Способ получения производных 1,2,4-триазола

 

«1 - кон ikт ФР 1" + бибпиот= - - -"

И НИЕ

«i> 518132

О П

Союз Советских

Социалистических

Республик

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 20.07.72 (21) 1808600/04 (23) Приоритет — (32) 22.07.71 (51) М.Кл. С 07 0 249/08

Государственный комитет

Совета Министров СССР по лелем изобретений и открытий (31) 42964А/71 (33) Италия (43) Опубликовано 15.06.76. Бюллетень M 22 (45) Дата опубликования описания 10.11.76 (53) УДК 547.792.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Амедео Омодей-Сале, Джорджо Пиффери.

Петро Консонни, Алберто Диена и Бонакорсо Росселли дэл Турко (Италия) Иностранная фирма

«Группо Лепетит» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX

1,2,4-TPИАЗОЛА

В4 Р3 ! . 1 — "-

B — С

Rg !

1 )

I !! ипи К вЂ” С С вЂ” R,, (la) 11. 3

N N

1!

P,— — С С вЂ” Б. у (1) R,— — СХ, Данное изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно ilIpoиззодных 1,2,4-триазола, которые обладают улучшен:-ыми свойствами по сравнению с их бли>кайшими аналогами и могут найти применение B медицине.

В патентной литературе известен способ го".ó÷åíèÿ производных 1,2,4-триазола, например, путем взаимодействия аминогуанидина с имидоэфирами. Реакцию проводят при нагревании.

Огисывается основанный на известной в органической химии реакции;спосоо получения производных 1,2,4-триазола общей формулы I или la где R — фенил, фенил, замещенный 1 — 2 атомами галогена, а.ткильной группой с 1 — 4 атомами углерода, трифторметилом, R> — фенил, фенил, замещенный 1 — 2 алкильными группами с 1 — 4 атомами углерода или одновременно глкоксигруппой с 1 — 4 атомами углерода и галоидом, причем R и R одновременно не могут означать фенил, Кз и R4 — каждый означает алкильную группу с 1 — 4 атомами углерода, заключающийся в том, что соединеб ни общeA формат.ты 11 гд= Я,. и R. независимо друг от друга предi5 стазляют собой водород или низший алкил, но OHI> одновремеHHO не могут означать низший алкил, R — имеет вышеуказанные значения, годвергают взаимодействию с соединением

2О общей формулы 111 где R — имеет вышеуказанные значения, 25 СХ-группа означает карбоксил, дитиокарбоксил, галоидкароонил, карбоксиангидрид, ортозфир, имидат, тиоимидат, имидогалоид, ам: ди:o-„цнаногруппу; Y-аминогруппа, в случае, есл r СХ означает одну из вышеуказаниь х азотсодержащих групп, то Y также»п518132 жет принимать значения или атома кислорода или серы, с последующим выделением целевого продукта или его алкилированием у одного из атомов азота в положении 1 или 2 полученного соответствующего триазольного производного и выделением целевого продукта известньгм приемом. Обычно процесс осущест|вляют путем совместного нагревания до

80 — 150 С обоих реагентов без растворителя в течение нескольких часов. 10

В некоторых случаях, когда компоненты расплавляются с разложением, можно применять инертный органический растворитель с высокой точкой кипения, на пример ксилол, ароматические галогенуглеводороды, N,Õ-ди- 15 м атил фор м а м ид.

В зависимости от характера взаимодействующих групп СХ и Y в виде побочных продуктов реакции выделяется вода, сернистый 20 ,водород, галоидводород, аммиак, алканолы, карбоновые кислоты или смеси из этих соединений.

Тао.чипа

Точка кипения, C/ëì рт. ст. (Точка плавле-, ния, С!

2-Метилгидразнд кислоты. лорангидрид кислоты

1,2,4-триазол бснзойной о-толчиловой! 70/0,1

87 — 88

3

5

7, о-толупмидиой

3-трпфторметилбензимидной

3-хлорбензпчидной л-толуимидной м-тол упмидной

3-хлорбензнмидной

75 — 76

105 †1

72 — 73

47 — 48 о-тол уилово;

2,4-диметилбензо t«oil . :л-толупловой

2,4-диметплоензойпoi

88 — 89

170/0,02

3-хлорбензойной .и-то t) нловои р-толуи to Bol: ( p-.;.тороензоинои о-xnoðáåttçoø.oé

3-хлорбензимидной о то Ii è÷èäíoé р то Ilичиднои о-толуичидиой о-толуимпдвой

ll

76 — 78 зоилгидразина и 0,1 г гидрохлорида сложного

30 эфира о-толуизмидной кислоты в качестве катализатора нагревают в течение 3 час приблизительно при 100 С при .пониженном давлении (около 200 лл рт. ст) и,потом в течение

5 час при 120 С. Сырой продукт растворяют в простом,диэтиловом эфире, полученный органический раствор:промывают водным раст|вором двууглекислого натрия и водой с последующей его сушкой над сернокислым натрием. После упаривания растворителя

40 !продукт подвергают, перегонке при 170 С/

0,1 лл рт. ст. Выход 32%.

Для ускорения процесса выгодно применять каталитические количества кислот, например и-толуолсульфокислоты или галоген,водородной кислоты, соли имидной или амидR, R Rt

1-метил-3- (о-толил) -5-феннл1

1-четил-3- (3-три фтор метил) -5- (о-тол ил)1-метил-3- (3-хлорфеи ил) -5- (о-толил)1-метил-5- (2,4-диметилфеипл) -3-(сп-толил)1-метил-3,5-бис(м-толил)I-метил-3-(3-хлорфенил) -5-(2,4-диметилфепил)1-метил-3,5-бис(з-хлорфенил)-! -метил-3- (о-толил) -5- (л-толпл)1-четил-3- (о-тол ил) -5- (n-тол ил)I-метил-3-(о-толил)-5-(n-хлорфенпл)1-мет л-3-(о-толил) -5-(о-хлорфепил) Гидразиды бензимидных кислот, используемые в качестве исходных, продуктов, напри мер:

2-метилгидразидгидрохлорид о-толуимид ой кислоты, т. пл. 85 — 88 С с разложением, 2-метилгидразид л-трифторметилбензимидной кислоты, т. пл. 57 — 61 С, 2-метплгидразид м-хлорбензимидной кислоты, т. пл. 110 — 112 С.

2-з!етилгидразид л-толунмидной кислоты, т. пл. 79 — 81 С, получают известным способом.

Пример 13. 1-метил-3-(о-толил)-5-фенил-1,2,4-триазол.

Смесь из 1,14 г сложного этилового эфира о-толуимидной кислоты 1,14 г 1- летил-l-.îåíной кислоты, основания, избытка соединения формуль! III.

Предпочтительными соединениями общей формулы 1 являются соединения, в которых по меньшей мере один из радикалов К или

К, обозначает о-замещенное фенильное кольцо, а R> представляет собой метил.

Пример 1. 1-метил-3-фенил-5-(o-толил)1,2,4-триазол.

Смесь из 0,56 г 2-метилгидразидгидрохлорида бензимидной кислоты и 3,8 г хлорангидрида о-толуиловой кислоты нагревают с перемешиванием приблизительно до 120 С. После охлаждения и добавления простого диэтило.зого эфира гидрохлоpид триазола собирают на фильтре и суспендируют в водном растворе двууглекислого натрия.

Свободное основание экстрагируют при помощи простого диэтилового эфира, а органическую фазу упаривают после ее сушки над сернокислым натрием. Сырой продукт очищают, перегонкой при 160 C/0,1 мм рт. ст.

Выход 76%.

tH р и м е р ы 2 — 12. Согласно описанному в примере 1 методу и с,применением соответст!вующих хлорангидридов и гидразидов бензимпдной кислоты получают следующие триазолы (см. таблицу) .

Пример 14. 1-метил-3-(3-хлорфенил)-5(o-толил) -1,2,4-триазол.

518132

Смесь из 6,85 г 1-метил-1-(о-толил)-гидразина, 13,8 г сложного этилового эфира 11-хлорбензимидной кислоты и 1,8 г гидрохлорида сложного этилового эфира л-хлорбензимидной кислоты нагревают с перемешиванием под вакуумом,в течение 18 час, причем одновременно отгоняют этанол и л-хлорбензонитрил. Поддерживая температуру около 65 С, добавляют 40 мл этанола и потом раствор этилата натрия, полученный из 0,336 г натрия и 20 л л этанола.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение б час, после выдержки смеси в течение ночи отфильтровывают нерастворимый осадок. Фильтрат упаривают досуха.

Остаток растворяют в 100 мл простого диэтилового эфира, органический слой, промывают пос !едовательно 5%-ным водным раствором двууглекислого натрия, 5%-ным водным раствором хлористого натрия, после чего раствор высушивают над сернокислым натрием. Полученный испарением раствора простого диэтилового эфира сырой продукт подвергают кристаллизации из этанола. Выход 66%. Точка плавления 77 — 78 С.

Пример ы 15 — 16. Согласно описанному в примере 14 методу получают следующие три азолы;

15) 1-метил-3- (л -толил) -5- (о-толил) -1,2,4триазол, точка плавления 80 — 81 С, получают в результате реакции 1-метил-1-(топил)- гидразина с этиловым эфиром м-толуимидной кислоты и соответствующим гидрохлоридом в качестве катализатора.

16) 1-метил-5- (3-хлорфенил) -3- (о-толил)1,2,4-триазол, точка плавления 86 — 88 С, .получают в .результате реакции 1-метил-1- (3хлорбензоил) гидразина с этилозым эфиром толуимидной кислоты и соответствующим гидрохлоридом в,качест!зе катализатора. !

Пример 17. 1-метил-3-(3-хлорфенил) -5(2,6-диметоксифенил) -1,2,4-триазол.

К,раствору из 5,08 г 2-метил-гидразида

3-хлорбензимидной кислоты и 4,3,ил триэтиламина !в 85 мл дихлорметанa,äîáàâëÿþò

5,6 г,2,б-диметоксибензоилхлорида в 50,ял дихлорметана с перемешиванием. Перемешивание,продолжают приблизительно 20 час, после чего раствор промывают разбавленным двууглекислым натрием и водой с последующей его сушкой над,сернокислым натрием.

Растворитель упаривают, и полученный продукт,подвергают кристаллизации из 1,2-диметоксиэтана. Точка плавления 172 — 173 С.

3 г полученного 1-метил-1-(2,6-диметоксибензоил)-2-(3-:(лорбензимидоил) - гидразина добавляют к раствору 0,06 г натрия:в 37 лл п-,iiåíòàíîëà, и смесь нагревают в течение

6 час при 150 С. Растворитель отфильтровывают, сырой, продукт обрабаты!зают водой и

"обирают на фильтре. Путем кристаллизации из простого диизопропилOBого эфира получают продукт с точкой плавления 147 — 148 С.

Общий выход 47%. Это соединение было .получено также и одноступенчатым,процессом, согласно описанному в примере 13,методу з результате реакц:1и этилового эфира 3-хлорбензимидной кислоты с 1-метил-1-(2,6-диметоксибензоил) гидразином.

Исходные имидаты примеров 13 — 16 и соотвстствующие солli получают иззестíь!м методом.

11сходные 1-метил-1-бензоилп1дразины такие, как 1-х!ет !л-1- (О-толил) гидразингицро10 хлорид, точка плавления 190 — 191 С; 1-метил-1-(3-хлорбензоил) гпдразин, точка кипения 130 — 140 С 0,05 лл рт. ст., получают также известным методом.

Формула изобретения

1. Способ получе14ия производных 1,2,4триазола общей формулы 1 или Ia:

25 где R — фенил, фенил замещенный 1 — 2 атомами галогена, алкильной группой с 1 — 4 атомами углерода, трифторметилом, 1(! — фенил, фенил замещенный 1 — 2 алкильными группами с 1 — 4 атомами углерода или одновременно алкоксигруппой с 1 — 4 атомами углерода и галоидом, причем R и R! одновременно не могут означать фенил, R3 и R4— кажды11 означает ал4(ильну ю группу с 1 — 4 атомамп углерод", отличающийся тем, что соединение общей формулы II

40 где R.- и R4 независимо друг от друга, представляют собой водород или низший алкил, но онп одно временно не могут обозначать низший алкил, R — имеет вышеуказанные значения, 50 подвергают взаимодействию при нагревании с соединением общей формулы III R! — СХ, где R имеет вышеуказанные значения, СХгруппа означает карбоксил, дитиокарбоксил, галоидкарбонил, карбо1(сиан!1идрид, орто55 эфир, имндат, тиоимидат, пмидогалоид амидин!о-, циан!!ог руппу; -аi>1иногpyпп в случае, если СХ означает одну из BbIIUp I 1(à32Hных азотсодержащих групп, то — также может принимать значение или атома кисло50 рода или серы, с последу1ощ!1,! выделением целевого,продукта или его алкплированием у одного из атомов азота в положении 1 или 2 .полученного соответствующего триазольного производного и,выделением целевого продукта известными пр !емами.

518132

Составитель Т. Архипова

Техред Е. Подурушииа

Редактор Н. Белявская

Корректор И. Симкина

Заказ 956/1462 Изд. № 1740 Тираж 575 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. Фнл. пред. «Патент»

2. Способ поп. 1, отличаю!цийся тем, что процесс проводят при температуре 80—

150 С.

3. Способ по и. 1и 2, отличающийся тем, что процесс проводят .в присутствии каталитическик количеств кислоты, основания, соли имидной или амидной кислоты, избытка соединения формулы I II.