Способ получения 1-арил-2/1-имидазолил/алкильных эфиров, тиоэфиров или их солей

 

ОП ИСА"Н"

Союз Советских

Социалистических

Республик

111) 622405

ИЗОЬРЕТЕ

К ПА? ЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлеио23.04.76 (21) 23512 (23) Приоритет - (32) 30.04.

2 (51) М. Кл.

С 07 Э 109/12

С 07 Э 233/56

С 07 Э 233/60

//А 61 К 31/395 (53) УДК 547.781..785.07 (088 P) Государственный комитет

Совета е1нннстров СССР по делам наооретеннй н открытнй (31) 17 922/75 (331 Вели (43) Опубликовано 30.08.7 8.Бюлл (45) Дата опубликования оиисани

Иностранец

Джоффри Эдвард Гаймер (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Пфайзер Корпорейшн (Панама) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛ УЧЕПИЯ 1-ЛРИЛ-2-(1-ИМИДАЗОЛИЛ)-АЛКИЛЬНЫХ ЭФИРОВ, ТИОЭФПРОВ ИЛИ ИХ

СОЛГЙ м

R-с-с-о-(сн ) - „„

2 Л ф Аг

Изобретение относится к новым имидазольным производным, в частности к

1-арил-2-(1-имидазолил)-алкильным эфирам и тиоэфирам обшей формулы

RR 14 м -с-с-х-(сн ) -Y (i) ! I

R3 br где k — К - водород;

А - 2,4-дихлорфенил или 5-хлор-9-тиенил;

Z - кислород или сера;

rl» -1;

Y - тиенил или галогентиенил, или их солям, обладающим биологическим действием.

Известны производные имидазола обшей формулы кч

К, 1ф -водород или низший алкил;

0 1 или 2:

А - фенил, неэамешенный или замешенный галогеном, низшим алкилом или низшей алкоксигруппой, тиенил или галогентненил;

Al - фенил, незамешенный или замеtp шенный галогеном, низшим алкилом или низшей алкокси-, цианом, нитро- или аминогруппой;

h - водород, метил или атил;

К » водород или метил, причем, когда н

)5 А3 "- фенил, замешенный нитро- или аминогруппой, то H-О, а когда At - фенил, к замешенный гелогеном, низшим алкилом, низшей алкокси- или циангруппой, то тт-1 или 2, обладающие биологическим

20 действием (11.

С целью синтеза новых биологически активных веществ предлагается способ получения соединений обшей формулы I путем взаимодействия соединения обшей

25 формулы

622405 4 а

ТГФ (10 мл) и нагревают до 70 С

90 мин. Смесь охлаждают на льду, добавляют раствор 2-хлорметилтисфена (1,16 r, о

9,8 ммоль), нагревают при 70 С 3 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отго няют в вакууме, остаток перемешивают с сухим эфиром (200 мл). Эфирный раст вор фильтруют через целит и насыщают газообразным хлористым водородом, при этом выпадает масло, которое отверждвют, растирая с эфиром и етилацетатом. Твер дый продукт собирают, перекриствллиэовывают из смеси ацетон дииэопропиловый эфир н получают хлоргндрат 1-,2,4-дихлор-р -(2-тиенилметокси)-фенетвф-имнда» эола (0,63 г, 31%) в виде мелких белых о кристаллов, т. att. 153-154 С.

Найдено,%: С 49,2; Н 3,8; Н7,3

c46Hìcå,но нсе

Вычислено, %: С 49,3; Н 3,9; .Й 7,2.

В ".àáëèöå приведены соединения, полу ченные аналогично примеру 1, исходя из

1-(2,4-днхлорфенил)-2-(1-имидаэолил)»

-этанола и соответствующего бром- или хлорметилтиофенового производного. Стро ние подтверждено ИК» и ЯМР спектроско пней.

R Rg $S м- с-с-х

"з:г где Р -Р, At имеют указанные эна,(49 чения;

Х -Х Н нли гвлоген, где 2 имеет

5 укаэанные значения, с соединением общей формулы

% -(Сн ) -Y, 1 10 где и з1.

У имеет укаэанные значения; N -,галоген, если Х -2H или 4l "

1 4 (Н, если Х - галоген, 5 среде растворителя, преимущественно ароматического углеводорода, например тетраги ройурана (ТГФ), при температуре от 0 C. до температуры ксения рась; ворителя с последующим выделением целе" ного цродукта в свободном виде или в виде соли.

П р и и е р 1. Раствор 1 (2,4-щъ хлорфенил)-2-(1имидв золил)-етанола (1,5..5,8 ммоль в сухом ТРЭ (10 мл) добавлиют K перемешиваемой суспензия д гидридв натрия (О, 3 г в виде 80%-ной дисперсии в масле, 16 ммоль) в сухом

Пример, М

Найдено, %, Вычислено, % о

T-пл., Н

С Н Й

123 124 49,3

3,9

41,9

2,8

164 167 45,0

3,4

142-144 23,3

3,4

Вг

2,4

168-170 35,1

2

3 С1 177-1 81

7,4 49,3 3,9 7,1

6,5 41,9 2,9 6,1

69 453 34 66

64 434 36 63 5,2 35,1 2,4 5,1

Продолжение таблицьr

622405

При мер, go

Вычислено, %. Найдено, о,Т. пл., С о.С Н Й

2,8

М

Гидрат.

Полугидрат,, 187-190 39,1 С1

ВГ

19 1-1 93 37,9

Пример 9. Раствор 3-меркаптометилтиофена (3,33 r, 0,019 моль) в сухом ТГФ (6 мл) добавляют к суспензии гидрида натрия (1,7 г виде 80%-ной

20 дисперсии в масле, 0057 моль) в сухом

ТГФ (40 мл),), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают до

0 С и порциями в течение 1 ч добавляют о

1-(P-хлор-2, 4-дихлорфенил)-имидаэол (5,0 г О,lg моль). Раствор перемешивают при 0 С 30 мин, разбавляют водой (400 мл) и экстрагируют афиром (3 100 мл), Обьединенные афирные,wcтракты обрабатывают газообразным хлористым водородом, растворитель отгоняют и остаток смывают водой. Водный раствор промывают эфиром, подшелачивают и экстрагируют афиром. Эфирные акстракты .сушат и отгоняют растворитель. Остаток

31 превращают в хлоргидрат афирным раствором соляной кислоты, продукт перекристаллизовывают иэ смеси метанол-диизопропиловый афир и получают хлоргидрат

1-(2,4-дихлор- Р-(3-тиенилметилтио)40 фенетил)-имидаэола (2,5 r, 38%), т.пл.

139 141 С.

Найдено, 7: С 46,8; Н 3,7; М6,8.

С4+Н, Й СС 8 НСй.

Вычислено, 7: С,47,4; Н 3,7; К6,9.. Пример 10. Аналогично примеру

9, исходя из 5-хлор»2-меркаптометилеиофена получают хлоргидрат 1-(2,4-ди-, хлор- ф- (5-хлор-2-тиенилметилтио)-фенетил) -имидазола, т. пл. 140 143 С, Найдено, %: С 43,4; Н 3,1; М 6,0.

С„Н„Н,СЦS, НСЕ.

Вычислено, %: С 43,8; Н 3 2> N 5,4.

Пример 11. Раствор .1-(2,4-пи-. хлорфенил )-2-(1-ими дазолил)-э танола

Г2,4 r9,,4 ммоль) в сухом ТГФ (20 мл) добавляют к гидриду натрия (0,64 r, в виде 80Ъ-ной дисперсии в масле, 0,02 о моль), нагревают при 70 С 90 мин, ох лаждают до О С и добавляют 4-хлорметил5,9 39,0 2,5 5,7

5е7 37е5 2е8 5е5 тиаэол (1,5 г,11,2 ммоль), растворенный в небольшом количестве c oro ТГФ, Смесь перемешивают 1 ч при 0 С и 6 ч чри комнатной температуре. Добавляют

Ф-хлорметилтиазол (0,25 г) н перемешивают еще 36 ч, затем разбавляют водой (70 мл) и несколько раз акстрагируют эфиром. Эфирные экстракты обьединяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Маслянистый остаток смывают сухим афиром (50 мл) и обрабатывают афирным раствором соляной кислоты. Твердый осадок собирают, перекристаллизовывают иэ смеси метанол-дниэопропиловый афир и получают хлоргидрат 1- (2,4-дихлор- Р

-(4-тиазолилметокси)-фенетил3-имидазо ла (1,7 г,467), т. пл. 183-184 С

Найдено, %: С 46,3; Н 3,7; 810,7.

С Н И СЕ,Os НСЕ.

Вычислено, %: С 46,1; Н3,6; И10,7.

Пример 12. Аналогично примеру

ll, но исходя иэ 2-хлорметилтиаэола, получают хлоргидрат 1- (2,4-дихлор- Р

-(2-тиазолилметокси)-фенетил -имидазола в виде гигроскопической смолы, но

ТСХ показь.веет, что продукт гомогенный, строение подтверждено ИК и ЯМР-спект: роскопией.

Пример 13, Раствор 1-(5-хлор-2-тиенил)-2-(l»ими дазолил )-этанола (1,1 r, 4,8 ммоль) в сухом ТГФ (10мл) добавляют к перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,4 r в виде 80%ной дисперсии в масле, 16 ммоль} в сухом

ТГФ (40 мл), перемешивают 1 ч при комнатной температуре, охлаждают на льду и по каплям добавляют раствор . а

2-бромметил-3-хлортиофена в ТГФ (10 мл) о

Смесь перемешивают еше 1 ч при 15 С и растворитель отгоняют B вакууме. Остаток несколько раэ акстрагируют эфиром, эфирные экстракты соединяют и выпаривают. Остаток смывают небольшим

622405

V4-(ОН 1 Ч>

Составитель Г. ?фкова

Техред А. Богдан Корректор А. Кравченко

Редактор В. Мирзаджанова

Заказ 4715 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д..4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 количеством эфира и обрабатывают раствором хлористого водорода в эфире для осаждения смолы, которая отверждается при растирании с ацетоном и эфиром. После перекристаллизации иэ смеси ацетон-метанол-аииэопропиловый эфир получают хлоргидрат 1-(2-(5-хлор-2-тиенил)-2-(3-хлор-2-тиенилметокси)-этил)-имидаэола (0,5 г, 32%) в виде белого осадка, о т. пл. 1 0-121 С, Найдено,%:5: С 41,6; Н 3,35; N6,9.

С I„,М,са,са, НСЕ.

Вычйслено, %: С 42,5; H 3,3; N 7>1- °

Формула изобретения

1. Способ получения 1-арил-2-(1-ими15 даэолил)-алкильных эфиров и тиоэфиров общей формулы

Р> Rq

М Л7 — С вЂ” С вЂ” Х-(Щ } -" (y) щ

Rq Ap где R — R — водород;

Аг - 2,4-дихлорфенил или 5-хлор-9-тиенил;

2 — кислород или сера;

1;

Ч вЂ” тиенил или галогентиенил; или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R = p и А имеют указанные эна4 чения;

Х - ZH или галоген, где Z имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где и и Ч имеют указанные значения;

i9 - галоген, если Х - Z H, или N- Z HI если Х - галоген, в среде растворителя при температуре от о

0 С до температуры кипения растворитвля с выделением целевого продукта в сво бодном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве растворителя применяют ароматические углеводороды, например тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Заявка Бельгии % 1365544, по которой принято решение о выдаче:автор-. ского свидетельства. .