Патент ссср 334703



 

334703

ОП И

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соввтскит

Социалистически,т

Рвспублин

К ПАТЕНТУ

Зависимый от патента №

Заявлено 14.11.1969 (№ 1304976/1418267/23-4) М. Кл. С 07d 93/ОО

Приоритет 16.II.1968 № 9684, 68, Япония

УДК 542.951.3.07. (088.8) Опубликовано 30.111.1972. Бюллетень № 12

Дата опубликования описания 2.VI.1972

Авторы изобретения

Иностранцы

Суминори Умио, Икуо Уеда, Сизуо Маено и Есихари Сато (Япония) Иностранная фирма

«Фудзисава Фармасеутикал Компани Лимитед» (Япония) Заявитель

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО

ЭНОЛЪНОГО ЭФИРА

Изобретение относится к способу получения новых трициклических энольных эфиров, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Способ основан на известной реакции алкилирования аминов.

Описывается способ получения трициклпческих энольных эфиров общей формулы где R> — водород, низший алкокси (низший) алкил, низший алкокси кар 6онил (низший)— алкил или формил, взаимодейстзием соединения общей формулы:

10

О-A-

В, 0 — А — N

8) 15 где Х вЂ” атом водорода, галоид, низший алкил. алкилтио-, нитро-, циано-, аминогруппа или диалкилсульфамоильная группа, Z — окси-, тио20 или низшая алкиламиногруппа, А — низшая алкилен; Лт и 14низший алкил или группировка

К, формулы — N причем представителями

IV (Ь

1 1 или служат

Комитет по делам ивобретеиий и открытий ори Соевтв Министров

СССР где Х, Z и А — имеют указанные выше значения, Y — кислотный остаток, с аминами формулы

В=И; III

R) где R> и R2 — имеют приведенные выше значения.

Исходное соединение II можно получить при обработке соединения формулы 11 :

33470,3 где Х и Z имеют указанные выше значения, соединением, имеющим формулу Y — А — Y, где

А и Y имеют указанные выше значения и Y — такой кислотный остаток, как галоид (например, хлор, бром или иод), остаток серной кислоты или сульфокислоты (например метансульфонилокси, толуолсульфонилокои, бензосульфонилокси), более реакционноспособный чем У, в присутствии основного агента конденсации (например гидрида натрия) в полярном растворителе (например, диметилформамиде), например одно из исходных соединений (П/10р-хлорпропил/оксидибензо(Ь,/)тиепин, можно получить при реакции дибензо(Ь,/)тиепин10/11/-П/-она с триметиленбромхлоридом в присутствии гидрида натрия в смеси бензола и диметилформамида.

К применяемым аминам /III/ относятся дпалкиламины (например диметиламин, диэтиламин, метилэтиламин, дипропиламин, этплпропиламин), пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, 1-алкилпиперазин (например 1-метилпиперазин, 1-этилпиперазин, 1-пропилпиперазин), 1-оксиалкилпиперазин (например 1-/2оксиэтил) -пипер азин, 1-/2-оксипропил-пиперазин, 1-/3-оксипропил) пиперазин, 1-/З-î

Реакцию ведут при обработке соединения (II) амином (III) в присутствии основного агента конденсации (напр|имер, гидроокиси щелочного металла, калия или натрия), бикарбоната щелочного металла (например бикарбоната натрия или калия), карбоната щелочно-земельного металла (например карбоната кальция) или органического третичногоо амина (например пиридина, триэтиламина, пиколина, путедина) предпочтительно в инертном растворителе (например метаноле, этаноле, эфире, бензоле, ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде).

Органический третичный амин сам может служить растворителем. Температура реакции зависит от исходного соединения (II), агента конденсации и растворителя, обычно реакция протекает при температуре, близкой к точке кипения растворителя.

Пример 1. К суспензии 0,97 г гидрида натрия в смеси бензола и диметилформам ида прп охлаждении и перемешивании добавляют по каплям 4,52 г раствора 10,11-дигидро-10-оксндибензо(Ь,/)тиепина в диметилформамиде и полученную смесь перемешивают в течение, например, 1 часа при 50 С. После добавления

25 зо

so

65 по каплям раствора 3,2 г трнметпленбромхлорида в димстилформамиде смесь перемешивают в течение 48 час при 50 С. После этого реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют бензолом. Бензольный экстрактпромывают водой, высушивают над фосфатом мапщя, концентрируют и получгпот масло (5,7 г) красного цвета. Масло хроматографируют на колонке с силикагелем и элюируют бензолом. Элюат концентрируют и перекристаллизовывают из этанола. Получают 10-/3хлор пропил/-оксидибензо (Ь, f) òèåïèí (3,1 г) в виде грянул желтого цвета, температура плавления 125 — 126 С.

Смесь 270 л г 10-/3-хлорпропил/оксидибензо (b,f)òèåïèttà и 3,0 г 1-метилпиперазина перемешивают при 120 — 125 С в течение 19 час. Реакционную смесь выливают в воду и раствор экстрагируют эфиром. Эфирный слой после промывки водой экстрагнруют 10О/о-ной соляной кислотой. Водный слой промывают эфиром, подщелачивают 10 /о-ным раствором гидроокпси натрия и экстрагируют эфиром. Эфирный слой промывают водой, эфир отгоняют и получают 3,0 г масла, которое при помощи малеиновой кислоты превращают в малеат

10- (3-/4-метил -1- пиперазинил/пропил) оксидибензо(Ь,Цтиепина (0,32 г) в виде бесцветного порошка. Этот порошок перекри"таллизовывают из водного этанола и получают бесцветные иглы с температурой плавления 195 †1 С.

Пр и м е р 2. Смесь 0,3 г 10-/3-хлорпропилокси/оксид ибензо(b,f)тиепина и 3,0 г 1-2/-оксиэтил/-1-/3-хлорпропил/пиперазина перемешивают в течение 17 час при 130 С. Эту реакционную смесь обрабатывают, как в примере 1, и получают 0,15 г 10-(3-4-/2-,оксиэтил/1-.пиперазинил/пропил)оксидибензо(Ь,/)тиепина. Малеат в виде бесцветных игл плавится при 169—

170ОС.

К другим соединениям, которые можно получить тем же способом, относятся: 8-хлор-10(-2-/4-метил -1 -пипер азинил/этил) оксидибензо (Ь,/)тиепи н; температура плавления 178—

180 С (мал еат); 8-хлор-10 (2-/4-,метил-1-,пипер ази нил/этнл) о ксидибензо (Ь,f) оксепин; 10-/2-диэт илам иноэтил/о ксидибензо (b,Ö тиепин, температура плавления 129 †1 С (малеат) 10-/3диметиламинопропил/оксидибензо (b,Ö тиепин, температура плавления 140 — 141 С (малеат разлагается); 8-хлор-10-2/-диметиламиноэтил/оксидибензо(Ь,/)тиепин, кристаллы, температура плавления 90 — 91 С; хлор-10-/2-диметиламиноэтил/оксидибензо (ЬЯ оксепин, температура плавления 161 — 163 С (малеат, разлагается); В-хлор- 10-/3-диметиламинопропил/оксидибензо(b,f)оксепин; температура плавления

153 — 153,5 С (малеат разлагается); 8-метокси10-/2-диметил- аминоэтил/оксидибензо (Ь,/) оксепин, температура плавления 166 — 167,5 С (малеат); 8-хлор-10- (2-/4- этоксикарбонил-1пипер азинил/этил) оксидибензо (Ь,/) тиепин (масло желтого цветя); а, 1-8-метокси-10-/1-метил2 - дн метила мипоэтил/оксидибензо (ЬЯтиепнн (масло желтого цвета); а, 1-8-метокси-10-/1334703 метил- 3 -диметиламино-этил/оксидибеизо(Ь,f) оксепин; 8-иитро-10-/2-диметиламиноэтил/-оксидибензо(К/)оксепин (кристаллы), температура плавления 89 — 90 С; 8-хлор-10(-2-/4-этоксикарбонил-1 -пипер азинил/этил) оксидибензо (b,f)оксепин (масло желтого цвета); 8-метилтио-10-/2 - диметиламиноэтил/-оксидибензо(Ь,f) тиепин, т. пл. 190 — 191 С (малеат); 5-меил-5Нl0- /8- диметиламиноэтил/оксидибензо (b, f) азепин, температура плавления 150,5 — 152 С (малеат); 8-диметилсульфамоил- 10-/2 -диметиламиноэтил/-оксидибензо(Ь,/)оксепин, температура плавления 152 — 153 С (малеат); 8-метил10-/2-диметила аминоэтил/оксидибензо(Ь,f) тиепин, температура плавления 211 — 213 С (малеат разлагается); 8-метокси-10-/2-диметиламиноэтил/-окси-дибензо (КЯ тиепин; 7-трифторметил-10 -/2- д иметиламиноэтил/- оксидибензо(КЦтиепин; 8-трифторметил-10-/2-диметиламиноэтил/-оксидибензо (b,f)тиепин; 8-нитро-10 -/2 -диметиламиноэтил-оксидибензо (b,f) тиепин; 8-амин-10-/2-диметиламиноэтил/оксидибензо(К/)тиепин; 10-/2-диметиламиноэтилоксидибензо(Ь,Цоксепин; 8-амин-10-/2-диметиламиноэтил/оксидибензо (Кf) оксепин; 8-циан -10 -/2- диметиламиноэтил/оксидибензо (b,f) оксепин; 8-этил-10- (2-диметиламиноэтил) оксидибензо (b,f) оксепин; 8-хлор-10-/1-метил-8-диметиламиноэтил/оксидибензо (b,f) тиепин; 8хлор-10-/1-метил- 2- диметиламиноэтил/оксидибензо (К/) тиепин; 8-нитро-10- (3-ди метиламинопропил) оксидибензо(ЬЯтие пин; 8-хлор-10(2 - диэтиламинопропил) оксидибензо(Ц)оксепин; 8-метокси-10-(2- (4-метил-1-пиперазинилэтил) оксидибензо (b,f) тиепин; 8-этил-10(-2 (4метил - 1- пиперазинил)этил)оксидибензо(Ь,f) тиепин; 8-хлор-10 (2-пипер иди ноэтил) оксидибензо (КЦ тиепин; 8-хлор -10- (2-морфолиноэтил) оксидибензо (Ц) тиепин; 8-хлор-10- (2-/4этил- 1 -пипер азин илэтил) оксидибензо (b, f) тиепин; 8-хлор-10- (2- (4-ацеил-1-пипер азилэтил) ) оксидибензо (Ь,Цтиепин; 8-хлор-10- (2- (4-формил -1- пиперазинил)этил)окоидибензо(Ь,f)meпин; 8-хлор-10-(2-(4-ацетилоксиэтил-1-пиперазинил) этил) оксидибензо (b,f) тиепин; 8-метилтио(2- (4-метил-1-пиперазинил) этил)оксидибензо(КДоксепин; 8-хлор-10-2-морфолиноэтил/окс иди бензо(Ь,Цоксепин; 5-метил-5Н-10 -(2- (1-метил) -1- пипер азинил -этил) дибензо (К/) азепин;

8-хлор -10- (2- 4- (2-оксиэтил) - 1 -пипер азинилэтил)оксидибензо(К/)тиепин; 8-хлор-10-(2-4(2-оксиэтил)-1- пиперазинил-этил)оксидибензо (КЦ тиепин; 5-метил-5Н-10(3-4- (2-оксиэтил) -1пиперазинил - пропил (окоидибензо (b,Ц азепин;

8-хлор-10-(2-(4 -этоксикарбонил)-1- пиперазинилэтил)оксидибензо(Ь,/)тиепин; 8-метилтио10(-2-(4-этоксикарбонил) - 1-пиперазинилэтил) оксидибензо (Ь,f) тиепин; 8-амин-10- (2- (4-этоксикарбонил) -1- пиперазинилэгил)оксидибензо (КЯтиепин; 8-хлор-10(2- (4-этоксикарбонил)1-пиперазииил/этил) оксепин; 8-метилтио-10(2 -(4-этоксикарбонил/ -1 -пиперазинил)этил) оксепин; 5-метил-5Н-8-хлор-10-(2-(4-метоксикарбонил - 1 -пиперазинил) этил) оксидибензо (b, f) азепин; 5-метил- 5Н-8-метилтио-10 (2- (4этоксикарбонил -1- пиперазинил) этил)дибензо (b,.f)азепин и т. д.

Предмет изобретения

1. Способ получения соединений трициклического энольного эфира, имеющих формулу

20

25 где Х вЂ” атом водорода, галоид, низший алкил алкилтио-, нитро-, циано-, амино или диалкилсульфамоил; Z — окси-, тио- или низшая алкиламиногруппа; А — низший алкилен, R< и Л

Зо низший алкил или rpi ппировка формулы

К, — N, причем представителями служат

Ь N R 5, где Из — ВОДО б

35 g или род, низший алкокси (низший) алкил, низший алкоксикарбонил (низший) алкил ил и формил, 40 отличающийся тем, что соединение формулы

О-А-Y

5О где Х, Z, А —.имеют приведенные выше значения, а Y — кислотный остаток, взаимодействует R, с амином формулы Н вЂ” N, где RI u R—

55 имеют приведенные выше значения.

2. Способ по п. 1, отличаюшийся тем, что реакцию проводят в среде полярного растворителя в присутствии конденсирующего средства

60 основного характера.

Патент ссср 334703 Патент ссср 334703 Патент ссср 334703 

 

Похожие патенты:

Способ получения трициклических соединенийизобретение относится к области получения новых три'циклических соединений с новым расположением заместителей, обладаюш,их фармакологической активностью.описывается основанный на реакции галогенциклического соединения с аминосоединением способ получения трициклических соединений общей формулыдо пяти атомов углерода; а—^в — радикалы .—n = c= или r"—сн—сн—, где r" имеет указанные значения.способ заключается в том, что соединение 5 формулыын-(снг)п- соокhal i/^уа-ву/ч, y-{t jvxцл.га^'10 // 333763

Изобретение относится к трехъядерным конденсированным гетероциклическим соединениям формулы I, Х означает, например, СН, СН2, СНR (где R означает низшую алкильную группу или замещенную низшую алкильную группу) или CRR' (где R и R' имеют значения, указанные выше для R); Y означает, например, СН, СН2 или С=О; z означает, например, S, S=O=; U означает С; R1-R4 независимо означают, например, атом водорода, SR (где R имеет указанные выше значения), фенильную группу, замещенную фенильную группу, фурильную группу, тиенильную группу, бензофурил или бензотиенил, по крайней мере один элемент из R5 и R8 означает, например, ОН и остальные элементы R5 и R8 независимо означают, например, атом водорода; а также к их оптическим изомерам, конъюгатам и фармацевтически приемлемым солям

Способ получения соединений трициклическогоэнольного эфира1изобретение относится к способу получения новых соединений трициклических энольных эфиров, обладающих фармакологическими свойствами.способ основан на известной реакции получения трициклических энольных эфиров взаимодействием кетонов в энольной форме с производными кислот.для получения соединений трициклического энольного эфира общей формулыпредставляет собой 5—7-членную азотсодержащую гетероциклическую систему, соединения общей формулы // 423301

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, производным пиразина формулы I, приведенной в описании, которое получают взаимодействием предварительно полученной путем взаимодействия пиразинамида с амидом натрия в среде жидкого аммиака Na-соли пиразин-2-карбоксамида и 6-метил-5-урацил сульфохлорида в жидком аммиаке

Изобретение относится к гетероциклическим аминам формулы I: , в которой X означает -CH2-группу или -S-группу; B обозначает группу, выбранную из ряда, содержащего -CO-, CH2OCO-, -CH2OCS-, -CH2NHCO- и CH2NHCS-группу; D представляет собой бензгидрильную или фенильную группы, необязательно замещенные атомами галогена, а также гетероциклическую группу, выбранную из ряда, содержащего 1,3,5-триазин-2-ил, пиридин-2-ил и пиримидин-4-ил, и необязательно замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей аминогруппу, моно- или ди-(C1C6) алкиламиногруппу, моно- (C3-C7)-алкениламиногруппу, моно-(C3-C7)-алкинил-аминогруппу и пирролидин-1-ил группу; У представляет собой простую углерод-углеродную связь или группу формулы: -CH2CH2 - или -CRaRb-, где Ra и Rb - атом водорода, (C1-C3)алкил или взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют (C3-C6) циклоалкил; A выбран из группы, включающей (а) карбоксильную группу, необязательно этерифицированную (C1-C4) алкилспиртами, амидами формулы: -CONRcRd, сульфонамидами формулы: -CONHSO2Rf или гидроксиамидами формулы: -CОNHRgOH, где Rc и Rd, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, (C1-C6) алкил, бензил, пиридин-2-ил, или взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидино-, морфолино-, 4-тиоморфолино-, 4,5-дитиазепино, 4-(C1-C4)алкилпиперазино; Rf представляет собой толил; Rg представляет собой (C1-C4) алкил; (b) (C1 -C3) алкил; (c) группу -NRcRd, где Rc и Rd определены выше, (d) цианогруппу, если "y" не означает простую углеродуглеродную связь в виде S-энантиомера, в виде диастереомеров, в виде различных рацемических смесей, а также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями

Изобретение относится к 1,4-дизамещенным пиперазинам общей формулы (I), в которой В означает группу -CO- или CH2-OCO; D - гетероарил, выбранный из ряда, включающего 1, 3, 5-триазинил, пиримидинил и пиридинил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из ряда, включающего моно-(С1-С6)-алкиламино, моно-(С3-С7)- алкениламино-, ди-(С1-С6)-алкиламино-, (С1-С6)-алкил-(С3-С7)-алкеламино- и пирролидин-I-ил-группы; Ra и Rb - атом водорода или (С1-С3)-алкил; n является целым числом от 1 до 4; их энантиомеры, рацемические смеси и их соли с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями

Изобретение относится к производным пиразола общей формулы I, где g2, g3 и g6 водород; g4 - атом хлора или брома, С1-С3-алкил, трифторметил, или фенил; g5 - водород или атом хлора; w2, w3, w5 и w6 - водород или атом хлора; w4 - водород, атом хлора, С1-С3-алкил, С1-С3-алкокси или нитро; Х - прямая связь или группа -(CH2)nN(R3)-, где R3 - водород или С1-С3-алкил; n равно 0 или 1; R4 - водород или С1-С3-алкил и, когда Х означает прямую связь, R представляет собой группу -NR1R2, где R1 - водород, С1-С6-алкил или циклогексил, а R2 - С1-С6-алкил, неароматический карбоциклический радикал С3-С15, возможно замещенный гидроксильной группой, одним или несколькими С1-С5-алкилами, С1-С5 алкоксигруппой или галогеном; группу амино С1-С4-алкил, в которой амино возможно двузамещен С1-С3-алкилом, циклогексил С1-С3-алкил; фенил, незамещенный или замещенный галогеном, или С1-С5-алкилом; фенил С1-С3-алкил, дифенил С1-С3-алкил, насыщенный гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидила, гексагидроазепина, морфолинила, хинуклидинила и оксабициклогептинила, незамещенного или замещенного С1-С3-алкилом или бензилом; 1-адамантанилметил; С1-С3-алкил, замещенный ароматическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиридила или индолила, незамещенного или замещенного С1-С5-алкилом, или R1 и R2 образуют с атомом азота, с которым они связаны, пирролидинил, пиперидил или морфолинил; или группу R5, представляющую фенил С1-С3-алкил, незамещенный или замещенный С1-С5-алкилом; циклогексил С1-С3-алкил, или 2-норборнилметил; когда Х представляет собой группу -(CH2)nN(R3)-, то R представляет группу R2а, которая представляет собой неароматический карбоциклический радикал С3-С15; фенил, замещенный галогеном; фенил С1-С3-алкил, возможно замещенный галогеном; индолил, возможно замещенный С1-С5 алкоксигруппой; антраценил, или группу NHR2b, в которой R2b - циклогексил, адамантил, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя атомами галогена, С1-С5-алкилом или С1-С5 алкоксигруппой или их кислотно-аддитивным солям

Изобретение относится к новым амидам 4- оксоазетидин-2-сульфокислот и их солям, к способу их получения
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2013-03-30T04:18:54
Наверх