Способ получения замещенных производных гидразидов аминооксикарбоновых кислот или их солей

 

I т

1 t

ОП ИСА-НИЕ

Союз Советсммв

Соцмаямстммескмк ресяубямк

{11)608472

И ЗОБ та ЕТЕ Н И Я

М ПАТЕНТУ (б! ) Пополнительн ы и к патенту

{22) Заявлено 210676 {21) 2082854/

/2373709/23-04 (23) Приоритет 28.11.74 (32) 29.11,73 (51) M. Kn, С 07 С 109/097/.

А 61 К 31/15

) асударствававЖ авмвтвт

Саввтв тававатрав ССР аа лавам «забрвтаввв я втарктю) (ЗЗ) BHP (31) Р1-530 (43) Опубликовано 2su578. Бюллетень № 19 (45) Дата опубликования. описания 260478 (53) УЙК547.298.61 ° .07 (088.8) Иностранцы

Лайош Кишфалуди, Лайош Данчи, Агнеш Патти, Дьердь Фекете и Иштван Сабо (ВНР) (72) Авторы изобретения (7а) Заявитель

Иностранное предприятие Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP} (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ГИДРЛЗИДОВ

d,-АМИНООКСИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе эамещенных производных гндразидов d . -аминооксикарбоновых кислот, которые обладают- биологической актйвностью и могут найти применение в медицине.

Ь литературе описано получение гидразидов карбоновых кислот взаимодействием карбоновых кислот или эфиров карбоноВых кислот с гидраэнном 111.

Цель изобретения - разработка сйособа.получения новых, не известных ранее эамещенных производных гидраэидов аС -аминоо»сикарбоновых кислот или их солей, обладающих высокой биологической активностью.

Это достигается предлагаемым способом.

Способ получения эамещенных произ.водных гидразидов А -амннооксикарбо- новы» кислот общей формулы

И 0 Н а х та-0-с - с-и- кн- f (Е)

I

)I где Х - цнклоалкилиден С - C7, азащ а клоалкилиден, замещенный алкоксикарбонилом Ст- cf. метилен. замеаенный одной или несколькими алкилгруплами

С - С а -и/или фенилгруппой, которая также может быть замещена одним или несколькими атомами галогена или нитрогруппой, или метилен, замещенный фурнльной группой, которая также может быть замещена нитрогруппой, У вЂ” водород нли изоникотнноилгрупПа 1."

Ц вЂ” водород, бензнл- или алкилгруппа С вЂ” Са, которая может быть за мещена метйл иогруппой, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы тт О

IS в хм-0-С-с-0-%1 el), I

3 где Х и %(имеют вышеуказанные значения, эт) Яа- водород, алкил ф Ст» Суили фенил, замещенный одним или несколькими ато-. мами галогена, подвергают взаимодействию с производным гидразина общей формулы

)в.и-тан-2 ((в), где с имеет значения, укаэанные для радикала У нли защитная бенэилоксикарбонильная группа, в среде инертного ор3) ганического растворителя при 15 С до

608472 температуры кипения реакционной среды

:с последующим, в случае необходимости

:удалением защитной группы, и выделением целевого продукТа в свободном виде или переводят в соль, используя для 5 этого например, такие кислоты, как бромистоводорадную.

Предпочтительна в качестве инертного растворителя используют диметил«

Формамид или диаксан. 10

Преимущественно взаимодействие соединения формулй L),,где И - водород, с соединением Формулы Е в присутствии

Й,(4 -днцнкЛОГексилкарбадимида.

Предпочтительно исходные соединения используют в эквимолярном соотно.шении.

Защитную бенэилаксикарбьнильную группу удаляют гидролизом, например, с использованием галоидводародной кис- 20 латы в органическом растворителе, предпочтительно используют бромистый водород в ледяной уксусной кислоте.

Целевой продукт выделяют известными методами, например, путем выпари- 25 вания и очищают путем экстрагиравания или перекристаллизацией. „

П .р и м е р 1 . Н - f Н -(5-нитрофур" фурилиден) - 9. - d. -аминооксибутирил )- l4 -(иэаникатинаил).-гидраэин. 30 1,0.г (0,00412 моля) И -(5-нитроФурфурилиден)- 3 - 4 -аминооксимасляной кислоты, О, 55 r (0,004 моля) ги..драэида изаникотиновай кислоты и 0,85г (Ою00412 моля) 8 N днциклогексил- Д5

"карбадинйида в 10 см безводного димвтилфармамида перемешивают или встряхивают 16 час при комнатной температуре 4

Выпавшую в осадок > > -дициклогек-40 силмочевину отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении до суха. Остаток растворяют в 15 см- 1 н. соляной кислоты и экстрагируют 3 раза

; па 5 смз этилацетата. Водную фазу нейтрализуют бикарбонатом натрия (pH 7) и выпавший в осадок продукт отфильтровывают промывают водой и перекристаллизавывают из 50%-ного водного этанола.

Получают 0,96 г (69% от теории} И1. М «(5-нитрафурфурилиден)- 1х — а(.— аминооксибутирил)= И -(изаникотиноил)."

«гидразина те пл. 164-166 "С. В = О, 15 4 АЗ +132 0 (с 1, этанал) .

Найдено,Вх С 49,3l Н 4,4; К 19,9

С Н Оьн

Вычислено,9> С 49„21 Н 4,3; 8 20,0

Применяемую в качестве исходного арвдинения И -(5-нитрофурфурнлиден)— 3 - с4 -аминооксимаслнную кислоту по, лучают следующим образом.j

3,10 г (0,020 моля) гицрохларида

3- ь -аминоокСимасляной кислоты растр©ряют в 7,0 см- води н добавляют растОр 1,64 г (0,020 моля) ацетата натрия затем, нРи .комнатной температуре, 65 при. перемешинании вводят 2,84 г (0,020 моля) 5-ннтрофурфурола в 10 см

Метанола, Реакционную смесь выстаива)0т 16 час при комнатной температуре и затем смешивают с 23,0 см воды. Выз павший в осадок продукт отфильтровыЬают, высушивают н перекрнсталлизавыВают иэ этилацетата. Получают 2,12 г (38% от теории) Й -(5-нитрофурфурнлиден)- 2 - < -аминооксимаслянай кислоты т.пл. 117-118 С. Н 0,77 (А) 1 +34 (с 1, этанол) .

Найдено,ki С 44,81 Н 4,0> 11 11,6 9" <о ОЬ" 2

Вычислено,Ъ С 44,7; Н 4,1; Й 11,6

П р н м е р 2. К -(й" -(5-нитроФурфурилиден}- 2 - д. -аминоокси-(-метилтио)-б. тирил)- N -(Hçîíèêîòèíîилгидразин).

Выход 7ОЪ от теории. Т.пл. после перекристаллизации нэ этилацетата 130135 С. Q = 0,17. (А3 +89 (c = 11 этанал).

Найдено,4: С 47,2; Н 4,3; И 17,1

C„H,ò О,М6

Вычислено, Ъ: С 47,21 Н 4,2; N 17,2.

Применяемую в качестве исходного соединения И вЂ (5-нитфафурфурилиден)-  — 4.-аминоокси-($ -метилтиа)-.масляную кислоту получают аналогично как описано в примере 1, и превращают ее в дициклогексиламмониевую еаль т.пл.

158-159 С.

Найдено,Ъ: С 56,3; Н 7,41 Й 9,1

ЯЯ Вб 6 3

Вычислена,Ъ: С 563„ Н 7,5; И 9„0.

Пример 3. И - (И" -(5-нитраФурфурилиден) — )} — - Ch --аминоакси-(«феннл)-пропионил)- К -(изониканиноил)-!

«гидразие! гидрахлорид а

1,0 r (0,0018 моля) пентахлорфепилового эфира .М -(5-нитрофурфурили" ден) - 3 - а -аминоакси-(P -Фенил)-пропионовай кислоты и 0,25 r(0,0018моля) хидразида изоникотиновой кислоты растворяют в 10,0 см безводного ди8 мЕтилформамидй и б час перемешивают при комнатной температуре. Затем Ðåакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 10 см этилацетата н раствор экстрагируют 3 раза по 5 см ® 1И раствора бикарбаната натрия и потом 2 раза па 5 .см З воды. Органические фазы объединяют и высушивают над сульфатом натрия и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 20 см 0,5 н. салянакнслаго диэтилового эфира. Полученную соль отфильтровывают, растворяют в кипящем этаноле и после охлаждения раствора осаждают диэтиловым эфиром.

Получают 0,64 г (81% от теории) И

-(М " -(5-нитрофурфурилиден)- 3 " d.—

° -аминаокси-(Р -Фенил) -пропионил1- )(-(изоникотиноил)-гидразннгидра608472 хлорнда т, пл, 75-76» С. И j - 0,08,,(с(3 ) <+86 (с = 1, этанол}, Йайдено,%1 С 52,2у Н 4»0) 7»7

СZ»R»e И С6

@риац:двзяи,Я.1 С 52»31. Н,3»91 Р 7>7

Применяемый в качестве исходного вещества пентахлорфениловый эфир И

-(5-нитрофурфурилиден}- )) — - а(. -аминоокси-(P -фенил)-пропионовой кислоты получают следующим сбразом: (О

2,17 г (0,010 моля) гидрохлорида

Э- A -аминоокси-()% -фенил)-пропионовой кислоты прибавляют к 1,42 г (0,010 моля) 5-нитрофурфурала. Получают 2,75 г (91% от теории) И -. (5-нн". трофурфурилиден)- Э вЂ” * -аминоокси-((Ъ -феннл}-,цропионовой кислоты с т,пл. 156-158 С ° и * 0,52.(»х.)3 -8 (c »" 0,6, зтанол).

Найдено,%: С 55,2) Н 4»11 И 9,1

С14 Н„Оа И, Вычислено,Ъ- С 55,2» Н 4,0; и 9,2.

Затем 1,0 r (0,0046 мола) И -(5-нитрофурфурилиден)- 1) - 4--аминоокси-(Р -Фенчл)-пропионовой кислоты, 1»22 (0,0046 моля) пентахлорфеиола и 0,95г (0,0046 моля) Н, М -дициклогексилкарбодиимида при перемешивании или.п и встряхивании растворяют в 10,0 см диоксана. Реакционную смесь выстаивают 16 час и затем отфильтровывают выпавшую в осадок H» N -циклогексилмочевину. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси 80% этанола и 20% вож. Получают 2,12 r (83% от еорин) пентахлорфеннлового эфира

Й -(5-нитрофурфурнден)- Э - 4. -аминоокси-(I% -фенил)-пропиоиовой кислоты т.пл. 164-165 С» В»» 0,77.(4»3В

»»+134 (C 1, дноксан).

Найдено,%! C 4396) 2,13 31,9

CRO 811 06 NR С86

Вычислено,Ъ С 43»5) Н 2,0; CC 32,0.

П р и м е.р 4. Гидразиддробрд В

И -(Й -(циклогекснлиден)-аминооксиуксусной кислоты..

0,70 г (0,004 моля) И -(цнклогексилиден)-азяноаксиунсусной кислоты растворяют .в 10,0 см безводного диВ оксана и добавляют раствор 0,66 (0,004 моля). бенэилокеикарбонилгидразина н 0,82 г (0,004 моля) И, И -дициклогексилкарбодиимида. Реакцнонную смесь перемешивают илн встряхивают

2 час прн комнатной температуре. Вы- 5Б

» павшую в осадок М» И -дициклогекснлмочевину отфильтровывают н фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 см з зтилацетата и экстрагнруют 2 раза по 9)

lO смЪ 2 н. соляной кислоты и затем

1 раэ 10 см воды, затем .-, сушат и

»выпаривают досуха. Остаток растирают с 20 смз петролейного эфира. Получают

0,80 r (61Ъ от теории) И - t. И вЂ (ци- 68

» клогекснлиден)-аминооксиацетил)- И

-(бенэилоксикарбонил)-гидразина с т.пл..92-94 С. Продукт перемешивают или встряхивают 25 мнн при комнатной температуре с 4,0 смз 4И бромястоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте и затем смешивают с 40 см-» безводного,днзтилового эфира. Выпавший в осадок сырой продукт растворяют у» кипящем зтаиоле и осаждают днэтиловы эФиром. Получают 0,45 г (70Ъ от теории)

»» гидразидгидробромида И -(. И "(ци" клогексилиден)-аминоокснуксусной кислоты с т„пл, 108-110»»С. В 0,65.

Найдено,Ъ С 36,4»» 6,1; Й 15,3R

В» 30,0.

С Н О И 5R

Вычислено,Ъ| С 36»1» Н 6»0» И 15„7

Вг 30,0

П р н м е р 5. Гидразидгидробрамид

И - f И" — (1 - (blBTHJI) -бензаль) -a34HHQоксиуксуснай кислоты.

Выход 80% (от теории). T,пл. после перекрнстаялизации из смеси этаяода и эфира 126-1280С» Ну а 0»12.

Найдено»%й 41 5,1 Н 4,9; И 14,3

С Б,4О, И 3т

ВычисленО»%й С 41»бу Н 4»9> <14у5

Пример б. Гндразнд И -(Й"

"(Фурфурилидеи)-аминооксиуксусной кислоты

1,,50 г (0,015 моля) метилового эфира аминооксиуксусной кислоты 1,2 см (0,015 моля) фурфурОла и 10,0 см этанола кипятят 30 мин, Растворитель отгеняют в. вакууме прн пониженном Давлении и к 2,4 г остатка при неремеыивании или всйрвхивании при О С Добавляют 1,50 си® гндразннгидрата, Реакционную смесь выстаивают 16 час при

О С. Выпаиане кристаллы отфильтровывают и аерекрн@таллнэовывают из этъ)иола. Получают 1,90 г (69Ъ от теории) гидразида Й -1Х " -(фурфурилиден)-амииооксиуксусной..кислоты) с т.пл.

78-80 С..Ву * 0,25

Найдено»%1 С 45ю5R.Н 5»О» И 22,9

С И, О К

Вычислено,%: С 45»9» Н 4,9; И 22,9

Пример,7. Гидразид- И -(И" " — (изопропилиден) -.аминооксиуксусной кислоты). . Выход 86% .(от теории). Т.пл. после перекристаллизации из смеси зтанола н эфира 68- 70 С. Я 0Ä21.

Найдено»%: С 41,3; Н 7,7; И 29,1

Сзи„02 Из

Вычислено,Ъ : С 41,4; Н 7,6; И 29,0

Пример 8. Гидразид- И -(И"— †(В.-нитробенэаль)-аминооксиуксуской кислоты 1.

Выход 98% (от теории). Т.пл. RRocAd .перекристаллизацни из этаиола 180181

60847,2

Н 0 ! и

Х М-0-С С-0-Й

I t

Составитель Т.Власова

Редактор P.AHòîèoèà Тех едЭ.Ч жнк : Ко кто И.Гоксич

Заказ 2675/2 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Иинистров СССР по делам изобретений и открытий

113035 Иосква Ж-35 Ра скан иаб., 4 5

Филиал ППП Патент, r. ужгород, ул. Проектная, 4

Найдено,%г С 45,5г Н 4,3г Н 23,5.

С9 Нго 04 144

Вычислено,%4 С 45,4г Н 4,2г N. 23,1

Пример 9. Гидраэид 14 -f H

"(беизаль)-аминооксиуксусной кислоты, 5

Выход 53% (от теории). T.ïë. после перелристаллиэации иэ этанола 11Ь119 С. Р 0,20.

Найдено,%г С 55,9; Н 5,7г М 21,7

С9 Н110 Мг 10

Вычнслено,%г С 55,9г Н 5,7 М 21,7.

Пример 10. Гидразид-. М -(М"г (П -хло(.бенэамь)-аминооксиуксусной кислоты3.

Выход 61% (от теории). T.ïë. после 15 пврекристаллиэации иэ этанола 112113 С. B 0,21.

Найдейо,%г С 47,11 H 4,1; N 18,1 .

С9 Нггг 0 М

Вычислено,% г С 47, 4; Н 4, 4; N 18, 4

Пример 11. Гидраэид- 14 -tH"-(1 -фенилбензаль) -аминооксиуксусной кисло4

Выход 52% (от теории). Т.пл. после перекристаллизации из смеси зтанола й5 и воды 61-63 С. 94 =0,62.

Найдено,%: С 66,6; Н 5,9; 14 15,8

С15H15 Ok НЭ

Вычислено,%4 С 66,9г Н 5,6; Н 15,6

П .р и м е р 12. Гидраэид- М -(И " 3j

-г4и -(зтоксикарбонил)-пиперилилнден)—

"аминооксиуксусной кислоты.

Выход 75% (от теории). Т.пл. после перекристаллиэации из этанола.ll6118 С. а< *0,37. 85

Найдено,%: С 46,9; Н 6,9; )4 21,8.

С10 Н1604 й4 .13ы%ислено,%г С 46„8; H 7,0; г4 21,7.

Пример 13. Гйдразид- К -(8""

-(и-бутилиден)) -аминооксиуксусной кислоты.: Выход 88% (от теории) . Продукт маслообразный, R 0,33.

Формула изобретения .45

1. Способ получения эамещенных производных .гидразидов d- -аминооксикарбоиовых кислот общей формулы н о н и х и-0-с-с- м- t4H-ч (l)„50 г я где Х - циклоалкилиден С4- С, азаци" клоалкилиден, замещенный алкоксикйрбо нилом Сг - С» метилен, замещенный одной или несколькими алкилгруппами

С - C> и/нли фенилгруппой, которая

4 танже может быть замещена одним или несколькимй атомами галогена или нитрогруппой, или метилен, замещенный фурнльной группой, которая также может быть замещена нитрогруппойг

У вЂ” водород или иэоникотиноилгруппаг

R - водород, бензил- или . алкилгруппа С4 — Си, которая может ,быть замещена метилтиогруппой, или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы где Х и г4 - имеют вышеуказанные значения, R1- водород, алкил С - С или фенил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, подвергают взаимодействию с производным гидразина общей формулы

МН вЂ” МН- I

4 где Х имеет значения, указанные выше для радикала У или защитная бензилоксикарбонильная группа, в среде инертного органического расто ворнтеля при температуре от 15 С до температуры кипения реакционной среды с последующим, в случае необходимости удалением защитной группы и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют диметилформамид или диоксан.

3. Способ по пп.l и 2, о т л и ч а ю шийся тем, что, в случае взаимодействия соединения формулы 3> где R4 - водород, с соединением формулы Я, процесс проводят в присутствии 14,И -дициклогексилкарбодигвгда.

Источники информации, принятые во внимание прн экспертизе:

1. Греков A.Ï. ОргаиичЕская химия гидразина, Киев, иэд. Техника, 1966, с.79-90.