Способ получения соединений трициклическогоэнольного эфира1изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами.способ основан на известной реакции получения трициклических энольных эфиров взаимодействием кетонов в энольной форме с производными кислот.для получения соединений трициклического энольного эфира общей формулыпредставляет собой 5—7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, соединения общей формулы

 

О П И С А Н И Е,п 42330!

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Реслублик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) М. Кл. С 07d 93/00 (22) Заявлено 14.02.69 (21) 13049?6/23-4 (32) Приоритет 16.02.68 (31) 9684/68 (33) Япония

Опубликовано 05.04.74. Бюллетень № 13

Гасударственный комитет

Совета Министров СССР во делам изооретеиий и открытий (53) УДК 542.951.3 (088.8) Дата опубликования описания 29.11.74 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Суминори Умио, Икуо Уеда, Сизуо Маено (Япония) Иностранная фирма

«Фудзисава Фармасевтикал Компани (Япония) и Есинари Сато (71) Заявитель

Лимитед»

I (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО

ЭНОЛЬНОГО ЭФИРА

Y — А — N

К, ".

Ri

Π— А — N к, Изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами.

Способ основан на известной реакции получения трициклических энольных эфиров взаимодействием кетонов в энольной форме с производными кислот.

Для получения соединений трициклического энольного эфира общей формулы где Х вЂ” водород, галоид, низший алкил, алкилтио-, нитро-, циано-, амино- или трифторметильная группа;

Z — окси-, тио- или алкилиминогруппа;

А — низший алкилен;

R< и R2 — низший алкил или группа

Я, — Х.

R, представляет собой 5 — 7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, соединения общей формулы в которой Х и Z имеют приведенные выше значения, обрабатывают эфирами аминоспирта общей формулы

15 где А, R< и Rz имеют указанные выше зна20 чения, à Y — кислотный остаток, обычно в присутствии полярного растворителя, например диметилформамида, диметилацетамида, и основного агента конденсации, такого, как гидрид (гидрид натрия или калия) или амид

25 (амид натрия, калия, лития) щелочного металла. Наиболее подходящим агентом конденсации является гидрид щелочного металла.

Температура реакции зависит от типа исполь423301 зуемых реагентов, обычно нагревают вещества до температуры кипения растворителя.

Примерами эфиров аминоспиртов являются хлористый диалкиламиноалкил, например хлористый 2-диэтила";иноэтил, хлористый

2-диметиламинопропил, хлористый 3-диметиламинобутил; 1-хлор алкилпирролидин, 1-хлоралкилморфолин, 1-хлоралкил-4-алкилпиперазин, 1-хлоралкил-4 - алкоксикарбонилпиперазин, 1-хлоралкил-4-формилпиперазин, 1-хлоралкил-4-алкенилпиперазин, а также их бромиды, йодиды, сульфаты и сульфонаты.

П р им ер 1. Суспензию 1,5 г гидрида натрия в 5 мл толуола по каплям добавляют к

4,4 r дибензо-(b, f)-тиепин-10- (11Н) -она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. Реакционную массу нагревают 3 час при 100 С, затем охлаждают до

50 С и добавляют к ней 4,4 г хлористого диэтиламиноэтила. Полученную смесь нагревают 6 мин при 50 С и 17 час при 100 С.

Реакционную смесь после охлаждения добавляют к насыщенному водному раствору хлористого аммония и экстрагируют эфиром.

Эфирный слой после промывки водой экстрагируют 10 /о-ной соляной кислотой. Водный слой экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт после промывки водой нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния, растворитель отгоняют и получают 5,1 г 10-(2-диэтиламиноэтил)-оксидибензо-(b, f)-тиепина в виде масла, которое с помощью малеиновой кислоты переводят в малеат с т. пл. 129 — 130 С.

Пример 2. Суспензию 1,5 r гидрида натрия в 3 мл толуола добавляют по каплям к

4,4 r дибензо-(b,f)-тиепин-10- (11Н) -она, растворенного в смеси 26 мл бензола и 8 мл диметилформамида. К смеси после нагревания в течение 2 час при 80 С и охлаждения до

50 С добавляют 4,4 г хлористого диметиламинопропила. Полученную смесь обрабатывают, как в примере 1, получают 5,2 г 10-(3диметиламинопропил) -оксидибензо-(b,f) - тиепина в виде масла. Т. пл, малеата 140—

141 С (разл.) .

Пример 3, Суспензию 30 г гидрида натрия в 30 мл бензола по каплям добавляют к

52 г 8-хлордибензо-(b,f)-тиепин-10- (11Н) -она, растворенного в 800 мл диметилформамида, и смесь нагревают 2 час при 100 С, а затем после добавления 68 г хлористого 2-диметиламиноэтила 39 час при 60 С. После охлаждения реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, Этилацетатный слой промывают водой и экстрагируют 10О/о-ной соляной кислотой, наблюдая образование масла. Водный слой с осажденным маслом промывают эфиром, нейтрализуют концентрированным раствором едкого натра, экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют до получения

65 масла, которое выдерживают до образования твердого вещества. Последнее промывают петролейным эфиром и перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 42,5 г 8-хлор10- (2 - диметиламиноэтил) - оксидибензо-(Ь,f)тиепина, т. пл. 90 — 91 С. Т. пл. малеата, имеющего вид бесцветных иголок, 204 — 204,5 С.

Пример 4. Раствор 10,8 г гидрида натрия в 30 мл бензола прикапывают к 12,5 г 8-хлордибензо-(b,f)-оксепин-10- (11Н) -она, растворенного в смеси 78 мл бензола и 30 мл диметилформамида. Полученную смесь нагревают

2 час при 80 — 90 С, охлаждают и добавляют к ней 10,8 г хлористого 2-метиламиноэтила.

Смесь нагревают 17 час при 50 С, выливают в ледяную воду иэкстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагируют

10 /р-ной соляной кислотой. Водный слой после нейтрализации концентрированным раствором гидроокиси натрия экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой высушивают над сульфатом магния, хроматографируют на колонке, наполненной окисью алюминия, и элюируют этилацетатом, Первую элюированную фракцию концентрируют и получают 11,9 r

8-хлор-10- (2-диметиламиноэтил) — оксибензо(b,f)-оксепина в виде масла, из которого готовят малеат, перекристаллизовываемый из этанола, а затем из ацетона. Т. пл. 161 — 163,5 C (разл.) .

Пример 5. Раствор 2,0 г гидрида натрия в 4 мл бензола по каплям добавляют к 2,1 г

8-дихлордибензо-(b,f) - оксепин-10 - (11H) -она в 8 мл диметилформамида и 26 мл бензола.

К смеси после нагревания в течение 2 час при температуре 80 — 90 С добавляют 2,1 г хлористого 3-диметиламинопропила. Полученную смесь обрабатывают, как в примере 4, и получают 2,7 г 8-хлор-10-(3-диметиламинопропил)оксидибензо-(b,f)-оксепина в виде масла. Т. пл. малеата после перекристаллизации 153—

153,5 С (разл,).

П р им ер 6, Раствор 1,2 r 8-метоксидибензо-(b,f)-оксепин-10-(11Н)-она в 20 мл диметилформамида обрабатывают, как в примере

4, 2,2 г хлористого 2-диметиламиноэтила и получают 0,35 r 8-метокси-10- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо-(b,f) - оксепина в виде масла красного цвета. Это масло превращают в малеат, последний перекристаллизовывают из этанола и получают 0,3 r бесцветных кристаллов с т. пл. 166 — 167 С.

П р и и е р 7. Из раствора 3,8 г 8-хлордибензо-(b,f)-тиепин-10-(11Н)-она в 76мл диметилформамида получают 7,0 r 1-(2-хлорэтил)-4этоксикарбонилпиперазина и 3,4 г 8-хлор-10(2- (4- этоксикарбонил-1 - пиперазинилэтил) )оксидибензо-(КД-тиепина в виде масла желтого цвета, проводя все операции, как указано в примере 4.

В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения 1740 — и 1?00 см —, характерные для колебаний карбонильной группы, и полоса 1620 см —, характерная для энольного эфира.

423301

Н 0 — СН2 — СН вЂ” Ъ1 N — 400- CH 2- СН -„

®;Тс ) « -) ()-) (е) (а) 15 Н

20

ЯМР-спектр, снятый в CCl, äëÿ

a) 1,32 ррт (триплет) 3Н

Ь) 2,50

2,95 „(триплет) ЗН с) 2,80 „(триплет) 2Н

d) около 4,00 (триплет) 4Н е) около 4,00 (квартет) 4Н

f) 6,29 „(си игл ет) 1Н

g) 7,00 — 7,6 „(мультиплет) протон бензольного ядра.

Пример 8. Раствор 1,5 г 8-метоксидибензо-(«Ц)-тиепин-10-(11Н)-она в 15 мл диметилформамида обрабатывают хлористым 1-метил-2-диметиламиноэтилом, как в примере 4, и получают 0,55 г 1-(8-метокси-10-(1-метил-2диметиламиноэтил) )-оксидибензо - (b,f)-тиепина в виде масла желтого цвета.

В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения 1620 и 1595 см —, характерные для энольного эфира.

ЯМР-спектр (СС1„тетраметилсилан) для о-сн

Ы) С«1 3

Н О-Сн-СН2-N (с) щ CH3 (ь) (<) а) 2,24 ppm (синглет) бН

2,30 „(синглет) бН

b) 1,12 „(дублет) ЗН

1,31 „(дублет) 3Н с) 6,22 „(синглет) 1Н

6,35 „(синглет) 1Н

d) 3,б9 „(сии глет) 1Н

Пример 9. Раствор 2,4 г 8-метоксидибензо-(b,f)-оксепин-10- (11Н) -она в 48 мл диметилформамида обрабатывают 1,8 r хлористого 1-метил-2-диметиламиноэтила, как в примере 4, и получают 2,3 г 8-метокси-10-(1-метил- 2- диметиламиноэтил) — оксидиоензо-(b,f)оксепина в виде желтого масла. Т. пл. малеата 140 †1 С.

Пример 10. Раствор 2,55 r 8-нитродибензо-(b,f)-оксепин-10- (11Н) -она в 50 мл димегилформамида обрабатывают хлористым

2-диметиламиноэтилом, как в примере 4, и получают 0,6 r 8-нитро-10- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо-(Ц)-оксепина в виде желтого масла. При стоянии масло превращается в твердое вещество, которое перекристаллизовывают из гексана. Получают 0,3 г 8-нитро-10- (2 - диметиламиноэтил) — оксидибензо(b,f)-оксепина в виде кристаллов желтого цвета, т. пл. 89 — 90 C.

Пример 11. Раствор 3,6 г 3-хлордибензо5 (b,f)-оксепина в 72 мл диметилформамида обрабатывают 4,5 г 1- (2-хлорэтил) -4-этоксикарбонилпиперазина, как в примере 4, и получают 1,5 г 8-хлор-10-(2- (4-этоксикарбонил-1-пиперазинил) -этил) - оксидибензо - (b,f)-оксепина

10 в виде желтого масла.

ЯМР-спектр для а) 1,30 ррт (триплет) 3Н

b) 4,15 „(квартет) 2Н с) 2,58 „(триплет) 8Н

3,55 „(триплет) 8Н

d) 2,90 „(триплет) 2Н е) 4,03 „(триплет) 2Н

f) 6,00 „(спнглет) 1Н

Пример 12. Раствор 1,36 г 8-метплтиодибензо-(b,f)-тиепнн-10-(11Н)-она в 20 мл диметилформамида обрабатывают 1,5 г хчористого 2-диметнламиноэтила, как в примере 4, и полу «а«от 0,9 г 8-метилтио-10-(2-диметиламиноэтил) -оксндибензо-(КЛ-тиепина в виде масла красного цвета. Масло превращают в

З5 малеат, который перекристаллизовывают из этанола, и получают бесцветные иглы с т. пл.

190 †1 С.

П р п м е р 13. Раствор 2,4 г 8-метилдибензо(b f)-тиенпн-10- (11Н) -она в диметнлформамиде обрабатывают 2,5 г хлористого 2-диметиламиноэтнла. как в примере 4, и получают

8-м етил-10- (2-ди метил а миноэтил) — оксидибензо-(б,л-тие «гна. Малеат, имеющий вид иголок желтого цвета, плавится с разложением

45 при 211 — 213 С.

Аналогично получают 10-(3- (4-метил-1-пи«еразинил)-пропил) - оксидибензо-(Ц)-тиепин, бесцветные иглы, т. пл. 195 †1 С; 8-хлор-10(2-(4-метил-1-ппперазинил) - этил)-оксидибен о-(b,f)-оксеппн и его малеат, т. пл. 195 †1 С (разлож.); 5-метил- (5Н) -10 - (2-диметиламиноэтил) - оксидибензо-(b,f)-азепин, 8-диметилсульфамоил-10- (2 - диметиламиноэтил) - окс««дибензо-(b,f)-оксепин и его малеат, т. пл. 152—

423301

40

Составитель Г. Коннова

Техред Л. Богданова Корректор А. Васильева

Редактор Т. Шарганова

3 пк а з 2451, 16 Изд. № 78! Тираж 506 Подписное

III1ИИПИ Государствсш1ого комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

Москва, К-35, Раушская наб., д. 4/5 пр. Сапунова, 2

Типография, 153 С; 8-метокси-! 0- (2 - диметиламипоэтил) —, 8-этил-10-(2-диметиламиноэтил) -, 7-трифторметил-10- (2-диметиламиноэтил) -, 8-нитро-10(2 — диметиламиноэтил) -, 8-диметилсульфамоил-10- (2-диметиламиноэтил-, 8-амипо - 10(2-диметиламиноэтил) -оксидибензо - (о,f)-тиепины, 10- (2-диметиамипоэтил) - оксидибензо(b,f)-оксепин и его малеат, т. пл. 168 — 169 С;

8-а мино-10 - (2-ди метил а м и и оэтил) - оксидибензо-(о,Я-оксепин; 8-циано-10 — (2-диметиламиноэтил) -оксидибензо-(у,f)-оксепин; 8-этил10- (2-диметиламиноэтил)-оксидибензо - (b,f)оксепин и его малеат, т. пл. 172 — 173 С; 8хлор-10- (1-метил - 2-диметиламиноэтил) - оксидибечзо-(b,f)-тиепин; 8-хлор-10- (1-метил-2диметиламиноэтил) - оксидибензо-(b,f) - оксепин; 8-нитро-10- (3-диметиламинопропил) -оксидибензо-(b,f)-тиепин; 8-хлор-10-(2 — диэтиламинопропил) - оксидибензо — (О,f) - оксепин;

8-метокси-10 — (2- (4-метил - 1 - пиперазинил)этил)-оксидибензо - (b,f)-тиепин; 8-этил-10-((2(4-метил-1 - пиперазинил) -этил) — оксидибензо(b,f)-тиенил и его малеат, т. пл. 200,5 — 202 С (разлож.); 8-хлор-10 - (2-пиперидиноэтил)8-хлор-10-(2-морфолиноэтил)-, 8-хлор-!0-(2-(4этил-1-пиперазинил) - этил)-, 8-хлор-10-(2-(4ацетил-1-пиперазинил)-этил)-, 8-хлор-10-(2-(4формил-1 - пиперазинил)-этил) — оксидибензо(b f)-тиепины.

В ИК-спектре (жидкая пленка) обнаружены полосы поглощения (см — ); 2700 (третичный амин); 1665 (N — СНО); 1620 (энольный эфир) и 830, 820 (бензол).

ЯМР-спектр (CDC13):

2,74 2,44 ррт (мультиплет) 1 пиперазиновое

3,74 3,34 „(мультиплет) f ядро, 8Н

4,15 „(триплет) ОСНа —, 3-6Н

2,89 „(триплет) — СНаК вЂ”, J-6H

6,36 „(синглет) виниловый протон

7,96 „(синглет) — CH0

Так же получают 8-хлор-10-(2- (4 - ацетилоксиэтил-1 - пиперазинил) -этил) - оксидибензо(!зД)-тиепин; т. пл. 174 — 176 С (разлож.);

8-метилтио-(2- (4-метил - 1-пипер азинил) -этил)сксидибензо-(b,f)-оксепин; 8-хлор-10- (2-морфолиноэтил) — оксидибензо-(b,f)-оксепин; 5-метил - (5Н)-10-(2 - (4-метил)-1 - пиперазинил)этил) — дибензо-(Ь,f)-азепин; 8-хлор-10 - (2- (4этоксикарбонил-1 - пиперазинил)-этил) — оксидибензо-(Кf) — тиепин; 8-метилтио-10-(2 - (4этоксикарбонил-1 - пиперазинил)-этил) - оксидибензо-(b,f)-тиепин; 8-амино-10-(2- (4-этоксикарбонил)-1 - пиперазинил) - этил) - оксидибензо-(Ц)-тиепин; 8-хлор-10-(2-(4-этоксикарбопил- -пинсразинил) — этил)-оксепин; 5-метил(5Н) -8 - хлор-10 - (2-(4-метоксикарбонил-1-пиперазинил)-этил) - оксидибензо-(b,f) - азепин;

5-метил- (5Н) -8 - метилтио-10-(2- (4-этоксикар5 бонил-1-пиперазинил) -этил)-дибензо - (Ц)-азепин; 8-хлор-10 - (2-(4-метил-1 - пиперазинил)этил)-оксидибензо-(b,f)-тиепин и его малеат, т. пл. 178 — 180 С (разлож.); 8-хлор-10-(2-диэтиламиноэтил) -оксидибензо-(b, f) — оксепин и

10 его малеат, т. пл. 115 — 116 С.

Предмет изобретения

1. Способ получения соединений трициклического энольного эфира общей формулы

15 где Х вЂ” водород, галоид, низший алкил, ал25 килтио-, нитро-, циано-, амино- или трифторметильная группа;

Z — окси-, тио- или алкилиминогруппа;

А — низший алкилен; R и R2 — низший ,К, 30 алкил или группа — N представляет coRs бой 5 — 7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, отличающийся тем, что соединение общей формулы

35 в которой Х и Z имеют приведенные выше значения, обрабатывают соединением общей

45 формулы ,К, Y — А — N

50 где А, R< .и R2 имеют указанные выше значения; Y — кислотный остаток.

2. Способ по и. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят в среде полярного растворителя в присутствии конденсирую щего

55 агента основного характера.