель С, Малютина

Техред А. Камышникова

Корректор О. Тюрина

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1889/16 Изд Ка 632 Тираж 693 Подписное

НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5 типография, пр. Сапунова, 2 йде К вЂ” n-ВгСьН4, п-СНьОСьН4, трет-С4Н9, а-С1оНт, СеНь, Х С1> Br> NOS SO4 проявляющие гипотензи вную и противовоспалительную а ктивность.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. С правочн ик лекарственных препаратов.

М., «/Медицина», 1970, с. 35.

5 2. Фармакология и токсиколо1гия, TOM 36, 1973, с. 232.