Способ получения производных 7-пиперидинобутирофенона

 

i и .". t;- т:;, 4042

О Л И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советскими

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 15Х11.1970 (№ 1458005/1694608/

/23-4)

Приоритет 07.111.1970, № 19400/70 и

20.111.1970, № 23723/70, Япония

Опубликовано 26.Х.1973. Бюллетень № 43

М. Кл. С 07d 29/12

Государственный комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

УДК 547.822.3.07 (088.8) Дата опубликования описания 26.III.1974

Авторы изобретения

Иностранцы

Хисао Ямамото, Тадаси Окамото, Кикуо Сасадзима, Масару Накао, Исаму Маруяма и Сигенари Катаяма (Япония) Иностранная фирма

«Сумитомо Кемикал Компани ЛТД» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ у-П И П EP ИДИ Н ОБУТИ РОФЕ НО НА я, сосн,сн,сну

Бз

Вг

СОСН«СН СНР

Изобретение относится к способу получения производных бутирофено на, которые могут быть использованы как физиологически активные вещества.

Использование известной реакции Зондмейера привело к получению производных у-пиперидинобутирофенона, являющихся ценными продуктами с высокой физиологической активностью.

По предлагаемому способу получают производные у-пиперидипобутирофенона общей формулы: где Х вЂ” водород, галоген, гидроксил;

Я вЂ” водород или галоген;

R — галоген, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкокси-, галоген- или трифторметильной группой;

R3 — водород или гидроксил.

Способ заключается в том, что соединение общей формулы диазотируют и далее реакционную смесь обрабатывают или галогенидом металла (например меди, ртути, калия), порошком меди, фторборной кислотой, или восстановителямн, например этанолом, гипофосфористой кислотой, щелочным формальдегидом, станнитом натрия, разбавленной серной кислотой нли сульфатом металла, с последующим выделением целевого продукта обычным способом.

l0 Пример 1. К охлажденному раствору

3,6 г у-пиперидино - 2 - аминобутирофенона в

35 мл 2 N соляной кислоты добавляют по каплям раствор 1,1 г ннтрнта натрия в 5 мл воды с перемешиванием при температуре

1s ниже 0 С. Полученный в результате раствор диазониевой соли добавляют к охлажденной суспензии 1,5 г хлористой меди в 5 мл концентрированной соляной кислоты при энергичном перемешивании. Смесь перемешивают

20 в течение 30 мин при охлаждении льдом, дополнительное перемешивание продолжают в течение 2 час при комнатной температуре и затем в течение 1 час при 55 — 60 С. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают гидроокисью аммония и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт промывают водным раствором, насыщенным хлористым натрием, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, давая маслянистый оста3р ток. Остаточное масло обрабатывают безводным хлористым водородом в эфире, давая

404243

60 кристаллы у-пиперидино-2 - хлорбутирофенон хлоргидрата, которые перекристаллизовывают из этанола. Т. пл. 166 †1 С.

Аналогичным образом получают соединение у- (4-фенилпиперидино) - 2 - хлорбутирофенонхлоргидрат. Т. пл. 182 — 184 С.

Пример 2. К охлажденному раствору

7,13 г у- (4-окси-4-фенилпиперидипо) -2-амино5-фторбутирофепона в 200 мл 5%-ной соляной кислоты добавляют по частям 1,52 r нитрита натрия с перемешиванием при минус 5 — 0 С. Полученный в результате раствор диазониевой соли добавляют к охлажденному раствору фосфиновой кислоты при энергичном перемешивании. После двухчасового перемешивания под охлаждением смесь оставляют в холодильнике на всю ночь. Реакционную смесь подгцелачивают добавлением

10%-ной водной гидроокиси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаточное кристаллическое твердое вещество перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, давая у- (4-окси - 4 - фенилпиперидино) -3-фторбутирофеноп. Т. пл. 119 — 120,5 С.

Аналогичным способом получают следующие соединения: у- (4-окси-фенилпипсридино)бутирофенон, т. пл. 128,5 — 129,5 С; у- (4-окси-4 - фенилпиперидино) -бутирофенон хлоргидрат, т. пл. 181,5 — 183,5 С (разложение); у- (4-окси-4-и — хлорфенилпиперидипо) - бутирофенон, т. пл, 125 — 127 С; у- (4-окси-4 - фенилпиперидино) -3-хлорбутирофенон хлоргидрат, т. пл. 227,5 — 229 С; у- (4-окси-4-а - хлорфенилпиперидипо) -3фторбутирофенон; у- (4-окси-4-n — толилпиперидино) - 3-фторбутирофенон; у-(4-окси-4 вЂ,n - трифторметнлфенилпиперидино) -З-фторбутирофенон.

Пример 3. К охлажденному раствору

7,1 г у- (4-окси-4-фенилпиперидино) -2 - амино5-фторбутирофенона в 200 мл 2 N-соляной кислоты добавляют расотвор 1,52 г нитрита натрия в 10 мл воды с перемешиванием при

0 С. Получившийся в результате раствор диазониевой соли добавляют при энергичном перемешивапии с охлажденной суспензии 2 r хлористой меди в 20 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивание продолжают дополнительно в течение 2 час при комнатной температуре и затем в течение 2 час при 55 — 60 С. После охлаждения реакционную смесь подгцелачивают добавлением водной гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, давая у- (4-окси-4-фенил) -2-хлор-5-фторбутирофенон. Т. пл. его хлоргидрата 197,5 —

200 С (разложение).

Подобным способом получают следующие соединения:

Зо

45 у- (4-фенилпиперидино) -2-хлор - 5-фторбутирофенон; у- (4 - окси - 4 - n — хлорфенилпиперидипо) -2хлор-5-фторбутирофенон; у- (окси-4-n - хлорфенилпиперидино) -2-бром5-фторбутирофенон; у(4-окси-4-n - толилпиперидино) - 2 - хлор-5фторбутирофенон; у- (4-окси - 4 - n - трифторметилфенилпиперидино) -2-хлор-5-фторбутирофенон; у- (4-окси-4-и — метоксифенилпиперидино) -2хлор-5-фторбутирофенон.

Пример 4. К охлажденному раствору

1,5 г у- (4-фенилпиперидино) -о - аминобутирофенона в 54 мл 10%-ной соляной кислоты добавляют 0,35 г нитрита натрия порциями с перемешиванием при минус 5 — 0 С. Полученный раствор диазониевой соли добавляют к охлажденному раствору 20 мл 50%-ной фосфоновой кислоты при энергичном перемешивании. Перемешивание продолжалось в течение 1,5 час. После выдерживания реакционной смеси в течение ночи в холодильнике смесь подщелачивают 10%-ной водной гидроокисью натрия. Отделенное масло экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водным раствором, насыщенным хлористым натрием, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают до остатка. Твердый остаток перекристаллизовывают из этанола, давая у - (4 - фенилпнперидино) - бутирофенон, т. пл. 59 — 60 С.

Аналогичным способом приготавливают следующие соединения: у-пиперидинобутирофенон хлоргидрат, т. пл.

210 †2 С; у- (4-окси-4-и - хлорфенилпиперидино) -фторбутирофенон, т. пл. 149 — 150 С; у- (4-окси-4-и — толилпиперидино) -4 - фторбутирофенон, т. пл. 119 — 120 С; у- (4-окси-4-м - трифторметилфенилпиперидино) -4 - фторбутирофенон хлоргидрат, т. пл.

206 †2 С; у- (4-окси-4-л, и - дихлорфенил) -пиперидино4-фторбутирофенон, т. пл. 135 — 137 С; у-4-окси-4- (я-метил-и - хлорфенил) -пиперидино-4-фторбутирофенон, т. пл. 123 — 124 С.

Пример 5. К охлажденному раствору

7,13 г у- (4-окси-4-фенилпиперидино) -2-амино5-фторбутирофенона в 100 мл 4 серной кислоты добавлялся по каплям раствор 1,5 r нитрита натрия в 100 мл воды при псремешивании при минус 5 — 0 С. Полученный раствор диазониевой соли добавляют по каплям к нагретой смеси 3 мл концентрированной серной кислоты и 30 мл воды и смесь несколько минут нагревалась при перемешивании, затем ее охлаждают.

Охлажденную реакционную смесь подгцелачивают 10%-ной водной гидроокисью натрия и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, упаривают досуха и остаточный продукт кристаллизуют обработкой

404243 5

Предмет изобретения

) 2

СОСЬаСНаСНаМ

Х

25

Составитель В. Будылии

Техред T. Миронова

Редактор А. Либкина

Корректор Н. Стельмах

Заказ 655;11 Изд. № 205 Тира>к 523 Подписное

ЦНИИ11И Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2 этанолом, давая у- (4-окси-4-фенилпиперидино) -2-окси-5-фторбутирофенон, ИФ-спектр которого показал Р в1се=1,660 (см — ).

Обработка метапольным хлористым водородом и перекристаллизация из смеси изопропанол-диизопропиловый эфир дают белые кристаллы хлоргидрата.

По такому способу получают следующие соединения: у- (4-фенилпиперидипо) -2-окси-5 - фторбути рофенон; у- (4-n - хлорфенил - 4 - оксипиперидино) - 2окси-5-фторбутирофенон; т - (4-окси-4 - и - толилпиперидино) -2 - окси-5фт орбутирофенон.

Пример 6. К охлаждаемой суспензии

4,7 г хлоргидрата у-(4-и-хлорфенил-4-оксипиперидин) - 2 - амино - 4 - фторбутирофенопа в

110 мл 1 и. соляной кислоты порциями добавляют 0,7 r нитрита натрия при перемешивании при температуре ниже 5 С. После перемешивания в течение 30 мин смесь добавляют к охлаждаемой суспензии 1,5 г хлористой меди в 15 мл концентрированной соляной кислоты при сильном перемешивании.

Перемешивание продолжают еще 30 мин при комнатной температуре, а затем 2 час — при

50 — 70 С. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают концентрированныM раствором гидроокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над безводным карбонатом калия и выпаривают. Оставшееся масло обрабатывают хлористым водородом в эфире и получают хлоргидрат 7- (4-п-хлорфенил-4-оксипиперидин) 2-хлор-4-фторбутирофенона, после перекристаллизации из изопропанола, т. пл.

185,5 — 188 С (разложение).

Способ получения производных у-пиперидинобутирофенона общей формулы

10 где Х вЂ” водород, галоген, гидроксил;

Р— водород или галоген;

Рз — галоген, фенил или фенил, замещенный низшим алкилом, алкокси-, га15 логен-, или трифторметильной группой;

Рз — водород или гидроксил или их солей, отлича1ощийся тем, что соединение общей формулы

20 где Ri, Лз и R3 — имеют вышеуказанные значения, диазотируют, реакционную смесь обрабатывают или галогенидом металла, на30 пример меди, ртути, калия, порошком меди или фторборной кислотой, или восстановителем, например этанолом, гипофосфористой кислотой, щелочным формальдегидом, станнитом натрия, или разбавленной серной кис35 лотой, или сульфатом металла, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или переведением его в соль известными способами.