Способ получения замещенных хинолинов1изобретение относится к способу -получения новых соединений, которые могут найти применение ,в медицине.известна высокая реак1ционпая способность атомов галоида в положении 4 хинолинового ядра по отношению к аминам. предлагается способ получения ряда новых соединений, обладающих ценной биологической активностью, с использованием известной в органической химии реакции.описываемый способ получения замещенных хиноли'нов общей формулыr.-flc^с-^ujruift^e,где кз — водород или низший алкил, или y — 4, 5-двузамещенные группы, производные 2-р-тиазолов формулы10

 

Все% It)oнйй

О и"щанок-H; :и е

ИЗОБРЕТЕНИЯ (11) 440835

Соков Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Зависимый от патента (51) M. Кл. С 07d 33/34 (22) Заявлено 07.04.72 (21) 1766313/23-4 (32) Приоритет 08.04.71 (31) 7112460 (33) Франция

Опубликовано 25.08.74. Бюллетень № 31

Дата опубликования описания 05.03.75

Государственнын комитет

Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.831.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Андрэ Аллес, Жан Мейер и )Кан Серед (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Руссель-Уклаф» (Фр анния) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ХИНОЛИНОВ

NH — (Y) С0

О+Г, 0 — (СН,)„-11

Изобретение относится к способу получения новых соединений, которые могут найти применение в медицине, Известна высокая реакционная способность атомов галоида в положении 4 хинолинового ядра по отношению к аминам. Предлагается способ получения ряда новых соединений, обладающих ценной биологической активностью, с использованием известной в органической химии реакции.

Описываемый способ получения замещенных хинолинов общей формулы где R — водород, атом фтора, хлора, брома или иода, группа трифторметил, группа низший алкилокси, низший алкиловый радикал, радикал низший алкил сульфонилокси, низший алкилтио, нитро, низший алкиламино, низший ациламино или циано;

Кз — атом водорода, атом хлора или радикал метил;

Y — 2, 3- или 3, 4-двузамещенные группы, производные тиофена, формулы

R j или

) 5 где R3 — водород или низший алкил, или Y — 4, 5-двузамещенные группы, производные 2-Q-тиазолов формулы где Q — атом водорода или алкиловый ра15 дикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода;

Х вЂ” атом водорода, алкиловый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, радикал фенил, группа di — Z амино Alk где Z — алкиловый радикал, содержащий

20 1 — 6 атомов углерода и Аlк — алкиленовый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, или Х вЂ” группа— где М и N — алкиловый радикал, содержащий 1 6 атомов углерода и n — целое число, находящееся между 1 и 6 и Zz — атом галогена, или Х вЂ” груп па N-морфолино-алкилен или группа

-СН вЂ” СН вЂ” СН,г

I.

0 0

R, где R3 и R< — атом водорода или:представляют вместе остаток диоксоланового кольца где R< и Rg — различные или одинаковые, представляют алкиловый радикал, содержащий 1 — 5 атомов углерода, или Х вЂ” группа

Н

C С

l.СИг0, Н СНга" R, где R> — алкиловый радикал, содержащий

1 — 6 атомов углерода или моноциклический ариловый радикал, а также как и их солей минеральных или органических кислот, заключающийся в том, что 4-галогенированный хинолин общей формулы

На1 где На1 — атом хлора или брома;

R< и К2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с аминированным соединением общей формулы

НгХ вЂ” (YJ -COO низший алиил, (111) в присутствии сильной кислоты, например соляной или серной.

Целевой продукт непосредственно из реакции выделяют в виде соли или после обра ботки органическими основаниями, например триэтиламином, триметиламином, пиридином, пиперидином, в виде оснований.

Для получения соединений формулы 1, где

Х отличается от водорода или низшего алкила, целевой продукт подвергают переэтерификации. Ее лучше проводить в присутствии

4 гидрида, амида или алкоголята щелочного металла.

Для получения соединений формулы 1, где

Х вЂ” водород, целевой продукт подвергают гидролизу, например в водной или спиртовой щелочи, Пример 1. 4- (2 -Метоксикарбонилтиенил3 -амино) -8-трифторметилхи нолин.

Смешивают 11,57 г 4-хлор-8-трифторметил1о хинолина, 7,85 г 2-метоксикарбонил-3-аминотиофена и 5,5 мл 2 н. раствора соляной кислоты, кипятят в течение 3 час, охлаждают льдом в течение одного часа, отсасывают. Полученный осадок при помощи ледяной воды превраI5 щают в пасту, отсасывают:и сушат при 80"С в .вакууме. Собирают 16,45 г сырото хлоргидрата 4- (2 -метоксикарбонилтиенил-3 - амино)трифторметилхинолина.

16,45 т сырото хлоргидрата растворяют в гп 20 мл горячего метанола, фильгруют, промывают горячим метанолом, прибавляют 7 мл триэтиламина, охлаждают льдом в течение одного часа и отсасывают. Осадок промывают ледяным метанолом и сушат в вакууме, остаток растворяют в 850 мл кипящего метанола, фильтруют в горячем виде, промывают фильтр кипящим метанолом, охлаждают фильтраты льдом в течение часа и отсасывают. Осадок при помощи ледяного метанола превращают

30 в пасту и сушат в вакууме. Получают 9,73 г

4- (2 метоксикарбонилтиенил-3 амина) -8 - трифторметилхинолина в виде бесцветных игл, растворимых в хлороформе, малорастворимых в метаноле и этаноле, нерастворимых в воде, 35 плавящихся при 177 С.

Вычислено, о о: С 54,54; Н 3,15; F 16,18;

N 7,95; $9,10.

С QIIf fF N O S (Мол. в. 352,33).

Найдено, О о: С 54,2; Н 3,3; F 16,0; N 7,6;

4o S 8,8.

ИК-спектр-хлороформ. Присутствие ассоциированного NH при 3298 см —, карбонилов при 1675 см —, полос при 1621 и 1570 см и

СРз.

45 Таким же образом, но исходя из 4-хлор-8трифторметилхинолина и 2-амино-3-этоксикарбонил-5-метилтиофена, получают 4- (3 этоксикарбонил-5 -метилтиенил-2 - ами но) -8трифторметилхинолин с т. пл. 158 С.

50 Таким же образом, но исходя из 4,7-дихлорхинолина и 2-метоксикарбонил-3-аминотиофена, получают 4- (2 -мето ксикарбонилтиенил-3 амино) -7-хлорхинолин с т. пл. 159 С.

Пример 2, 4-(2 -Карбокситиенил-3 -ами55 но) -8-трифторметилхинолин.

Нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 часа смесь, состоящую из 1,66 г

4-(2 - метоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8трифторметилхи нолина (получен в примере 1), ьй 150 мл метанола и 10 мл 1 н. раствора едкого матра. Выпаривают в вакууме досуха, растворяют остаток в 50 мл воды и добавлением уксусной кислоты доводят рН до 5 — 6, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, оса65 док промывают водой и сушат в вакууме при

440835

100 С. Остаток растворяют в 65 мл кипящего метанола и фильтруют в горячем виде.

Фильтр, промывают 20 мл кипящего метанола и отгоняют 58 мл растворителя под .нормальным давлением. Затем охлаждают льдом B течение часа, отсасывают, lIlpoMbIBBloT осадок ледяным метанолом и сушат в вакууме при

100 С. Получают 1,21 т 4- (2 -карбокситиенил3 -ами но) -8-трифторметилхинолина в виде желтых игл, растворимых в метаноле и этаноле, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 210—

21l5 С.

Вычислено, /р. С 53,25; Н 2,68; F 16,85;

N 8,28; S 9,48.

С зН9РзйзОзЬ (Мол. в. 33 8,30).

Найдено, /о. С 53,2; Н 2,9; F 17,1; N 8,0;

S 9,6.

ИК-спектр — вазелиновое масло. Присутствие С=О при 1658 см .

Таким же образом, но исходя из 4-(3 -этоксикарбонил-5 - метилтиенил-2 -амино) -8-трифторметилхинолина (получен в примере 1), получают 4- (3 -карбокси-5 - метилтиенил-2 амино)-8-трифторметилхинолин с т. пл. 245 С.

Таким же образом, но исходя из 4-(2 метоксикарбонилтиенил-3 - амино) - 7-хлорхинолина (получен в примере 1) получают 4-(2 карбокситиенил-3 -амино) -7 - хлорхинолин с т. пл. 260 С.

Пример 3. Ацетонид 4- (2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8 - трифторметилхиноли н.

Смешивают 100 мл 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана, 150,мг 50О/О-ной масляной суспензии гидрида натрия и 12,27 r 4-(2 метоксикарбонилтиенил-3 - амино) - 8 - трифторметилхинолина (получен в примере 1).

Нагревают под уменьшенным давлением (30—

50 мм рт. ст.) в течение 3 час при 90+5 С, охлаждают до,20 С, при бавляют 250 мл воды и перемешивают в течение 20 мин. Отсасывают, промывают осадок ледяной водой и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 60 мл горячего хлористого метилена, фильтруют, промывают фильтр хлористым метиленом, при бавляют 400 мл изопропилового эфира к фильтрату и отгоняют 360 мл растворителя, охлаждают льдом в течение часа и отсасывают. Осадок промывают ледяным изопропиловым эфиром и су шат в вакууме. Получают

13,65 г ацетонида 4- (2 -а.глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино) -8-трифторметилхинолина в виде бесцветных итл, растворимых в хлороформе и спиртах, нерастворимых в воде, плавящихся при 138 С.

Вычислено, /о. С 55,74; Н 4,23; F 12,60;

N 6,19; S 7,09..

СздН зРзИзО Я (Мол. в. 452,44).

Найдено, /о.. С 66,0; Н 4,4; F 12,6; N 6,0;

S 7,3.

Таким же образом, но исходя из 4-(3 -этоксикарбонил-5 -метилтиенил-2 - амино) -8-трифторметилхинолина (получен в .примере 1), получают ацетонид 4- (3 -а-глицерилоксикар60

65 среде метанола. Продукт размягчается при

170 С и температура его мгновенного плавления находится около 200 С.

По указанному способу, но исходя из ацетонида 4- (3 -а - глицерилоксикарбонил-5 -метилтиенил-2 - амино) -8 - трифторметилхиноли на, бонил-5 -метилтиенил-2 - амино)-8 - трифторметилхинолин с т. пл. 139 С.

Таким же образом, исходя из 4-(2 -метоксикарбонилтиенил-3 - амино)-7 - хлорхинолина

5 (получен в примере 1), получают ацетоппд 4(2 -а — глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-7-хлорхинолин с т. пл. 110 С, Таким же образом, но исходя из 4(2 -метоксикарбонилтиенил-3 — амино) -8-трифторме10 тилхинолина (получен в примере 1) получают воздействием P-N-морфоли ноэтанола, а затем подкислением соляной кислотой дихлоргидрат

4- (2 -N — морфолиноэтоксикарбонилтиенил-3 амино) -8-трифторметилхинолина с т. пл. 208 С.

15 Действием р-диметиламиноэтанола, а затем под кислением соляной кислотой получают дихлоргидрат 4-(2 -диметиламиноэтоксикарбонилтиенил-3 -амино)-8 - трифторметилхинолина с т. пл, 198 С.

20 Пример 4. 4- (2 -а-Глицерилоксикарбонилтиенил-3 -амино) -8-трифторметилхинолин.

При перемешивании нагревают при 95 С смесь 10,5 г ацетонида 4-(2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино) -8 - трифторметил25 хинолина и 50 мл воды, прибавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 15 мин прп 95 — 100 С, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают и сушат в вакууме. Получают 10,04 r хлоргид50 рата 4- (2 -а-тлицерилоксикарбонилтиенил-3 амино) -8-трифторметилхинолина, плавящегося при .150 С.

10,04 г хлоргидрата растворяют в 30 мл теплого метанола, фильтруют, прибавляют к

35 фильтрату 5 мл триэтиламина, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сушат в вакууме. Остаток растворяют в 55 мл кипящего метанола, фильтруют, промывают фильтр

40 кипящим метанолом, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сушат. Получают 7,15г

4- (2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 - амино)-8-трифторметнлхинолина в виде бесцвет45 ных игл, растворимых в эта|ноле, малорастворимых в хлороформе, нерастворимых в воде, плавящихся при 163 С.

Вычислено, /о. С 52,62; Н 3,67; F 13,82;

N 6,79; S 7,77.

50 С зНлРзЫ20 8 (Мол. в. 410,38) .

Найдено, о/о. С 525; Н 33; F 142; N 66;

S 7,6.

ИК-спектр — вазелиновое масло. Полоса при 1 583 см — .

55 Хлоргидрат 4- (2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 — амино) -8 - трифторметилхинолин может быть приготовлен воздействием соляной кислоты на 4- (2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 -амино) -8 — трифторметилхинолин в

440835

7 получают 4- (3 -а - влицерилоксикарбонил-5 метилтиенил-2 -амино) -8 — трифторметилхинолин с т. пл. 205 С.

По указанному способу, но исходя из ацетонида 4- (2 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-3 ами но) -7-хлорхинолина, получают 4- (2 -кглицерилоксикарбонилтиенил - 3 - амина) -7хлорхинолин с т. пл. 166 С.

Пример 5. 4- (3 -Метоксикарбонилтиенил4 -амино) -8-трифторметилхинолин.

В инертной атмосфере перемешивают смесь

18,52 г 4-хлор-8-трифторметилхинолина, 17,2 г хлоргидрата 3-метоксикарбонил-4-аминотиофена и 90 мл 1 н. раствора соля ной кислоты и нагревают в течение 45 мин с обратным холодильником и фильтруют. Фильтр промывают горячим 1 н. раствором соляной кислоты и охлаждают льдом соединенные фильтраты в течение часа, отсасывают. Осадок превращают в пасту с малым количеством ледяной воды, растворяют в 50 мл горячего метанола, прибавляют 50 мл воды, а затем 8,5 мл триэтиламина, охлаждают в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяной смесью метанола — воды (1:1) и сушат в вакууме.

Остаток растворяют в 1250 мл кипящего метанола, обрабатывают активированным углем и фильтруют в горячем состоянии. Фильтр промывают кипящим метанолом и концентрируют до 300 мл, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают осадок ледяным метанолом и сушат в вакуу1ме, остаток заново перекристаллизовывают в тех же условиях.

Получают 4- (3 -метоксикарбонилтиенил-4 амино) -8-трифторметилхиноли н с выходом

39 o

Бесцветные иглы, растворимые в хлороформе, малорастворимые в спиртах, нерастворимые в воде, плавящиеся при 193 — 194 С.

Вычислено, /о . С 54,54; Н 3,1 5; N 7,95;

Г 16,18; S 9,10.

С16Н1Г К2025 (Мол. в. 352,33).

Найдено, /о.. С 54,2; Н 3,1; N 7,8; F 16,1;

S 9,4.

ИК-спектр — хлороформ. Присутствие С = О при 1696 см — и NH при 3333 см

Пример 6. 4- (3 -Карбокситиенил-4 -амино) -8-трифторметилхинолин.

В инертной атмосфере в течение 1,5 часа кипятят смесь 3,81 г 4-(3 -метоксикарбонилтиенил-4 -амино) -8-трифторметилхинолина, 50 мл метанола и 30 мл 2 н. раствора едкого патра.

Метанол отгоняют в частичном вакууме, прибавляют 70 мл воды, нагревают до 80 С и фильтруют. Фильтр промывают кипя щей водой, к соединенным фильтратам прибавляют

6 мл уксусной кислоты при 80 С, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают, промывают водой осадок и сушат в вакууме при 80 C.

Остаток растворяют в 150 мл метанола с обратным холодильником, фильтруют в горячем состоянии, промывают фильтр 25 мл ки пя щего метанола, отгоняют 120 мл растворителя, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают.

Осадок промывают ледяным метанолом и

Зо

65 сушат в вакууме при 80 С. Получают 3,4 г

4- (3 -карбокситиенил-4 -амино) -8 - трифторметилхинолина в виде желтых игл, растворимых в водных щелочных растворах, малорастворимых в,метаноле и ацетоне, нерастворимых в воде и хлороформе, плавящихся при 200 С.

Вычислено, о/о . .С 53,25; Н 2,68; N 8,28;

F 16,85; S 9,48.

C„HgF N O S (Мол. в. 338,30).

Найдено, /о. С 53,6; Н 3,0; N 8,1; F 16,5;

S 9,4.

Пример 7. Ацетонид 4-(3 а-глицерилоксикарбонилтиенил-4 - амино) -8 - трифторметилхинолин.

Смешивают 100 мл 2,2-диметил-4-гидроксиметил-1,3-диоксолана и 200 мг гидрида натрия в 60О/о-ной суспензии в вазелиновом масле, прибавляют 11,4 т 4-(3 -метоксикарбонилтиенил-4 -амино) - 8-трифторметилхинолина, перемешивают в вакууме при 30 мм рт. ст. и нагревают в течение 5 час при 83 С, доводят до 25 С в вакууме, при нормальном давлении и при перемешивании прибавляют 200 мл воды. Смесь перемешивают в течение 20 мин, отсасывают, промывают .водой и сушат в вакууме при 80 С. Остаток растворяют в 250 мл изопропилового эфира и 50 мл кипящего хлористого метилена, обрабатывают акти вированным углем, фильтруют в горячем состоянии.

Фильтр промывают 150 мл горячей смеси изог,ропиловый эфир — хлористый метилен (5: 1), отгоняют 260 мл растворителей и охлаждают льдом в течение часа, отсасывают. Осадок промывают ледяным изопропиловым эфиром и сушат в .вакууме при 80 С. Получают 11,53г ацетонида 4- (3 а-глицерилоксикарбонилтиенил-4 -амино) -8 - трифторметилхинолина в виде бес цветного твердого продукта, растворимого в хлороформе, спиртах и ацетоне, нерастворимого в воде, плавящегося при 137 С.

Вычислено, %. С 55,75; Н 4,23; N 6,19;

F 12,60; $7,09.

С НюР К204$ (Мол. в, 4152,44).

Найдено, о/О. С 55,7; Н 4,5; N 5,7; F 12,6;

S 7,2.

ИК-спектр — хлороформ, Присутствие С=О при 1704 см, циклического С вЂ” Π— С при

3333 cv.—, ароматического соединения и сопряженного С = С при 1 595, 1 585, 1 569, 1 538 и 1 508 см — и CF3.

Пример 8. 4- (3 сс-Глицерилоксикарбонилтиенил-4 -амино) -8-трифторметилхинолин.

8 г ацетонида 4- (3 -а-глицерилоксикарбонилтиенил-4 -амино) -8 - трифторметилхи|нолина вводят в суспензию в 48 мл .воды и нагревают до 95 С, прибавляют 4 мл концентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение 10 мин при 95 С, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют раствор 10 г ацетата натрия в 20 мл воды, охлаждают льдом в течение часа, отсасывают. Осадок превращают в пасту при помощи воды и сушат в вакууме при 80 С. Остаток растворяют в 350 мл кипящего ацетона, фильтруют, промывают 100 мл горячего ацетона и отгоняют

440835

z, Ф

20

В., В

На1 (11Э

370 мл растворителя, охлаждают льдом в течение часа и отсасывают. Осадок промывают ледяным ацетоном и сушат в вакууме при

80 С. Получают 5,34 г 4-(3 а-глицерилоксикарбонилтиеннл-4 - амино) -8 - трифторметилхинолина в виде желтых игл, растворимых в этаноле, малорастворимых в метаноле и ацетоне, нерастворимых в воде и хлороформе, плавящихся при 192 — 193 С.

Вычислено, о о: С 52,42; Н 3,67; N 6,80;

F 13,82; $7,77.

CqqHIqFqNqO

Найдено, о о: С 526; Н 3,7; N 64; F 14,4;

$ 8,1.

ИК-спектр — вазели новое масло. Присутствие С=О при 1696 см — и С=С и ароматичеокого соединения при 1623, 1597, 1547 и

1512 см — .

Предмет изобретения

Способ получения замещенных хинолинов сбщей формулы где RI — водород, атом фтора, хлора, брома или иода, группа трифторметил, группа низший алкилокси, низший алкиловый радикал, радикал низший алкил сульфонилокси, низший алкилтио, нитро, низший алкиламино, низший ациламино или циано;

R2 — атом водорода, атом хлора или радикал метил;

Y — 2, 3- нли 3, 4-двузамещенные группы, производные тиофена формулы

К„ I uJlu 1 В

S Я где Кз — водород или низший алкил, или Y — 4, 5-двузамещенные группы, производные 2-Q-тиазолов формулы где Q — атом водорода или алкиловый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода;

Х вЂ” атом водорода, алкиловый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, радикалфенил, группа di — Z< — амино А1к, где Z<— алкиловый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, и А1к — алкиленовый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода, или Х— группа—

5 где М и М вЂ” алкиловый радикал, содержащий 1 — 6 атомов углерода и n — целое число, находящееся между 1 и 6 и Z2 — атом галогена, или Х вЂ” группа N-морфоли но-алки10 лен или I.pyiII lla где R3 и R — атом водорода или представляют вместе остаток диоксоланового кольца где R2 и R1 — различные или одинаковые, представляют алкиловый радикал, содержащий 1 — 5 атомов углерода, или Х вЂ” группа где Ra — алкиловый радикал, содержащий

1 — 6 атомов углерода или моноциклический ариловый радикал, а также как и их солей минеральных или органических кислот, о тл и ч а ю щи и ся тем, что, 4- галогенированный хинолин общей формулы где На1 — атом хлора или брома;

50 RI и R2 имеют указанные значения, :подвергают взаимодействию с аминированным соединением общей формулы

H N — (У) — СОО низший алкил, (И1) в присутствии сильной кислоты и целевой продукт выделяют в виде соли или основания

60 или подвергают переэтерификации для получения соединений общей формулы 1 с Х, отл и ч а ю щ и м с я от водорода или низшего

;Iлк ила, или подвергают омылению для получения соединений формулы 1 с Х вЂ” водород

65 известными способами.