Многократнозамещенные диарил- -(трет.амино)пропанолы, проявляющие диуретическое и салуретическое действие

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союэ Советских

Социалистических

Республик (11) 614093 (61) Дополнительное к авт. свид-ву(22) Заявлено 11.0576 (21) 2159077/

/2355956/23-04 (23) ПриоритЕт 2207.75 (32) 26.02.75 (51) М. Кл, С 07 С 33/06

Гооудерстееппый потапет

Спеете Мпяпотроо СССР по допев пэобретеней я открытей (31) Р 2508203.5 (33) ФРГ (43) Опубликовано 050778. Бюллетень ¹25 (45) Дата опубликования описания 070678 (53) УНК547. 233. .07(088.8) Иностранцы

Вильгельм Берендт и Бернхард Щти (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Теммлер AI (Швейцария) (7!) Заявитель (54 ) МНОГОКРАТНОЗАМЩЕННЬ)Е oC peG -ДИАРИЛ-8- (ТРЕТ-АМИНО)-ПРОПАНОЛЫ," ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ДИУРЕТИЧЕСКОЕ

И САЛУРЕТИЧЕ КОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ве

1 та

Н-CH

R"

А!1

Изобретение относится к новым химическим соединениям-многократнозамещенным ос,ос -диарил-(†(трет-амино)-пропанолам общей формулы в которой я

Р и 11 означают низший алкил с

1-6 атомами углерода, линейный или

I tt разветвленный, причем Я и к вместе с атомом азота могут образовывать

5- или 6-членное кольцо; к — и нева»

<о висимо друг от друга означают водород, алкил с 1-6 атомами углерода; алкенил с 2 или 3 атомами углерода, оксигруппу, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода, причем два соседних заместителя вместе могут образовывать 5или 6-членный гетероцикл с одним или двумя гетероатомами, а такие бензилоксигруппу или галоид, проявлянхцим диуретическое или салуретическое действие.

Известны различные вещества, обладающие укаэанным действием, напрймер 2,4,7-триамино-б-феннлптеридин(11 .

Однако сведения о предлагаемых соединениях, превосходящих по своему действию известные препараты, отсутствуют. !

О Предлагаемые соединения получают взаимодействием замещенного пропиофенона и реактива Гриньяра, синтезированного из соответствующего галоидпроизводного и магния в абсолютном диэтиловом эфире. целевые продукты выделяют известными приемами.

Пример 1. Т 1523.

26 r cx; -пиперидинопропиофенона прибавляют к,реактиву Гриньяра, полуQO ченному из 4 r магния и 40 r 4-бромтимолметилового эфира, в 200 мл эфира.

После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед, подкисляют соляной

25 кислотой и отсасывают кристаллы. Кристаллы промывают эфиром и еще влажными вносят в смесь концентрированного вод" ного раствора аммиака и петролейного эфира. После кратковременного встряхи30 вания кристаллы растворяются. Слой

614093 вания эфирного раствора над поташом н петролейного эфира отделяют, высуши24 7 г масла выпа ивания остается, г вают поташом и упаривают. Получают

1 о- желто-коричневого цвета, из к

Р которого

23 7 r 1-(4-метокси-2-метил-5-иэопро/ п — при растирании с изопропанол лом выкриспилфенил)-1-фенил-2-пиперидинопропа- р

4 8 г 1-(4-метоксит.пл. 134-135 С. таллизовывается 1, r нола- (1), т.пл.

2. Т 1856. -диизопр ил) -2-пиперидинопропанола-(1), 22 г ос -пирролидинопропиофенона сифенил)-2-пипер д пл. 118-119 С. После перекристаллизапРибавляют к реактиву Гриньяра, полу- т.pz. ченному из 7,3 г магния, 38,5 r 4-бром ции из изопропанола т.пл. 1

28 2 г йл мл э и а ° Пос- инопропиофенона

1,2-дибромэтана, в 300 мл фира ° о— ле кипячения в течение 4 ч с обрат- gpèáàâëÿmò к раствор ным холодильник иком реакционную смесь ра, приготовленному из 3,6 г магния, ют на лед и подкисляют соляной 21,5 r 2-метил-4-трет-гексил-6-бромвыливают на лед и подкисл ла 14 1 г 1,2-дибромэтана и. кислотой.,Кристаллы отсасывают, про- (5 анизо а,, < -2tH Р

00 мл эфира. После кипячения в темывают эфиром и вносят в смесь кон- 200 мл ф р чение 4 ч с обратным холодильником центрированного водного раствора аммиака и эфира. После кратковремен- реакц ую ак ионн смесь выливают на лед и по кисляют соляной кислотой. Кислый ного встряхивания кристаллы растворя- подк во ный слой вместе, с маслянистым проются. Эфирный| слой отделяют, высуши- водны слоем подщелачивают конценвают поташом и унаривают. Остающееся межуточным и ованным водным раствором аммиака вязкое масло коричневого цвета раст- рирова и в еляющееся основание растворяют в воряют в небольшом количестве изопро- и выд панола. Спустя непродолжительное вре- эфир, уши е выс вают раствор над пота8 г масла т 28 2 г шом, упаривают и получают 14, r масла мя выкристаллизовывается, г о вета из которого при

l-(4-метокси-2-метил-5-трет-бутилфе- . коричневого цвета, из KDTopor нил)-1-фенил-2-пирролидинопропанола- растира р т нии с изоп опанолом выкристалвЂ(1) т.пл. 112-113 С. Основание лизовывается 8,3 г ся 8 3 г 1-(2-метокси- -ме° Ф . — ° тил-5-т ет-гексилфенил) — 1-фенил-2перекристаллизовывают из изопропано- тил 5-тр

1 т пл. 96ла, т.пл. 113-114 С; -пирролидинопропанола-(1), т.пл.

Т 1857. 97оС. После перекристаллизации из

ПримерЗ ° Т н ла т.пл. 97-98 С.

15 г ос, -пиперидинопропиофенона изопропанола т.пл. прибавляют к реактиву Гриньяра, полуия 38 5г 15 r ос -пиперидинопропиофенона

П име р 6. Т. 2)29. ченному из 7,3 r магния,, г э и а прибавляют к раствору

6-б ом-2-метил-4-трет-бутиланизола в 20 мл эфира при авля б омэтана, в 300 мл 35 реактива Гриньяра, приготовленному ние 4 ч из 5,4 г магния 26 5 г 6-бром-7,8эфира. После кипячения в течение ч из, г с обратным холодильником реакционнУю -диметилхромана и, г

П сле кипячения смесь выливают на лед и под кисляют этана, в 80 мл эфира. После кипячен

4 соляной кислотой. Кислый д во ный слой в течение ч с о рати и от- ком реакционную смесь вылива

ыливают на лед, и маслянистый промежуточный слΠ— 40 деляют, нодщелачивают концентрир в и сван- подкисляют соляной кислото кр

ыми смешивают е- лы отсасывают, еще влажными сме ньвл водным раствором аммиака и выд— я т в эфи е. с концентрированным водным р аствором лившееся основание растворяют в эф р я 26 5 г аммиака и смесь многократн тно встряхиПосле удаления эфира. остается 2 из вают с эфиром. После выс

° ушивания объевязкого касла коричневого цвета, 45 ных эфи ных экстрактов над пота5 г шом эфир упаривают и получают масло, го н и астирании с изопропано- диненных эфирных экстрах лом выкристаллизовывается 21,5 г

У

-э- — - - тилфекоторое спустя непро я епродолжительное время

l-(2-метоксн-э-метил-5-трет-бу ф . к сталлизуется. После пер

П рекристаллизаннл)-1-фенил-2-пнперидинонропанолапл..86-87 С. После перекрис- ции из метанола получают — (1), т.пл..

87- 50 1- г (7,8-диметилхроманил- (6) J — 1-фенилталлизации нз изопропанола т.пл. 8— — (1) т.пл. 125-2-пиперидинопропанола-, т.

88 С.

128оС

Пример 4. Т 1882. е 7. Т 2152.

12 r 1-(3, -ди ф 4- иметоксифенил)-2- Пример

8 0 оо -пиперидинопропиофенона

-пинеридинопропанона-() †(1) добавляют к 1, r т ору реактива Гриньяреактиву Гриньяра, полученному из 55 п ибавляют к раствор

Р из 7 3 г магния, нйя, 40 6 г 4- бром-2,6-ди- ра, приготовленному из, г

Г

36 4 4-бром-2 3 5 6-тетраметиланииэопропиланизола и 28, 2 г 1 2-дибром- г

28 2 г 1 2-дибромэтана и 300 мл

300 мл эфи а. После кипяче- зола,, г, -д этана, в 30 эф р ф П сле кипячения в течение 4 ч ния в течение р — Ф

4 ч с об атным холодиль- эфира. ос ивают на. с обратным х холодильником реакционную ником реакционную смесь вылива . 60 б той. смесь выливают на лед и и подкисляют лед и подкисляют соляной кислот т Кислый водный слой

Кислый водный слой о д от еляют вместе с соляной кислотой. ислы

ый промежуточный слой подеж точным слоем, под- и маслянисты пр маслянистым промежу ным во ным щелачивают ко ют концентрированным воЛны" щелачивают концентрированным д лившееся осно- . раствором аммиака и в ыделившееся осраствором аммиака и выделившеес . . р

Фи е. После ванне растворяют s эфире. ф После высуши- нование растворяют в э ире.

614093 упаривания остается масло коричневого. цвета, из которого при растирании с метанолом выкристаллизовывается 10,5 г

1 †(4-метокси-2,3,5,6-тетраметилфенил)I Ф l I

-1-фенил-2-пиперидинопропанола- (1), т.пл. 148-150вC. После перекристаллизации из изопропанола т.пл. 151-152ОC.

Пример 8. Т 2237.

10 r п-метокси-сх,-пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива )p

Гриньяра, приготовленному из 4,8 r магния, 27,1 r 4-бром-2,6-диизопропиланизола, 18,8 r 1,2-дибромэтана и

200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Водный кислый раствор отделяют вместе с маслянистым промежуточным слоем„ подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире. После упаривания остается 18,2 г масла коричнево го цвета, из которого при растирании с метанолом выкристаллизовывается

12,9 г 1-(4-метокси-3,5-диизопропил/ / фенил) -1-(4-метоксифенил) -2-пиперидинопропанола-(1), т.пл. 62-64 С. После перекристаллизации т.пл. 64-65 С.

Пример 9. Т 2258.

8 г п-этокси- ос-пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива

Гриньяра, приготовленному из 4„8 г магния, 27,1 г 4-бром-2,6-диизопропиланизола, 18,8 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в те- 35 чение 4 ч с обратным холодильником смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водным 40 раствором аммиака и многократно встряхивают с эфиром. Объединенные эфирные экстракты высушивают над поташом, эфир выпаривают и остаток .растирают с изопропанолом. Получают 8,5 r крис- 45 таллического 1-(4-метокси-3,5 -диизопропилфенил) -1-(4-этоксифенил) -2-nuIl перидинопропанола-(1), т.пл. 81-83 С. в

После перекристаллизации из изопропанола т.пл. 84-85 C.

Пример 10. Т 2259.

21 г or -пиперидинопропиофенона прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 г магния, 36,4 г 2-бром-4-трет-бутиланизола, 28,2 r 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют ооляной кислотой. Кристаллы отсасывают, встряхивают, с эфиром и смешивают с кон-60 центрированным водным раствором аммиака до тех пор, пока кристаллы при встряхивании или перемешивании не растворятся. После испарения эфира остается 33,3 г частично кристалличес- 65 кого соединения, которое растворяют в горячем метаноле. П,:н охлажлении выкристаллиэавывается i5,8 r 1-(2-меI такси-5-трет-бутилфекил)- l-фекил-2I

-пнперидинопропанола- (l ), т.пл. l 39140 С.

Пример ll. Т 2266.

I I /

10 г 1-(4-метокси-3,5-диметилфенил) -2-пиперидиноиропанона-(l) прибавляют к раствору реактива Гриньяра, при:отовленному из 4,8 г магния, 27,1 r 4-бром-2,6-дииэопропилани зола, 18,8 r 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кристаллы отсасывают, встряхивают с эфиром, смешивают с концентрированным водным раствором аммиака до тех пор, пока все кристаллы не растворятся. Эфирный экстракт отделяют, высушивают над поташом, упаривают и получают 16,0 г частично кристаллического соединения. После кристаллизации из изопропанола получают 10,0 г 1-(4-метокси-3,5-диизоI у 1 пропилфенил) -1- (4-метокси-3", 5-диметилфенил) -2-пиперидин опропанола- (1 ), т.пл. 118-119 С.

Пример 12. Т 2310.

12 г и-Метокси- оС -пиперидинопропиофенона добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из

6,1 r магния, 25,7 r 4-бром-2,6-диизопропилфенетола, 23,5 г 1,2-дибромэтана и 200 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кислый водный слой и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и выделившееся основание растворяют в эфире.

После выпаривания эфира остается

21,7 г масла коричневого цвета, которое растворяют в небольшом количестве изопропанола и подкисляют 70%-ной перхлорной кислотой. При. растирании выпадает в осадок 18,9 r 1-(4 -этокси-3,5 -дииэопропилфенил)-1-(4-метоксиФенил)-2-пиперидинопропанол-(l)-перхлората, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 147148вс.

Пример 13. Т 2350.

10 г ос -пирролидинопропиофенона прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 7,3 r магния, 41,5 г 4-хлор-6-бромтимолметилового эфира, 28,2 r 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. После кипячения .в течение 6 ч с обратным холодильником реакционную смесь выливают на лед и подкисляют соляной кислотой. Кристаллы отсасывают, встряхивают с эфиром и смешивают с концентрированным водным раствором аммиака до тех пор, пока все кристаллы при встряхивании не раство рятся ° Эфирный слой отделяют, высуши614093 вают над поташом, выпаривают и выде- Пример 16.Т245.

2455. ляют 11, 1 r ) - (3-хлор-6-метокси-2- 7 г 2.4-диметокси- са-пиперидино-метил-5-изопропилфенил)-1-фенил-2- пропиофенона в 100 мл эфира добавляют

-пирролидинопропанола-(1), т.пл. 108- к раствору реактива Гриньяра, приго109 С. После перекрнсталлиэации из метанола т.пл. 112-113 С.

5 товленному из 7,3 r магния, 38,6 г

2-метокси-3-метил-5-трет-бутилбромбензола, 28,2 r 1,2-дибромэтана и

12 г п-метокси- cd -пиперидинопро- 200 мл эфира. После кипячения в течение пиофенона добавляют к раствору реак- 6 ч с обратным холодильником реакционную тива Гриньяра, приготовленному из смесь выливают на лед и подкисляют

12,2 г магния, 80,0 г 2-(2„3-дибром- 10 соляной кислотой. Кислый водный слой пропил)-4,5-метилендиоксибромбензола, подщелачивают концентрированным водным

18,8 r 1,2-дибромэтана и 300 мл эфира. раствором аммиака и многократно экстПосле кипячения в течение 6 ч с обрат- рагируют,эфиром. Объединенные эфирные ным холодильником реакционную смесь экстракты высушивают над поташом и выливают на лед и подкисляют соляной )5 упаривают. Остающееся масло (13,4 г) кислотой. Выделившееся масло темного коричневатого цвета кристаллизуется цвета частично кристаллизуется спустя при растирании с небольшим количестнекоторое время, Кристаллы отсасывают вом изопропанола. Чистый 1-(2-метоксина нутче,.промывают эфиром, смешивают -З-метил-5-трет-бутилфенил)-1-(2,4с концентрированным водным раствором. QQ -диметоксифенил)-2-пиперидинопропаноламмиака, выделившееся с я свободное основа" - (1), т.пл. 133,5-135 С, получают поси 200 мл ние растворяют в эфире, высушивают ле двух перекристаллизаций из раствор над поташом, упаривают и выде- изопропанола. ляют 4,8 г 1-(3,4-метилендиокси-бI 4 l

Пример 17. T 2

17 Т 2458.

-аллилфенил)-1-(4-метоксифенил)-2-пи- 25 5 r 2-метокси-4-окси-(или 2-оксиперидинопропанола-(1), т.пл. 117-130 С. -4-метокси)-сб-пиперидинопропиофенона, После обработки активированным углем растворенные в 100 мл эфира, добавляи перекристаллизации из иэопропанола ют к раствору реактива Гриньяра, прит.пл. 132-133,5 С. готовленному из 7,8 r магния, 38,6 г

Пример 1

15 Т 2453.

2-метокси-3-метил-5-трет-бутилбромбенн 150 мл

10 г п-этокси- aG -пиперидинопро- зола, 28,2 г 1,2-дибромэтана и мл пиофенона, растворенные в 100 мл эфира. Реакционную смесь кипятят 4 ч эфира, при авл б яют к раствору реактива с обратным холодильником, выливают

Гриньяра, пригот в товленному из 7,3 г маг- на лед и подкисляют соляно к т э и ный ния, 42,8 r 4-бром-2,6-днизопропил-, Смесь интенсивно встяхивают, эфирны ф тола и 28 2 г 1 2-дибромэтана в слой отделяют и многократно встряхи100 мл эфира. После кипячения в тече- вают с разбавленной соляной к ислотой. ние 4 ч с обратным холодильником реак- Объединенные водные солянокислые ционную смесь выливают на лед и под- слои смешивают с 200 мл эфира и прикисляют соляной кислотой. Маслянистый капывают .концентрированный водный промежуточный слой отделяют вместе 40 раствор аммиака до р с кислым водным слоем, подщелачивают эфир отделяют, водный слабощелочной концентрированным водным раствором аммиака и в ьщелившееся основание раст- и объединенные эфирные экстракты т ия. Посворяют в эф ре. фи После. выпаривания вы- высушивают над сульфатом на р тся 14 5 r масла сушенн oro над поташом эфира остается 45 ле упаривания остается масло (23 г) коричневого цвета кото- -коричневого цвета, которо р р

1 е п и астирое растворяют в 20 мл изопропанола. ранки с небольшим количеством изопро.П и подкислении 70%-ной перхлорной кислотой выкристаллизовывается 17,4 г Кристаллы (5, . ри

1-(4-этокси-3,5-диизопропилфенил)-1- 50 отсасывают и многократно перекристалли-(4-этоксифенил)-2-пиперидинопропанол- зовывают из изопропанола. Чистый 1-(1)-перхлората, т.пл. 1 60 161иС -(2-метокси-3-метил-5-трет-бутилфеи (разл.). осле пере () П ерекристаллиэации из нил) -1- (2-метокси-4-оксифенил) — ((или и а изопропанола чисты пе и перхлорат плавит- 2-окси-4-метоксифенил)(-2-пипер д

5-155 С ся при 161-162 С. Свободное основание 5 .пропанол-(1) плавится при 153,5-155 С. выделяют иэ перхлората с помощью раз- П р и м е.р 18. T 2464. бавленного раствора едкого натра, растворяют в эфире и высушивают над . нопройиофенона, растворенные в 100 мл поташом. осле упав

П упаюивания выделяют эфира, прибавляют к раствору реакти° 73r

- (4- кои-3 5 -диизопропилфе- ва Гриньяра, приготовленному из

60 — етил-б-б ом-4-третнил)-1-(4и-этоксифенил)-2-пиперидино- иагния, 38,6 г 2-ме - - р пропанола-(1) в виде бесцветного вяз- »бутиланизола, 28,2 r 1,2-дибромэта"кого масла при добавлении рассчитанного на и 100 мл эфира. Реакционную смесь количества соляной кислоты сво ты свободное кипятят 4 ч с обратным холодильником основание можно перевести в гидрох ти в гидрохло- выливают на лед, подкисляют соляной кислотой и перемешивают. Эфирный рид.

614093

10 в ен дн са мых х) 13i1

28,2

30,6

28с9

39,6

41,0

-5,1

14,2

19 4

25,5

13,3

25,5

6,72

6 18

47,6

7,16

22,4

30,6

32,5

59,7

7,04

54,8

52,0

32,9

29,6 7,09

54,6

36,0

56,5

6,52

7,41

6,64

24,4

6;3

13,3

-12,2

19,4

-7,1

17,7

9,5

-4,4

7,5

9,5

33 5

36,8

8,77

23,4

37,1

33,8

80 слой отделяют и отбрасывают, нижний водный слой и маслянистый промежуточный слой смешивают со свежим эфиром и подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака. Эфирный слой отделяют, высушивают над поташом и

5 упаривают. Остается 13,4 r масла светлокоричневого цвета, которые растворяют в 100 мл метанола. При охлажде-, нии выкристаллизовывается 8,3 г 1-(2Ю i 1О

-метокси-3-метил-5-трет-бутилфенил) -1В Ю

- (3, 4-диметоксифенил) -2-пиперидинопропанола-(1), т.пл. 125-126 С. После об-. работки активированным углем и двух перекристаллизаций из метанола т.пл. 127-128 С. 15

Пример 19. Т 2481.

6,0 r 4-бензилокси-3,5-диизопропил-оС -пиперидинопропиофенона в

100 мл эфира добавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 20

7,3 r магния,,30,2 г 2-бром-4-метиланизола, 28,2 r 1,2-дибромэтана и

100 мл эфира. После кипячения в течение 4 ч с обратным холодильником смесь выливают на лед и подкисляют соляной 25 кислотой. Маслянистый промежуточный слой и водный слой смешивают с эфиром и концентрированным водным раствором аммиака, встряхивают, эфирный слой отделяют, высушивают над поташом и упаривают. Оставшееся масло (12,1 г) коричневого цвета растворяют в 40 мл изопропанола и подкисляют насыщенным изопропанольным раствором пикриновой кислоты. Получают 12,2 г пикрата, т.пл. 95-100 С. После перекристаллизации из изопропанола чистый пикрат плавится нри 99-101 С. 1-(2-Иетокси-5-метилфенил)-1-(4-бензилокси-Çi5I И If

Т 1523 )3200 40

T 1856 2200 (1209- 4004) 40

Т 1857 3825 (2675-5470) 40

Т 1882 3400 (2656-4352) 40

Т 2111 4450 (3560-5563) 40

-дни зопропилфенил ) - 2-и и не ряди н оиропанол-(1) получают в виде бесцветного масла путем разложения чистого пинрата с помощью этаноламина.

Пример 20. Т 2493.

5 г 4-метокси-3 5-диметил- е -(ме|тил-трет-бутиламино)-пропиофенона в

100 мл эфира прибавляют к раствору реактива Гриньяра, приготовленному из

7,3 r магния, 35,3 г 6-бром-4-хлор-2-метиланиэола, 28,2 г 1,2-дибромэтана и 100 мл эфира, и кипятят 4 ч с обратным холодильником. Затем смесь выливают на лед, подкисляют соляной кислотой, встряхивают в делительной воронке, водный и маслянистый промежуточный слой подщелачивают концентрированным водным раствором аммиака и экстрагируют эфиром. Экстракт высушивают над поташом, упаривают, остающееся масло (10,1 г) коричневого цвета растворяют в 20 мл метанола и смешивают с насыщенным метанольным раствором пикриновой кислоты до тех пор,пока раствор до выпадения кристаллов не стаI l I нет кислым.1-(6-Метокси-5-метил-3-хлорII II II фенил) -1- (4-метокси-3 5-диметилфенил)-2 (метил-трет-бутиламино) -пропанол- (1) -пикрат (9,4 г) плавится при

179-180 С. Чистый пикрат после двух перекристаллизаций из метанола плавится при 185-186 С, его разлагают этаноламином.

Полученные соединения проявляют диуретическое и салуретическое действие, что ясно из данных, приведенных в таблице. В таблице указано влияние соединений на выделение воды, поваренной соли и калия.

614093

Продолжение таблицы

12 3

12,4

7,02,32,6

23,9

35,7

5,23

22,0

19,4

21 3 80

9,2

6,67

T 2152

11,6

22,7

22,9

5,6

20,4

22,6

24,3

57,1

32,1

40,8

80

19,4

7,95

59,8

67,9

28,1

19,4

6,11

12,8

22,9

24,6 17 3

1,0

7,32

32,3

19,4

6,40

94,0

28,7

46,5

59,8 109,7

76,6

-12,9

-2,0

-7,7

-13,2

12,2

19,4

4,0

19,7

41,3

14,3

8,9

27,3

-2,0 — 2,0

42,3

36,3

67,9

15,5

2,6

24,1

49,8

40.25,5

21,2

40,5

-11,7

-11,7

-5,6

-4,0

-0,2

-1,0

6,7

32,7

6,49

20,4

45,0

7,6

6,52

-2,0

+0,0

6,9

9,63

6,88

13,3

21,4

31,3

62,4

34,8

55,8

5,60

+49,0

16,9

30,9 40,4

8,06

37,7

59,0

84 2

83,8

T 2129 ъ 3200

Т 2237 ъ.6400

T 2258 ) 4500

Т 2259 560 (444-706) Т 2260 :э3200

Т 2310 520 (361-749) Т 2350 4500

2,4,7-Триами- 304 но-б-фе-, нилптеридин

Т 2378 >1600

Т 2453 700 (569-841 }

Т 2455 «4550

Т 2458 3200

80 -2,0

40 6,1

80 . 39,6!

40 13,4

80 51,7

40 39,8

62,2 31,2

9,2 6,55

13,3 6,93

38,8 6,84

5,59

6,81

6,62

8,64

7,00

6,65

-43,9 10,16 фн» сэр%% м%

-55,1 13,20

11,2 5,70

-23,5 12,93

614093

Продолжение таблицы

Шифр или название вещества ткошекие натрий/калий (- )ьОдл я оральном введении и наблюдении в течение 7 дней, мг/кг веса (953 допустимых границ в скобках) Среднее изменение выделения, 4 хлорид натрий

° к(калий вода

Т 2464 >4500

64,4

9,2

30,4

49,8

65,9

8,94

-1,0

38,3

79,0

10,74

6,04

3775 (3341-4266) 40

Т 2481

-4,1

-7,5

-2,4

3,0

16,3

35,7

34,7

20,0

43,8

34,1

7,34

3610 (2597-5018) 40

Т 2493

41,0

62,7

59,2

7,74

76,8

41 5

64,4

7,88

%

Отклонения по отношению к среднему значению и удвоенному стандартному отклонению (х + 2 ст.) границ контрольных опытов. Знак минус указывает указывает, что нет никакого дополнительного выделения по сравнению с контрольными

%% опытами с поваренной солью.

По отношению к среднему .выделению. калия в контрольном опыте.

%мял

Значение находится за нормальной областью.

Эти черезвычайно высокие отношения объясняются тем, что выделение натрия сохраняется, в то время как выделение калия заметно уменьшается.

По своей токсичности предлагаемые соединения выгодно отличаются от иэ- 5 вестных антикалиуретических мочегонных средств.

6-Хлор-3,4-дигидро-7-сульфамоил-2Н-1,2,4-бензотиадиаэин-l,l-диоксидтипичное салуретическое средство, в 50 дозе 10 моль|кг веса тела вызывает максимальное дополнительное выделение в среднем 19,9% воды, 29,63 натрия и 17,3Ъ хлорида. При максимально активной дозе этого салуретического средства (10 мкмоль/кг веса тела) дополнительное выделение калия 58,3Ъ. Отношение натрий/калий равно 4,86. 3

R1 г

Rlt

Формула изобретения

Многократнозамещенные Ф,pair-диарил- Ъ вЂ (трет-амико)-пропанолы общей формулы

)4-Амидино-3 5-диамино-6-хлорпиразинкарбоксамид

Доза при пероральком введении, моль|кг веса где М и % означают низший алкил с 1-6 атомами углерода с прямой или разветвленной цепью, причем Я и Я вместе с атомом азота могут образовывать пяти- или шестичленное кольцо

И вЂ” К независимо друг от друга ознауают водород, алкил . с 1-6 атомами углерода, алкекил с 2 или 3 атомами углерода, оксигруппу, низший алкоксил с 1-4 атомами углерода, причем два соседних заместителя могут образовывать вместе пяти614093

16

Составитель A. Анисимов

Редактор Т. Ц1арганова Техред С. емеца Корректор E. Папп

Заказ 3640/23 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035д Москва Е-35 Раушская наб с д, 4l5

Филиал ППП Патент, г. ужгород, ул. Проектная, 4 или шестичленный гетероцикл с одним или двумя гетероатомами, а также бензилоксигруппу или атом галогена, проявлвацие диуретическое и салуретическое действие.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1; Машковский М.Ц. Лекарственные средства..М., Медицина, т. 1, В с. 3В7.