Способ получения производных фенилпиперидина или их солей

 

111 422!44

ОПИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советскик

Социалистических

Реслублик (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С Ojd 29/12 (22) Заявлено 08.04.71 (21) 1644133/1765199/

23-4 (32) Приоритет 08.04.70 (31) 5169/70 (33) Швейцария

Опубликовано 15.03.74. Бюллетень ¹ 12

Гасударственный комите

Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий (53) УДК 547.832.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 08.12.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Антон Эбнетер и Эрвин Рисси (Швейцария) Иностранная фирма

«Сандос АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

II

Но С; б

10!

0 и

Но С б подвергают взаимодействию с формальдегидом и кетоном общей формулы III

СН,— СΠ— R„ III где R> имеет вышеуказанные значения, в нейтральной или слабокислой среде с последующим выделением целевого продукта в виде

20 основания или переведением его в соль известными приемами.

Пример 1. 3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -пропиофенон.

Смесь из 10,0 г гидрохлорида 4-бензоил-425 окси-З-фенилпиперидина, 4,7-параформальде1

СН;СН;Со-К, где R, обозначает третичную оутилгруппу Фе нилгруппу или однозамещенную хлором, бромом, фтором, низшим алкилом, метокси- или метилтиогруппой фенилгруппу.

Изобретение относится к области получения новых производных фенилпиперидина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Используя известную в органической химии реакцию взаимодействия первичных или вторичных аминов с кетоном и формальдегидом применительно к соединениям пиперидпнового ряда можно получить новые производные фенилпиперидина общей формулы

Предлагаемый способ. заключается в том, что соединения общей формулы II

422144

3 гида и 3,7 r ацетофенона в 250 мл этанола нагревают 21 час при перемешивании до кипения. Для освобождения основания обрабатывают оставшийся после выпаривания растворителя остаток раствором карбоната калия и экстрагируют реакционный продукт с помощью хлороформа. Растворяют полученное после выпаривания хлороформа сырое основание в этаноле, прибавляют вычисленное количество бромводорода в ледяной уксусной кислоте и разбавляют простым эфиром до наступления легкого мутнения. Перекристаллизовывают выделяющийся кристаллизат еще раз из эганола и получают чистый гидробромид 3-(4-бензоил4-гидрокси-3-фенилпиперидино) - пропиофенона с т. пл. 182 — 184 С.

Исходный продукт можно изготовлять следующим образом.

А. 4-Бензоил-1 - метил-3 — фенилпиперидин.

10,1 г магния наслаивают с 20 мл абсолютного тетрагидрофурана и травят несколькими кристаллами йода и 0,5 мл этиленбромида.

Затем прибавляют раствор 65,0 г бромбензола в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям, так чтобы реакция не прекращалась.

Затем кипятят реакционную смесь еще. 2 час с обратным холодильником, охлаждают ее до

5 С и в течение 15 — 20 мин добавляют при этой температуре раствор 30,0 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-1-метилизоникотиновой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана. 30 мин нагревают смесь до кипения, охлаждают ее до 10 С и при хорошем перемешивании наливают ее в раствор 60 r хлорида аммония в 400 мл ледяной воды. Несколько раз экстрагируют полученную водную суспензию метиленхлоридом и при взбалтывании извлекают экстракт с помощью 2 н. раствора соляной кислоты. Прибавлением концентрированного натрового щелока доводят кислые растворы при охлаждении до щелочной реакции, экстрагируют их метиленхлоридом, сушат экстракты над карбонатом калия и выпаривают их под пониженным давлением. Перегоняют остаток в высоком вакууме, причем сначала отделяются этиловый эфир 1-метил-3фенилизоникотиновой кислоты с т. кип. 100—

110 С (0,05 мм рт. ст.) как головной погон и затем 4-бензоил-1-метил — 3 - фенилпиперидин примерно при 165 — 180 С (0,05 мм рт. ст.) .

Прибавлением бромоводорода к свободному основанию получают тидробромид 4-бензоил-1метил-3-фенилпиперидина с т. пл. 243 — 244 С (разложение) .

Б. 4-Бензоил-4-бром - 1-метил - 3- фенилпиперидин. К раствору 165,7 гидробромида 4бензоил-1-метил-3-фенилпиперидина в 1700 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют в течение 5 час 147 г брома при 100 С и после этого перемешивают исходную смесь еще 1 час при той же температуре. Выдерживают реакционную смесь одну ночь при комнатной температуре, выпаривают ее под пониженным давлением при 60 С и прибавляют ацетон к остатку. После выкристаллизовывания в холо5

65 дильнике получают чистый гидробромид 4бензоил-4-бром-1-метил-3-фенилпиперидина с т. пл. 163 — 164 С (легкое разложение).

В. 4-Бензоил-4-гидрокси-1-метил-3-фенилпиперидин. К раствору 23,3 г натрия в 700 мл метанола прибавляют 148,4 г гидробромида 4бензоил-4-бром-1-метил-3-фенилпиперидина по порциям при охлаждении льдом. Перемешивают 22 час при комнатной температуре и, прибавляя концентрированную соляную кислоту по каплям, доводят реакционную смесь до кислой по конго-бумаге реакции. Перемешивают дальнейшие 15 мин и затем выпаривают метанол под пониженным давлением при 60 С.

К остатку придают 200/О-ный раствор карбоната калия и после этого экстрагируют несколько раз с помощью хлороформа. Сушат соединенные экстракты хлороформа над сульфатом магния, фильтруют и сгущают их под пониженным давлением до начинающейся кристаллизации. Выдерживают концентрат одну ночь в холодильнике и получают чистый 4бензоил-4-гидрокси-1-метил - 3 — фенилпиперидин с т. пл. 167 — 169 С.

Г. 4-Ацетокси-4-бензоил-1 - метил-3-фенилпиперидин. 197,4 г 4-бензоил-4-гидрокси-1-метил-3-фенилпиперидина растворяют в 2000 мл ангидрида уксусной кислоты при 90 С и медленно разогревают раствор до 160 С Охлаждают реакционную смесь примерно до 100 С и перегонкой при разряжении водоструйным насосом удаляют избыточный ангидрид уксусной кислоты. Растворяют вязкий остаток в хлороформе и извлекают его путем взбалтывания с помощью холодного разбавленного раствора гидроокиси натрия. Сушат органический слой над сульфатом магния, выпаривают растворитель под пониженным давлением и перекристаллизовывают остаток один раз из приблизительно 2000 мл этанола. Получают чистый 4-ацетокси-4-бензоил-1-метил-3-фенилпиперидин с т. пл. 158 — 159 С.

Д. Этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3фенилпиперидинкарбоновой кислоты. К раствору 206,7 г 4-ацетокси-4-бензоил-1-метил-3фенилпиперидина в 2000 мл абсолютного бензола придают 392 мл этилового эфира хлормуравьиной кислоты и при перемешивании разогревают реакционную смесь 16 час до кипения. Три раза экстрагируют затем с помощью воды, сушат органическую фазу над сульфатом магния и выпаривают досуха. После кристаллизации остатка из бензола получают чистый этиловый эфир 4-ацетокси-4-бензоил-3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты с т. пл.

125 †1 С.

E. 4-Бензоил-4 - окси - 3 - фенилпиперидин.

216,1 г этилового эфира 4-ацетокси-4-бензоил3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты суспендируют в смеси из 1500 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды и при перемешивании разогревают суспензию 72 час до кипения. Отфильтровывают выделяющийся после охлаждения реакционной смеси продукт, перекристаллизовывают его еще раз из этанола и

422144

Предмет изобретения

1

СН; СН; CO-R, I

О в

h0 " б б

Составитель И. Бочарова

Техред Т. Курилко Корректор В. Кочкарева

Редактор Л. Герасимова

Заказ 2133/14 Изд. ¹ 1486 Тираж 506 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, УК-35, Раушская наб., д. 4/5

Ти по граф и я, и р. Са пуп ова, 2 получают чистый гидрохлорид 4-бепзоил-4-окси-3-фенилпиперидина с т. пл. 236 — 237 С.

Пример 2. 3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -n-метоксипропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, параформальдегид и и-метоксиацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу, т. пл. гидробромида 170 — 172 С (из этанола).

Пример 3. 3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -n-фторпропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, параформальдегид и и-фторацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 116 — 118 С (из этанола).

II р и м е р 4. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино)-п-хлорпропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, параформальдегид и а-хлорацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 119 †1 С (из этанола).

П р и мер 5. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -n-бромпропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, параформальдегид и и-бромацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. 177 С (из этанола).

Пример 6. 3- (4-Бензоил-4-окси-3-фенплпиперидино) -л-меток ччропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, пар аформальдегид и м-метоксиацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 165—

166,5 С (из этанола).

Пример 7. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -л -метилпропиофенон.

4-Бензоил-4-окси-З-фенилпиперидин, параформальдегид и м-метилацетофенон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 163 — 164 С (из этанола — простого эфира) .

П р и и ер 8. 5-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино) -2,2-диметил-З-пентанон.

4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидин, парафор;ra.чьдегид и метил-трет-бутилкетон подвергают реакции обмена по описанному в примере 1 способу; т. пл. гидробромида 187—

188,5 С (из этанола).

Способ получения производных фенилпиперидина оощей формулы I

О

II но С 3 б

20 где Rr обозначает третичную бутилгруппу, фенилгруппу или однозамещенную хлором, бромом, фтором, низшим алкплом, метокси, или метилтиогруппой фенилгруппу, 25 илп их солей, отл и ч а ю щи и с я тем, что, соединение общей формулы II подвергают взаимодействию с формальдегидом и кетоном общей формулы III

СНз — СΠ— Rr III где Rr имеет вышеуказанные значения, в нейтральной пли слабокислой среде с последующим выделение r целевого продукта в виде

45 основания илп переведением его в соль известными присмамп.