Способ получения производных 1,2,4-триазола или их солей

 

О П И C А Н И Е „„g1аgвy

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Соци алис тииеских . Республик (61) Дополнительный к патенту

2 (22) Заявлено10.07.75- (24) 8651 7З/Зс 15/ (51) К

/21 52410/23-04. (23) Приоритет 09.0178 {З2) 11.0172.

С 07З 249/08

Гасудврственвый хомвтет

Свввтв Мвнвстров СССР

Ао делая иэевретенвв и отнрытий (31) Р 220106З.5 Ж) ФРГ (43) Опубликовано 15.07. 78.Бюллетень № 26 (45) Дата опубликования описании 06.09.78 (53) УДК 547.792..2.07(088. 8) Иностранцы

Вернер гейзер, Карл Гейнц Бюхель, Вольф=анг Кремер и Фердинанд Греве (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Байер АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧГНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,4-ТРИАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

На1

1 3

К вЂ” 0- С вЂ” Y — E

1 г! з

1 г

20 г

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,4-триазола, которые могут найти применение в сельс, ком хозяйстве.

Известен способ алкнлирования триазолов галоидными алкилами, содержащими актнвнрующие галоидзаместителн, в среде инертного органи тесного растворителя при твинератур от О по 150 С (11, Цел >Io изобретения HB "t IQTcH получение новых производных 1,2,4-триазола, обладающих фупгпцндной активностью.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных

1,2,4-триазола общей формулы I

1 где à — фенил, незамешенпый или замещенный галопдом, алкилом с 1-4 атомами 25 углерода, галоидалкилом с 1-4 атомами углерода, нитрогруппой, аминогруппой, фенилом, метоксигруппой;

К - водород, алкил с 1-4 атомами углероца, фенил; — алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 5 6 атомами углерода, фенил, гало идфенил, т- -eO —, — С-, — С(0Н),—, Р

N0H или их солей.

Способ заключается в том, что соединение общей формулыll где Я, Я, К и У имеют указанные з выше значения и Нас означает галоген, 615857 подвергают взаимодействию с 1,2,4-триазолом общей формулы 1Ц

4 ные производные (кетщ"руины) и/или в их соли.

Пример 1;

Н при 20-1500С, лучше 80-120 С, в среде полярного растворителя в присутствии связывающего кислоту агента,с последу юшим выделением целевого продукта в виде

10 основания или соли. НаЦ означает галогеи, предпочтительно хлор или бром.

Для образования .соли соединений 1 2, 4-триазола формулы 1 используются следующие кислоты:

ГаЛОГЕНООДОРОДШЛЕ, EIQIIPIIx.tÅÐ ХЛОРИСтс.и бромистоводородные кислоты, в Особенности хчористоводородпая фо<:форпая кис» лота, моно- и бифу1поциопальпая ка12бонс вая кислота и оксикарбоповые кислDTblE например уксусная, малеиновая, янтарная, УМаРОВаЯ, ВИННал, Illtuolrltaxa, СаЛ2П1ПЛОВаЯ, сорбиновая, л1олочпая, 1„5-нафталипдцсульфоповая кислоты.

В качестве растворителей используют полярные органические растворители такие, как нитрилы, например ацетонитрил, пиметилсульфоксид, формялиды, например дил1етилформамнд,кетопы такие как ацетон, эфиры, например д11эт 1ловый эфир и тетрагидро 30 фурап, цитроалкапы, например II ln pot Iezall, и несимметричные хлоруглеводороды, такие как хлорпстый метилен и хлороформ, В качестве связующего кислоту вещества используют избыток 1,2,4-трпазола. 3g

Для этой же цели используют органические основа11иа, такие как трети шые алкиламины или аралкиламины, напрпл<ер трпэтил:амин или д11л1етилбензиламин.

Реакцию проводят в ши120ком интервале 40 температур от 20 до 150 С, предпочтительно при 80-120 С. о

На 1 моль соединеп11я формулы П берут предпочтительно„ 2 1 моль 1,2,4трназола и 1 моль связуюшег0 кцсло- 45 ту вещества. Д ьч выделецич сосд21пении формулы I,, растворптель выпаривают в вакууме и остаток растворяют в Органическом растворителе. Зател1 с21011уе-. экстракция водой для удаления образовавше" 5II

I"Ося 1 g 2,4-триазоле1л1 ндрох!10рпде1 и у11ат12иванпе раствора воздуха. Пз остатка получают основание после перек12исталлизацни, соль получают обработкой основаIIBEI сDtò ветствующей кислотой обычными методами. ы

Полученные предлагаемым способом соединении формулы 1 могут быть обычными методал и переведены в фуикционал1

Й

11,2 г (0,033 моль) 1-бром-1-(2, 4 -дихлорфен окси)-3, Здиметилбутан-2она и 8,9 г (0,15 моль) 1,2,4-триазола растворяют в 80 мл ацетонитрила и нагрева10т в течение 48 ч с обратным холодильником. Затем растворитель отгоняют в ва« кууме, остаток поглощают в 150 мл воды и водный раствор три раза извлекают путем встряхивания с метиленхлоридом в ко личестве каждый раз по 40 мл. Органическую базу два раза промывают водой в количестве 150 мл каждый раз, сушат над сульфатом натрия, растворитель упаривают. Полученное в остатке масло йерекристаллизовывают из небольшого коли чества эфира, причем сначала получают

1 г продукта с т. пл. 145 С, который не был идентифицирован как побочный про дукт, а затем 7,6 г (70% от теоретичеокого) 1- (1,2,4-триазолил-(1 ) -1-}(2, 1 г е -xaxaop)-фенондн1-3, 3-дниетннбутен !

-2-она с т. пл. 65 С.

Исходное соединение (1. получают следующим образом.

Е полученному из 32,6 r (0,2 моль}

2,4-дихлорфепола и 4,6 г (0,2 моль) нат рпя в 130 мл абсолютного спирта, 2,4дихлорфеноляту натрия прикапывают 35,8 г (0,2 моль) 00 -.бромпинаколона в 50 мл эфира уксусной кислоты и в течение ночи нагревают до кипения. Образовавшийся бромид натрия отфильтровывают в горячем состоян1ш, фильтрат упаривают в вакууме и твердый остаток перекристаллизовывают из небольшого количества лигроина.

Получают 38 г (73% от теоретического) 1-(2,4 -дпхлорфенокси)-3,3 диметилбутан-2-она с т. пл. 65 С, о

К 26,1 r (0,1 моль) 1-(2,4 -дихлор

f У фен окси)-3, 3-диметилбутан-2-оиа добавляют 6 мл (0,11 моль) брома и смесь нагревают в течение 1 ч с обратным холодильником до 1400С. Полученный маслянистый остаток растворяют в петролейиом

615857 эфире, причем он кристаллизуется, твердый остаток отфильтровывают и хорошо промывают.

Получают 30 г (89% от теоретического) 1 бром-1 (2,4 -дихлорфенокси)-З диметилбутаи-2-она с т, пл. 70 С, Гидр охлорид

16

0 Ен 60 — CNH 4 Hei

М получают следуюшим образом.

1-(1,2,4-триазолил-(1 ))-1-((2,4—

-ABxBop) HDKcHj-3, 3-диметилбутан-2он суспендируют в безводном эфире и добавляют эфирную соляную кислоту. При этом наступает постепенно растворение.

Эфир отгоняют в вакууме. Оставшийся остаток перекристаллизовывают из изопропанола.

11олученный гидрохлорид 1-(1,2,4-триазолил-(1 ) -1-(2,4 -дихлорфс нокси)-3

1 (-диметилбутан-2-она имеет т, пл, 153 С, О

Приме р2.

18,0 r (0,05 моль) é3 -6poM -(2,6— ((-дихлорфенокси)-ацетофенона и 15 г (0>22 моль) 1,2,4-триазола растворяют в 120 мл ацетонитрила и нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч. После отгонки в вакууме растворителя остаток растворяют в 400 мл воды. Этот водный раствор о описанным уже методом экстрагируют м тиленхлоридом и органическую фазу, промывают два раза водой в количестве 100 мл каждый ра з» затем выс уш пвают над с ульфа» том натрия и, B вакууме, Отгоняют раство4 ритель. Полученный маслянистый остаток кристаллизуется при нагревании с простым эфиром. Г1осле перекристаллизации из этиленхлорида получают 7 г (40% от теI орегического)(d -(1,2,4-триазолнл-(1 )- о — (2,6 -аикаорт-феиокси)-оиетофеоока с ! т пл 1 66ОС

Применяемый в качестве исходного

Я-бром-4)-(2 .6 -дихлор)-фепоксиацето- .у5 ! ( фонон получают обычными методами - кон- . денсацией 2,6-днхлорфенола с Я -хлорацетофеноном и бромировапием Образовавшего» ся Я -(2,6 -дихлор)-феноксиацетофенона. (60

Полученный таким образом исходный продукт имеет т. пл. 58ОС.

Пример 3.

3((г (0,12 моль) 1-бром-1-(4 -трет.-бут ил) -фе нокс и-З, 3-диметилб утаи-2-она и 24 r (0,35 моль) 1,2,4-триазола растворяют в 240 мл ацетонитрила и в течение

24 ч нагревают с обратным холодильником, Зятем в вакууме Отгоняют раствори тель, в остаток a,îáàâëÿþã ледяную воду и три раза экстрагируют метиленхлорчдом

{каждый раз в количестве 40 мл). После

Отделения Органической фазы ее два раза промывают водой в количестве 200 мл каждый раз, сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель в вакууме.

Остаток перекристаллпзовывают из лигроина. Получая т 26 г (69 с от теоретического) 1-11,2,4-триазол((л-l )g -l- ((4-трет.-бутил)-фенокси-З, 3-дпметилбутан-2-она с т. пл. 115 С.

О .

Прилфенясл(ый(в качестве исходного л(»I териала l-бром-1- (4 -трет.-бутпл) -феноксп -3,3-диметилбутан-2-он (т. пл.

50 С) получают посредством конденсации и- (Рет;6Ут илфе?ноле с о(> — 61> О л(пи нлКОЛОНО?((2) И ПОСЛЕдуЮП,т?ГО брОМНрОВс ния.

Пример 4.

19,0 г (0,05 моль) 1-бром-1-фепил

-1-(4 -хлорфен Оксп)-3, 3-днметилбутан-2-она растворяют B 120 мл ацетонитрила, затем добавляют 12 г (0,175 моль)

1,2,4-трпазола и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч.

После упаривания растворителя в вакууме добавляют 200 мл ледяной воды. И заключение ct.lect четыре раза экстрагируют каждый раз 50 мл метнленхлорида, отде. ляют opE BI(è÷åcêóþ фазу и трижды промывают 50 мл воды. Ее высушивают и растворитель упаривают в вакууме. Маслянистый остаток перекристаллизовывают из лигро ина.

615

1О

СО. СО

101-104

СО

СО

Получают 5 3 г (29% от теоретического) 1-фенил-1-(4 -хлорфенокси)-1- 1,2, f

4-триааопип-(1 ))-3,3 матипбттан-2она с т. пл. 130оС.

Исходное соединение

Sr О 3

6(OH » получают следующим образом:

Из 38 г (0,3 моль) бензилхлорида и

7,3 г (0,3 моль) магния в 300 мл безводного афира получают реактив Гриньяра.

К нему при температуре кипения прикапывают 21 г (0,25 моль) пивалонитрила в 100 мл безводного эфира и в течение 3 ч выдерживают при температуре кипения с обратным холодильником.

После охлаждения реакционную смесь выливают в 1.,5 л ледяной воды, афирную фазу отделяют и выбрасывают, а водную фазу размешивают в.течение 2 ч на водяной ванне, При атом смесь принимает постепенно маслянистую консистенцию, Масло многократно акстрагируют с 250мл метиленхлорида, органическую фазу промывают водой, высушивают и упаривают в вакууме.

857 8

Получают 40,5 г (82% от теоретического) 1-фенил-3 3-диметилбутан-2о

-она с т.кип. Крв 86-88 С.

17,6 г (0,1 моль) 1-фенил-3,3-диметилбутан-2-она растворяют в 100 мл четыреххлористого эфира при перемешивании, К раствору и с обратным холодильником прикапывают 5 мл (0,1 моль) брома и в течение 1 ч нагревают до кипения. Ilocae охлаящения и упаривания растворителя получают количественный выход (25,4 г) 1-6pQM-1-фенил-3 8-диметилбутан-2-она с т. пл. 38-42 С.

Раствор из и25,4 г (0,1 моль)

1-бром-1-фенил-3,3-диметилбутан-2-она в 50 мл эфира уксусной кислоты при кипении прикалывают в раствор из 12,85 г

{0,1 моль) 4-хлорфенила и 2,3 г (0,1 моль) натрия в 100 мл атанола, После кипячения с обратным холодильником в течение 12 ч отфильтровывают в горячем состоянии от выделившегося бромида натрия. Фильтрат упариваюг в вакууме, и оставшийся твердый остаток перекристаллизовывают из лигроина. Получают 20,2 г (67% от теоретического)

1-бром- 1-фен ил- 1-(4 -хлорфенокси)о

-3,3-диметилбутан-2-она с r.ïë.103 С, Аналогично примерам 1-4 получают приведенные в следующей таблице соединения, 10

615857 н с(сн ) 186

СО н с(сн ) 110

СО

89-92

СО

C(CH3) Ь н с(сн ) Кр 160ос/

/О,Э тарр.

С0

С0 н с(сн )

С0

СО н с(сн ) СО

C(CH3)3

16 «)Р

lOS

СО н с(сн )

105-1О6 н с(сн„.)

СО н с(сн ) ®

70-73

СО

19 с(си )

Гидрохлории

120

СО сн с(н„.) сн с-((-н ) СО

14 СН(1Нз}ф " с(сн3)3

- <322 С1

Продолжение таблмиы

5 6

815867

) П дояясение таблицы

1 25-1 31

СО

СО

СО

СО

115

СО

СН(СН ), СО

СО

СО

102

СО

СО

С(СН) СО

С(СН )

25 С3.

С»„

СН СН

CH3 CH9

СНЗ СН(НЭ)2

СН g СН(СН ) OQ Oo

СО {г.кип. 151 С/

/0,1 торр) 615857

14 с«: 3)3

c Y,H") 3

СО

C(cH3)3

38 1

142 145 с(снэ), 114 с(сн ) СО

C(CHS)3

42 с(сн ) СО

135-138 с(снЗ)э

СО н

CFэ с(сн ) 74-75

СО

С1

С1

43 Н

C1g

Продолжение габлипы

СО (т.кип.. 145оС/

/0,1 торр) СО Гидрохлорид

138

СО Гидроилорид

78-81

СО Вщрохлорид

126

СО, 88-89

С0 Гидрохлорид

133-1 38 в которой Ч вЂ” фенил, незамещенный или

1 замещенный галоидом, алкилом, с 1-4 атомами углерода, галоидалкилом с 14 атомами углерода, иитрогруппой, аминогруппой, метоксигруппой, фенилом;

М вЂ” водород, алкил с 1-4 атомами углерода, фенил;

Ц - алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил 5-6 атомами углерода, фенил, галоидфенил;

Формула изобретения1

1. Способ получения производных

1,2,4-триазола общей формулы I

5857

16 или их солей, î т л и ч а ю щ и и с B тем, что соединение общей формулы IT

Нб1

1 з

К вЂ” О-С-Y — 5

5 ! г

l. Ь где, Ц, Я,Я и У имеют указанные выше значения и HOI E -означает

1О галоген, подвергают взаимодействию с

1,2,4-тоиазолом обшей формулы 1И

Н при 20-150 С в среде полярного р«»о" рителя в присутствии связывающего кислоту агента с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2. Способпоп. 1, отличаюшийся тем, что взапмодействие про-, о водят при 80-120 С.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США 3.941.800 кл. 260/308 Ч, 02.03.76, Составитель E. Гордеев

Репахеор П. Новожввова Техрев H. Аварев гух рр р

Ко екто Д. Мельниченко

Заказ 3798/48 Тираж 559 Поаввовое

М ст ов СССР

UHNHHH Государственного комитета Совета Министр по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент ", Ужгород, ул. Проектная, 4