Способ получения 1,3,4-тризамещенных 4-арилпиперидинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К AATEHTf (t t 621316

Союз Советских

Социалистических

Республик (6Ц Дополнительный к патенту" (22) Заявлено 10.08.76 (2l) 2169455/

/2 388 3 1 5/23-04 (23) Приоритет02.09.75(32) 06,09,74 (5ty М. Кл

С 079211/14 (31) 503581 (33> США (43) Опубликовано 25.08.78.Бюллетень №31 (45) Дата опубликования описании 13.07.78

Государственны, комитет

Совета Мкннотроо СССР оо долом нзооретонно н отнрмтнй (53) УДК547.822, .4, 07 { 088.8) Иностранец

Деннис Майкл Зичмерман (72) Автор изобретения (США) *

"- ——

1 м """ Р ь k....,т д р

Иностранная фирма

Эли Лилля Энд Компани (71) Заявитель

{США) (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИ Я 1,3,4-ТРИЗАМ ЕЩЕ ННЫХ

4-АРИЛПИПЕРИДИН00 ИЛИ- ИХ СОЛЕЙ

3. — (С1 )„-, (Х)пт

Изобретение относится к способу поют/венин новых 1,3,4-тризамешенных 4-ар.шпиперидинов или их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтическ ой пром ышленнос ти. ф

Известен способ получения третичных аминов взаимодействием вторичных аминов с алкилгалоге индам и (1).

Бель изобретения — разработка способа получения новых производных 1,3,4-тризамешенных 4-арилпиперидинов или их солей, обладающих пенными фармакологическими свойствами, основанного на известной в органической химии реакции,, Это достигается согласно предложенисниу способу получения 1,3,4-тризамешенных 4-арилпиперидииов обшей формулы X 4

2 где Р - алкнл с 2-8 атомами С, алкенил с 3-8 атомами С, циклоалкилалкил с 3-6 атомамн С, алкильная часть которого содержит 1-4 атома С, или группа

s которой К 1,2,3; m 0 или 1;

Х - Со, СНОН или СН юснуЧгу-водород, нитро, амино-, окси - или алкоксигруппа с 1-3 атом ми Со .

Р - водород или алкил с 1-4 атомами С;

Р - алкил с 1-4 атомами Со

М - водор и, окси — или алкоксигруппа с 1-3 атомами С, при условии, что если Х- карбонил, и, н» может быть равен 3, или их солей, P заключающимся в том, что соедин»ние обшей формулы П

621316 си подходящим растворителем, эфиром илн аталаце татом. 3,4-Диэамешенкый-4-арилпиперидин может быть очищен ra кыки методами, как хроматография, кристаллизация, перегонка.

Получение исходных соединений. транс-34 Диметил-4-феннлпиперидин.

К раствору 32,3 г транс-1,3,4-триметил-4-фвнилпиперидина в ЭОО мл хлористого метилена прибавляют растзор фенилхлорформиата в 75 мл хлористого метилена, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в твчвwe 10 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Рвакцион15 ньй раствор упаривают досуха при пониженном давлении н к остатку добавляют

360 мл 60%-ного водного pacraopa гидроокиси калия и 2000 мл атанола и затсм разбавляют 1450 мл воды. Щелоч;2О ную реакционную смесь кипятят с обря ным холодильником в течение 24 ч. Реак° ционную смась акстрагируют афиром, обьвдиненные эфирные акстракты промывают водой и высушивают. Растворнтель упаривают в вакууме и получают 23 г транс-3,4-диме тил-4-фа нилпичериди на с

r.êèn. 78-84 С/1,5 мм pr. ст.

Вычислено, %: С 82,48; Н 10,12 „

N 7,40.

Cl3 H19N Найдено, %: С 82,60; Н 10.34 и 6,59

Аналогично из соответствующих 1,3,43S

-триэамвшвнных-4-арилпиперидинов получают следующие 3,4-дизямвше нные-4-арилпипериднныу цис-Э-Метил-4-атил-4-фенилпинерндин.

В с е о, Ъ С 82,60; Í 10,41

М 6,89.

С!4 il

Найдено, %: С 82,88; Н 10,11;

И 6,81

Ч цис-3-Метил-4-н-пролился-фенилпяпе45 РиДиH.

Предлагаемые 1,3,4-триялкил-4«арил пипвридины включают иис- и трансизомерь смесь их цис-и трянсизомеров, а также соли любых иэ этих соединений.

Примерами предлагаемых соединений являются

1-н«пропил-3,4-диме тил-4-фенилпиперидин!

1-(2-феннлатнл)-3,4-диметил-4-(3- окс ифе пил) -п ипе риди и, 1-(3-фвнил-3-окс и-н-пропил)-3, 4-диме тыл-4-(3-оксифенил)-пиперидин;

1-циклопропилме тил-Э-ме тил-4-н-п рои ил-4-(Э-ме тох с нфе нил) -пиле рядин;

1-бе нзоилме тил-3,4-диме тил -4-(3-н-пропоксифвнил)-пиперидин;

1- (2-(4-амин офе нил) -атил)-3,4-ди метил-4-(3-ме токсифенил)-nHnepwpna;

1-(2-фенилатил) -3,4-диме тил 4-фенилпиперидин бромгидрат, хлоргидрат 1-н-бутил-Э-н-пропил-4 этилфенилпиперндина бромгидрат 1-иэопропил-Э-атил-4-н-пропил-4- (Э»метоксифенил)-пипвридин,а, )

1-циклопропилмв тил-3-н-бутил-4атил-4-фенилпиперидин пикрат.

Исходные вещества получают диметилированием l-метил-3,4-дизамещенных

-4-арилпиперидинов, например 1-метил-3,4-дизамещенный 4-арилпиперидин может быть обработан галоидуормиатом для получения карбямата который даетвторичный амин при обработке- основанием

Галоидформиат, например фенилхлорформиат, ет илбромформиат, бензилхлорформиат, реагйоует с гретичным амином, например производным 1-метилпиперидина в данном случае давая карбамат, Реакцию проводят в инертном растворителе, таком, как хлористый метилен, хлороформ ацетон, этилацетат. Температуру поддерживают ниже 200 С. Реакция завершается в течение 1 — 5 ч. Карбамат может быть выделен простым упа- . риванием растворителя и дальнейшая очистка не требуется, Карбамат превращают в 3,4-днзамвщенный-4.-арилпиперидин действием подходящего основания, например водного раствора гидроокиси натрия илн карбоната калия. 4

К реакционной смеси прибавляк под. ходящий органический растворитель для того, чтобы растворить карбамат, например спирты, атанол или метанол, или афирь например диоксян или жтрагидрО- 55 фуран. о

Реакция гидролиэа при 50-150 C еавершается за 36 ч. Продукт выделяют аксстрагированием водной реакционной смеВычислено, Ъ: С 82,89; Н 10,67;

М 6,44

С„Н, И найдено, %: С 82,84; Н 10,42;g 6,24 транс-3-Метил-4-атил-4-феиил пиперицин с т. кип . 100-105 С/4 мм рт,ст. о

Вычислено, %: С 82,70; Н 10,4l;

К 6,89 4 Н

Найдено, %: С 82,48; И 10,23;

К 7,15 транс-S-Ме тил-4- н-пролил-4-фенялпипериднн с т.кип. 133-140 С/5л ч чт.ст.

621316

Вычислено, %: С 82,891 Н 10,67;

Я 6,44

С),Н )(Найдено, %: С 82,91; Н 10,61,)Й6,15 транс-3,4-Диметил-4-, (3-метоксифенил)-пиперидин с т.кип. 150-155оС/

/3 мм рт.ст.

Вычислено, %: С 76,67 Н 9,65;

}t 6,39

СцНц Н 0

Найд-п, %: С 76,92 Н 9.91;МВ,Е1 1а транс-3-Метил-4-этил-4-(З-ме токси фенил)-пиперидин с г.кип.145-150 С/

/5 мм рт.cr.

Вычислено, %: С 77,21; Н 9,94)

Й 6,00

С19 Н1СМО

Найдено, %: С 77,26; Н 9,71;k.5,75

П р и и е р 1. пис 1-Этнл-3,4-диметил-4-фенилпнперидин.

К раствору 1,5 г пис-3,4-диметил-4-фенилпнперидина в 24 wt диметил-. фармамнда, содержащего 0,96 г бикарбопата натрия, прибавляют 1,14 г йодистого этила. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником s течение

Ъ

1 ч. После Охлаждения реакционной смеси прибавляют 250 мл воды и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Растворитель упаривают при пониженном давлении и по. лучавт 1,6 r 1-этил-3,4-димегил-4-фе-. ннлпиперидина в виде масла.. Масло растворяют и эфире и через эфирный расгвор пропускают газообразный бромистый водород. Получают крнстаалы,,которые отфильтровывают. После перекрнсталлиэацни иа 100 мл иэопропанола н 30 мл иаоцропнлового эфира пс)пучают 1,61 г цис-l-атил-3,4-диме тил-4-фе ни ппипе-. о риднн бромгндрага.с т.ш),. 224-225 С.

Вычислено, %: С 60,40;, Н 8,11 Я 4,70

С), Н,,)йЬ

Найдено, %: С 60,64; Н 7,83;К 4,97

П р м е р ы 2-12. Аналогично примеру 1 иа.соотюетствукицего 3,4-днэамещенного 4-арнлпнпернднна получают сюю дукнцне соединения., 50 транс-1-н-Пр опнл-3,4-диметил-4-фе нилпнпериднн бромгидраг с т.пл.214,5

217 С.

8 ñ a0, %: С 61,@ Н 8,39; g 4„49 5S

С )g Н КВ)

Найдено, %: С 61,ей Н 8,56;М 4,54 транс-l»Аллнл-3,4-диме тип-4-4е ни то пнпернднн бромгндоат c r.ïë. 194-195 С..

Вычисленз, %: C; 61,94; Н 7,80;

Я 4,51

С16 Н 4 ЙЗ

Найдено, %: С 62,20: Н 8,05;

Й 4,63 транс-1-Биклопропнлме тил-8,4-днметил-4-фенилпиперндин бромгндраг с т.пл.197199 C.

Вычислено, %: С 62,96; Н 8,08;

g 4,32

C 17 Н26ИЪ) . Найдено, %: С 62,83; Н 8,30 Я 4,47, транс-1-Р-(4-Нигрофеннл) -этнл) «

-3,4-днмегил-4-фенилпиперЮдин хлоргидрат с т. пл. 225-228оС, Вычислено, %: С 67y28) Н 7,26 г

7,47

С1Р1,К,О

Найдено, %: С 67,07; Н 7,38ф 7,45 транс-1-1 2-(4-Окснфенил)-эгил) -3,4диметнл-4-феннлпнпернднн бромгидраг с

r,ïn. 253-255оС.

Вычислено, Ъ С 64,61 Н 7,23;

Я 3,59

Сgt HZRМОВн

Найдено, %: . С 64 36; Н 7,29;Й 3,46 транс-1-Ал)1ил-3,4-ди)е гнл-4-(Э-метокснфеннл)-пкперидин бромгидраг с т. пл. 145-147 С.

Вычислено, %: С 60,60; Н 7,78;

Ч 4,12

С;т НуЬ НОВ.) . Найдено, %: С 59,81; Н 7,96 Я 4,08 транс-1-Биклопропнлме тил-3,4-диме. тил-4-(3-метокснфеннл)-пипернднн хлоргидраг с r.ïë. 186-188 С, Вычислено, %: С 69,77; Н 9,11)Я 4,52

С)8 н в н осг

Найдено, %: С 69,54, Н 8,95;й 4,75 цис-l-Аллнл-3,4-диме тнл-4-феннлпипернднн бромгндрат с r. пл. 195-197 С.

Вычислено, %: С 61,94; М 7,80;

g 4,56 )b Н 4 КВ

Найдено, %: С 61,66; Н 7,53; Ц 4,76 цис-1-Цнклобутнлме тип-3,4-диме тнл-4феннлпнпернднн,бромгндраг с тдл.250252 С.

Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34; g 4,14

С! в НВРВ)

Найдено, %: С 64,09 Н 8,3Щ

М 4,34 транс-1-Аллнл-Э-н-пропил-4-ма гил-4-феннлпипернднн с т.пл. 169-172 С, Вычислено, Ъ С 63,90; К 8,34; й) 4,14

С Н МВн

62.>31»

Найдено, Ъ: С 63,61; Н 8, l 2;Й <,38 цис-1-Аллил-3-и-пропил-4-ме гил-4о

-фенилпиперидин с т.пл. 240-242 С.

Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34 и 4,14

C lg Н Й Br

Найдено, %: С 64,25; -Н 8,40;g 4,24

Пример 13. транс-1-Фенилацегил-3,4-диме тил-4-фен ил пи пе рид ин.

К охлажденному раствору 4,0 г транс-3,4-димегил-4-фенилпиперидина в 75 мл 0 метанола, содержащего 4,2 r карбонага калия и 22 мл воды, прибавляют по каплям 4,2 г фенилацетилхлорида с такой скоростью, чтобы температура реакции о

Выла 5-10 С. Реакционную смесь перео мешиваюг пр» 5-10 С в течение 30 мин после завершения прикапывания, а затем реакционную смесь перемешивают при о

24 С в течение 15 ч. Растворигель упариваюг при пониженном давлении и полу- 20 чают остаток, который растворяют в афире. Эфирный раствор промывают разбавленным водным раствором бикарбоната натрия, разбавленным водным раствором соляной кислоты и водой. 25

После высушивания афирного раствора над карбонатом калия и фильтрации осушителя растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 4.3 г трано

-1-фенилацетил--3,4-диме гил-4-фенилпи- @ перидина.

П р н м е р 14. транс-1-(2-Фенилатил)-3,4-диме тил-4-фен илпнперндин.

Раствор транс-1-фенилацетил-3,4-дяметил-4-фенилпиперндина и 25 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к раствору 3>2 г литийалюминийгидрага в

150 мл:гетрагидрсфурана. Реакци онную смесь кипятят с обратным холодильни- 4й ком в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь прибавляют к 30 мл воды, содержащей 6 мл 20%-ного вод» ного раствора гидроокиси натрия. Водную щелочную реакционную смесь акстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой и высушивают. Упариванием растворителя при пониженном давлении получают 4,0 г продукта в виде масла, Масло растворяют в афире, прбпускают газообразный бромистый водород и получают 2,8 r транс-1-(2-фенилэтил)-3,4-диме тял-4-фенилпипериднн бромгидрать с r. пл. 256-258 С.

„„5

Вычислено, %: С 67,38; Н 7,54;

М Э,74

С„H, 9Br

Найпено, %: С 67,68; Н 7,81; И 3,81

Пример ы 15-17. Аналогично примеру 14 получают следующие соедине ни я: транс-1- (2-(4-метоксифенил-атил)-3,4-диметнл-4-фанилпиперидин бром гидраг с.r. пл. 265 С (с разл.)

Вычислено, %: С 65,34; H 7,48;

Я 3,46

С 1 Н NOSr

Найдено> %: С 65,57; Н 7,38;

Я 3,57 транс-1- 12«(4-Оксифенил)-агифЭ;4-диме тил-,4-фенилпиперидин бромгидраг с r. пл. 253-255оС,,B) ÷èñëåíî, %:С 64,61; Н 7,23; М Э,59 с„н „ов).

Найдено, %: С 64,35; Н 7,29; )ч 3,46 транс-1 (2-Феиилэтил)-3,4-диметил-4-(Э-ме гоксифе нил)-пнперицян бромгид раг с т.пл. 229-231 C. о

Вычислено, %: С 65,34 Н 7,48;

3,46

2Н30и Ов айдено, %: С 65,29; Н 7,32; Й 3,44

Пример 18. транс-1-(2-Бензоилэтил)-3,4-димегил-4-фенилпиперидин.

К раствору 3,0 г транс-3,4 -диметил-4-фенилпиперидина.в 25 мл димегилформамида, содержащего 3,26 г карбоняга натрия, добавляют 5,42 r (2-бензоилэгил)-гриамегиламмония йодистого. Реако: ционную смесь перемешивают при 25 С в течение 5 ч в атмосфере азота. После разбавления реакционной смеси 200 мл воды эксграгируют афиром, Эфирные экстракты объединяют, промывают водой и высушивают над карбонатом калия. Осушитель отфяльтровывают и фильтраг упа- рифаюг досуха при пониженном давлении.

Получают 5,0 г продукта в виде масла.

Масло растворяют в афире и пропускают газообразный бромистый водород, выпавшую соль отфильт 3овываюг и перекристаллизовывают из 100 мл изопропанола

Получают 5>,05 г транс-1-(2-бензоил)Ю

-атил-3,4-диметил-4-фенилпиперидин бромгидраг c r.ïë. 200-203 С.

Вычислено> %: С 65,67; Н 7,01; ,Й, 3,48

С Н®ЯОВи

Найдено, н С 65,60; Н 7,03;Я 3,46

Пример 19. Аналогично примеру 18 получают цис-1-(2-бензоилэгил)-3,4-диметил-4-фенилпиперидин бромгидраг с т.пл. 204-206оС.

Вычислено, %: С 65,67; Н, 7,61у

Ц 3,48

С Н е Я 0В

Найдено, %: С 65,45; Il "> >>; Ч 3,59

11 62

П р и и е р 20. awe- -(3-Феннл-3-оксипропки)-3,4-диме тнл-4-феиилпиперядмй»

Раствор цис-1-(2-бенеоилэтнл)-3,4 -днметна-4-феннлпнперидина в 20 мл бевводного бенеопа прибавляют по каплям к пвремешиваемому раствору.:литий

-бис-(2-метоксиэтокси)-алюминий гидраж с такой скоростьв, чтобы .температура была 25-45 С .Затем реакпнонную смэсь кипятит с обратным хоещияьником s те- чение 2 ч, 30 минн Леремешнваиие продолжают в течение 22 ч, после этого реакдя онкую смесь окламщают, подщелачивавт добавленйем1 50 мл 1 н. раствора гидроокпсн натрии н вкстрнгирувт афн-

p QM Эфирные экстракты промывают 9 0 дой, высушивают, растворитель удаляют при пониженном даРленнир лОлучэют пнс

-1-(3-фенил-Э-окснпропил)-3,4-диметнл-4-фаннлпяпернднн, который пеопеводнт в хлоргидрат с т . пл. 144-149 С.

Вычислено, % 3 С 73,414 Н 8,403 . М З.ЗЙр

С 5, Н,, КОС

Найдено, %: С 73,64; И 8,68) Я 3,95

Пример 21--29. Аналогично при-" меру 1 получают следующие соединении: транс 1-Аллял»3-метил-4-атил-4-феннлпипернднн бромгидрат с т.пл. 200203 С.

Вычислено, %: С 62,968 И 8,085

Я 4,32 1 "Фе"

Найдено, %: С 62,90у Н 7,99

М 417 транс-1-Бяклопропилметил-3-ме тил»»4-этил-4-феннлпиперядин бром,гидрат с т.пл. 228-230 С.

Вычислено, %! С 63,90g Н 8,34;

g 4,14

С и Н И Иг

Найдено, %: С 63,68 ;Н 8,50gg 4,35 транс-1-(2-Фенилэтнл) -3-ме тнл-4-этял 4-феннлпипернднн бромгидрат с

-r.aa. 275 С (с paea).

Вычислено, %: С 68,03 Н,7,79k

М 3,61

С„. Н„й В

Найденои %»» С 689014 Н aeoii

М 3,32 пнс-1-Циклопропилме тил-3-метил-4-этил-4-фенялпнпернднн бромгидрат с т.пл. 193-195 С.

Вычислено, %: С 63,90 Н 8,34)

Q 4,40

С Н Щ}

Найдено, %: С 64,17; Н 8,43;

М 4,13

1316

1 g транс-1-Лллил-3-метил-4-н-пропил-4-фенилпяаернднн бромгндрат с т» пл. 179181 С.

Вычислено, %: С 63,90; Н 8,34)

4,14

С„„Н Наи

Иаядейо, т С 63,81) Н 8,61)

К .ЗО трано-1-(2-Фея илэтял) -3-метил-4- -ap oaaa-4-(3-окснфенил) -пнпе редин бромгядраг с т.пл. 124-128 С.

Вычислено, %: С 66 02 Н 7,72)

5 3,3S, C) Нц КОВ t

Найдено, %: С 66,24 Н 7,70) и З,GG пис-1-Ыиклопропнлмэ тил-3-ме тил-4-н-пропил-4-фенивпипернднн бромгидрат .> 217-221 С.

26 . Вычислено, %: С 64,77 Н 8,68g

Й 3,98:

Ср Н оЯС 0

Найдено, %: С 64,48; Н 8,45;

И 384 цнс-1-лллил-3-метил-4-н-пропил-4-(3-мини»с»фирин -и»пири»ни йрпмгннрии с. т.пл. 184-186,С.

Вычислено, ЧГ С 61,95у Н. 8,21

Я 3,80

С„Н®ИОВ

Найдено, % С 61,92; Н 7,96; g 3,61 ннс-1-{ 2-.Феннлэтнл)-Э-метил-4-н-пропили-4-"(3-окснфенял) - пнперндин с т. пл. 182-184 С.

Вычислено, %: С 81,88; Н 9,26)

g 4р18

С „Н„ht 0 Найдено, %: С 82,12 Н 9,32

Я 4.04

46

Пример 30. транс-3,4-Диметил.

4-(3-окснфеннл)-пиперндян подвергают веаимодействив с (2-бензоялэтил)-трнменламмониййондом в диметилформамнде

45 в присутствян карбоната натряя и получают транс-1-(2-бенэоялэтил )-3,4»днметил-4-(3-окснфеннл)-пяпериднн. Последний реагирует с маленковым ангядрядоц с образованием малеата; т. пл. 73-74 С.

5о Вычислено, %: С 68,86) H 6,89;

Я 3,09 .С„кцИО, Найдено: %: С 68,64; Н 7,08;

М 2,8S

55 И Р и м е Р 31. тРанс-Зр4-Диметнл-4-(3-оксифеннл)-пнпернднн подвергают ваанмодействню с бромистым аллягом в диметиЫормамнде и получают транс-1 аллнл-3и4-дима тил-4-(3-оксяфе ь ил) -пяС 21316

1. 1 14 перядин. Г!осдедкий реагирует с газообраз- Найпеко, Ь: С 73,! 8; Н 8,37, кым. хлористым водородом с образованием К 3,78 хдористоводородной сопи; т. пл.200,5- Г1 р и м е р 36. транс-1-(2-Бекзонл203 С. эткл) -3,4-диме тип-4-(3- окснфекил)-пиВычислено, %: С 68,19; Н 8 58; перидик .восстанавливают с налд днем на

Я. 4,97 угле с образованием. транс-1- t (3-окскС1Ь Н24ИОСР -3-фекип)-пропил $»3,4-диметил-4-(ЗНайдено, %.: С 67,84 Н 8,70; - охсифекил) -пиперидика. g 5,05 Пьссдеаннй реагирует с газообразным хло

Ц р и м е р 32. транс-3,4-Диметип- ристым водородом с образованием хлористо-4-(3-охсифенил)-пяперндин алкипируют 10 водородной соли; т.пп. 86-8",оС. и получают транс-1-(2-бенэоипатид)- Вычислено, %; С 70,29; Н 8,04)

„ю „ы 4 (3...ф. кп)-тщерядин Ц 3 73

Последний реагирует с газообразным бро- И М 2 чистым водородом с образованием бро Найдено, %: С 70.12; Н 8,02;И 3,57 цис 3 4 Диметя

° Ъ С 6567 Н 7 01

° > ° аналогично .примеру 30 с образованием

C H )f 08t цис-1-(2-бенэоипзтил)-3,4-диме тип-46560 и 7 ОЗ

22

К 346

Реагирует с газообразным хлористым воП м е р 33 транс-3 4-Диметил-4 дородом с об азованием

-4-(3-метсксифенил)-пиперидин реагиродной соли, т.пл. 147-14

Р, . л. 147-149,5 С. рует с .3-фенип-2- Ропенип бромистым в )1 3,75 днметипформамиде с образованием транс-

-1-(3-феняп-2-пропекип)-3,4-диметид-4- > 28

25 С Н КОСР

Ф

»(3-метоксифекип)-пиперидииа . ПоследНайдено, Ъ С 70 86 ний реагирует с газообразным хлористым водородом,.с образованием хпористоводоР и м е Р 38. Из цно-.З 4- иметилродной соли, т.пд. 187-189 С. 30 цис-4-циклопропилметил-3,4-дяметнл-4Вычислено, % C 74,27; H 8,133 -(3-оксифенил)-пиперидин. Последний

П р и м е .р 34. транс-3,4-QHMerm- zs Вычисле % С 69,02 H

4-(3-метоксифекип)-пиперидин BILBJIH g 4 73

4у! м руют аналогично пркмеру 1 с образова- C Н,ц0С нием транс-1-(2-бензоилатип)-3,4- ди- Н йд, %: С 68,8; Н, °

П И" метил-4-(3-метоксифенип)-пиперидина. g 4 75

Последний реагирует с газообразным 40 П Р и м е р 39. Из Бис-3 4-дихлористым водородом с образованием

П Р Р 3 е Бис-34 ди» метил-4-(3-метоксифенип)-пипе и яна хлористоводородной соли; т.пп. 210 С фе )-пиперидяна опучают цис-1-цикпопропилметил-3,4 с разл). диме тип-4-(3-ме ток сифе нил) -и иперндин.

Вычислено, %: С 71,21; Н 7,79р Последний Реагирует с газообразным хло)f 3,6

61 5 рястым водородом с образовани.м кпо иН ff0C) ртов дородной coom; r. пл. 197-199 C ор

Найдено, %: С 70,74; Н 7>89;Ц 3,84. (с раап.)

Пример 35. транс-1-(3-Фенил)- Вычислено,: С 69,77; H 9,11;

-2-пропенип)-3,4-диметил-4-(3-ьетокси- и 4,52 фенип)-пиперндян восстанавливают с .i 0 Cf)H+fl0Cg г паппадием на угле с образованием транс Найдено, %: С 69,55; Н 8,81; К 4,47

-1- (3-фе K иппр оп ил} -3,4-диме тип-4-(3

-ме токснфенил)-пиперидина. Последний П Р и м е р 40. Из инс-3,4-пяметилреагирует с газообразным хлористым во- -4-(3-метоксифекил)-пиперндика полудородом с образованием хлористоводород- чают цис-1-аллнл-3,4-диметии-4-(З-меной соли; т. пл. 178,5-180,5 C. токснфенип)-пнперяднн, Г1оспегккй ре»Вычислено, % С 7 3,87; Н 8,63; гирует с газообразным хлорястьь воп; 3,75, Родом с образованием хлэристи дсг.. м м.P

62 1316

1О

1

З) где V - алкил с 1-8 атомами С, алкклен с 3-8 атомами С, цкклоалкилалкил с 3-6 атомами С, алккльная часгь которого содержит 1 атома С, или группа

Пример 42. Из we-3,4-дкметнл; э

-4-(3-оксифенил)-пиперидкна получают дис-1-аллил-3,4-диме тил-4- (3-оксифенил) -пкпернднн. Последний реагируе г с гаэОобр&эным хлорке FblM водородом с об раэованием хло )истоводородной соли, р

w.цл. 209-211 .С. исленов %: С 68 19е Н 8ю58ý

g 4,9Т

С Н,ИО СЕ

Найдено, %: С 68,24) Н 8,31„ зо М 4,80

Пример ы 43-52. Аналогично примеру 1 получают: тра нс» 1-аллнл-3-ма ткл-4-н-пр опкл-4-(3-матокскфенил) -пиперидин бромо

k гидрат с т.пл. 183-184 С ; транс -1-цнклопропилме тил-3-ме тнл° «4-н-щюцнл-4-(3-ме r окскфеннл) -и иперидин брэмгидрат с т.пл. 181-182,5 С. тр489с-1-Фенил&тил-3-ме гнл-4-и-пропнл4(3-метоксифенил)-пинерндин бром» гндрат.с т. нл. 232-234 С; eàå-1-ц лопропиметк3-Memn-"4 н-пропил-4-фенклпипериднн бромгид- 1» рат.с т. пл. 189-190 С гране-1-фен лэтил-3-метил-4-н-пр онйл4 ф&инлпит1еридин бромгидрат эа. 283W85 С.; ю дна-1-фенилэгил-З»метил-4-этнл-4-феннлпиперндин. бромгидраг с т.пл. 2 10 ; (с риал) g нис-1-циклопропилме ткл-3- ме тнл-4н пропил 4-(3 "метокскфенил) пнперкдин у броытндрат с т.пл. 177-179 С. транс-1-(3-феннл-3-оксипропкл)-3,4Ф

-диме тил-4-фенилпнперкднн клоргидраг с т.пл. 204 Б-207 5 r.

#than ъ%)! а\а n « »

Вычислено, %: С 69,02; Н 8,86;

N. 4,73

Сл Н2 ИОСЙ

Найдено, %: С 68,84; Н 8,87;

Я 4,96

Пример 41. цис-3,4-Дкмьгил-(3-метокснфенил)-пиперкдин алкилируют и восстанавливают аналогично примерам 13 и 14 с образованкем цкс-1-фенилатил-3,4-диме тил-4-(3-ме г -.:г ифенил)-пнперндина. Последний реагирует с гаэообраэным хлористым водородом с образованием клористоводородной соля, т. пл. 238-240 С.

Вычислено, %: С 73,41) Н 8,40;

Ц 3,89

С„Н ИОСР

Найдено, %: С 73,47 Н 8,41

К 3,99.

1Е р "< l1 Q и 5» f) р с г и и

Способ получnпvп 1,3,4-гризаме)цепных 4-арплпиперидииов Обп) и формулы J

 — (сн )„- (х)„, 5

) в »ор» И = 1,2,33 Itf 0 или 1gи

Х - СО СНОН нли CH CH Ку - soдород, нигро- амико-окси илн алкоксигруппа с 1-3 атомами С; P< - водород нпи алкил с 1-4 атомами С Я - алкнл с 1-4 атомами С;

Я - водород, окси- илн алкоксигруппа, с 1-3 атомами С при условии, что, если Х-карбонил, q не может быть равно 3» . нли их солей, о г л и ч а ю ш и и с я тем, что соединение общей формулы Ц гдето Р> иЯ имеют указанные эначенниу подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш, Я В где 71 имеет укаэанное значение, а

Ф - галоген нли тркметкламмопий галогенид, в среде органического растворителя, выбранного из группы: днмегилформамид, днметнлацетамнд, днметилсульфоксил, бензол, голуол, ацетон, прн 20-120 г."., Составитель И. Ковтун

Ревжтор Т. Звгрвбепьнва Техреп М. Боржоав Коррвктор А. Впваенио

Закае 4573/4 Тираж 559 Подписное .

ПНИИПИ Гжударствеиного коиитета Совета Министров СССР по делам иеооретВиии и откритий

115035, Москва,. Ж-35, Раушслсая ыаб., д. 4/5

Филиал ПГШ Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 коднмости при Х-СО нлн СИ Q) восстанаелинамт Гидридом щелочного металла илн водородом в присутствии каталиеатора и напев он продукт Вьщелиют В ья дэ основании или соли, 16 18

Источники информации, принятые Ro внимание при экспертн;е:

1 Вейгаид-Хильгетаг. Методы эксперимента s органическ ой химин. М., Химияя, 1968 с. 413.