Способ получения производных оксима или их солей
ы... .I (Фьм> 1 м
О П И С А Н И Е liii64$558
ИЗОБРЕТЕЫ И Я
Союз Соеетскик
Социалистических
Республик
К ПАТЕНТУ (61) дополнительный к патенту (22) Заявлено 06.07.77 (21) 2334811/2499908/
/23-04 (23) Приоритет 17.03.76 (32) 20.03.75 (51) М. Клг
С 07С 131/00//
А 61 К 31/15 у "р мннын комитет (31) 7503312 (33) Нидерланды (43) Опубликовано 30.01.79. Бюллетень № 4 (45) Дата опубликования описания 30.01.79 (53) УДК 547.574.2.07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Хендрикус Бернардус Антониус Велле и Волкерт Клаассен (Нидерл анды) Иностранная фирма
«Н. В. Филипс Глойлампенфабрикен» (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Hal -C=M O-,»
I (г)4
R i — СНг — СН,— МНЯ„П1 но» с = ю — о — сн — сн — щ»
/ \ г г г (Снг)« — з.
Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе производных оксима или их солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине. 5
В патентной литературе широко описано получение производных оксима взаимодействием оксима с галогенпроизводным амина (1).
Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получения новых производных оксима, обладающих высокой биологической активностью.
Описывается способ получения не известных ранее производных оксима общей фор- 15 мулы 1 где R — этокси-, метоксиметил-, этоксиметил-, метоксиэтокси-, циано- или цианометилгруппа и 25
Ha1 — хлор, или
R — метокси-, метоксиэтокси- или цианогруппа и Наl — бром, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где R u Hal имеют вышеуказанные значения;
М вЂ” водород или атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей формулы III где Ri — галоген;
R2 — водород или защитная для аминогруппы группа, такая как тритил, в среде инертного органического растворителя при температуре 0 — 50 С с последующим, в случае необходимости удалением защитной группы путем кислотного гидролиза и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
Предпочтительно в качестве инертного органического растворителя используют спирт, эфир или диметилформамид (ДМФ) .
645558
10 с=к- о — м
1 (сн2)4 R ) Изд.
Типография, пр. Сапунова, 2
Преимущественно, когда подвергают взаимодействию соединение общей формулы II, где М вЂ” водород, с соединением общей формулы Ш, процесс проводят в присутствии гидроокиси щелочного металла.
В случае, когда R> — защитная группа, указанная выше, получены соединения формулы IV подвергают кислотному гидролизу для получения соединений формулы 1. Реакцию можно вести в воде, содержащей растворитель, при температуре от комнатной до
100 C.
Пример 1. Фумарат 4 -хлор-5 - (метоксиэтокси) -О - (2-аминоэтил) -оксимвалерофенона (1: 1).
8,0 ммоль (4,3 r) 4 -хлор-5 -(2-метоксиэтокси) -О- (2-тритиламиноэтил) -оксимвалерофенона с т. пл. 61,5 — 63,5 С растворяют в
40 мл 90 /о -ной уксусной кислоты. После выдержки при комнатной температуре в течение 3 дней реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме и остаток растворяют в 50 мл эфира. Полученный раствор эстрагируют 40 мл 0,2 н. соляной кислоты и экстракт после подщелачивания 10 мл 2 н. раствором гидроокиси натрия экстрагируют последовательно 50 и 25 мл хлористого метилена. Полученный раствор высушивают (сульфат натрия) и выпаривают в вакууме.
Остаток растворяют в 80 мл абсолютного эталона и к раствору добавляют эквимолярное количество фумаровой кислоты. Раствор нагревают до получения прозрачного раствора, к которому добавляют эфир, что сопровождается кристаллизацией при 5 С.
После отсасывания и промывки эфиром проводят перекристаллизацию из смеси спирта и эфира. Полученное соединение имеет т. пл, 134 — 135,5 С. Выход 64 /о.
Пример 2. Хлоргидрат 4 -хлор-6-цианО - (2 - аминоэтил) - оксимкапрофенона
5,0 ммоль (1,25 r) 4 -хлор-6 -цианоксимкапрофенона с т. пл. 58 — 59 С, 5,2 ммоль хлорэтиламинохлоргидрата и 0,7 г порошкообразного КОН последовательно добавляют к
12,5 мл диметилформамида при перемешивании и 10 С.
Перемешивание продолжают 2 дня при комнатной температуре, затем удаляют
ДМФ в вакууме, остаток растворяют в воде и добавляют 2 н. соляную кислоту до рН 3.
Оставшийся оксим удаляют эфиром, после чего добавляют 15 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия. Раствор экстрагируют и трижды эфиром, Объединенные экстракты промывают 5 -ным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натНПО «Поиск» Заказ 2375/11
60 рия. После удаления эфира в вакууме остаток растворяют в соляной кислоте в этаноле. После выпаривания этанола остаток перекристаллизовывают из эфира; т. пл.
107 — 108,5 С. Выход 52 о/о
Пример 3. Хлоргидрат 4 -бром-5 -циан-О - (2-аминоэтил) - оксимвалерофенона.
Целевое соединение с т. пл. 178 †1 С получают аналогично из оксима 4 -бром-5 -цианвалерофенона с т. пл. 86,5 — 88 С. Выход
49о/ .
Формула изобретения
1. Способ получения производных оксима общей формулы 1 где R — этокси-, метоксиметил-, этоксиметил-, метоксиэтокси-, циано- или цианометилгруппа и
Наl — хлор, или
К вЂ” метокси-, метоксиэтокси- или цианогруппа и
Наl — бром, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R u Hal имеют вышеуказанные значения;
М вЂ” водород или атом щелочного металла, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством соединения общей формулы Ш:
К вЂ” СН вЂ” СН вЂ” NHRg) IП где RI — галоген;
R> — водород или защитная для аминогруппы группа, такая как тритил, в среде инертного органического растворителя при температуре 0 — 50 С, с последующим в случае необходимости удалением защитной группы путем кислотного гидролиза, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.
2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют спирт, эфир или диметилформамид.
3. Способ пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в случае взаимодействия соединения общей формулы II, где М вЂ” водород, с соединением общей формулы III, процесс проводят в присутствии гидроокиси щелочного металла, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе
1, Патент Великобритании № 1205665, кл. С (2)С, опублик. 1970.
Ко 471 Тираж 575 Подписное
