Способ получения 2-анилинооксазолинов или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено 01.1275 (24) 2194050/04 (23) Приоритет — (32) 02.12.74 (33 ) 528603 (ЗЗ) С!ттд

Опубликовано 300379. (зюллетень № 12

Дата опубликования описания 10.04.79.

Союз Советсинк

Соцналнстнческик

Республик

8 П (Б (51} М. Кл.

С 07 D 263/28

//Л 61 К 31/42

Государственный комитет

СССР ио делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 787.1..07 (088.8) Иностранец

Бернард P. Неустадт (США ) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Шерико Лтд (Швейцария) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-АНИЛИНООКСЛЗОЛИНОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

R) х

Т3 низший ал!

-С вЂ” ОН СЕг1"в 30

В1- группа формулы

Изобретение относится к области получения новых .2-анилинооксазолинов или их солей, проявляющих терапевтическую активность, что позволяет предполагать возможность их применения в медицине.

Известен способ получения 2-бензиламинооксазолинов путем внутримолекулярной конденсации, соответствующей Н-.галоидэтил-N-бензилмочевины(1, 1

Полученные соединения проявляют бйологическую активность.

Целью предлагаемого изобретения является способ получения новых 2-анилинооксазолинов, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Поставленная цель достигается способом получения 2-анилинооксазолинов общей формулы

Хз 7 где R — - атом водорода, кил; где у и у — независимо друг от дру/ л

ra атом водорода, хлора или фтора; . -атом водородз, атом галогена, низший алкил, низший алкоксил, нитрогруппа, Х р Хз — независимо друг От дру

ra — атом водорода, низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, или их солей, заключающийся в том, что соединение формулы

34

Х MRC0HECHг СНг Q.

7.

Я где R, Ry, Х1, Хг, Х> имеют вышеуказанные значения, атом галогена, подвергают внутримолекулярной кон- денсации при 25-100 С в среде, содержащей 10-100% воды, с последую- щим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, Под низшим алкилом понимается неразветвленный или разветвленный алкил с числом атомов углерода от 1 до

4, например метил, этил, изопропил или трет-бутил, а под низшим алкоксилом группа, содержащая от 1 до 4 ато655311 4

1 растворителе, например в простом эфире, желаемой кислотой, например хлористоводородной кислотой с последующей фильтрацией осадивщейся соли, Гидрохлориды плавятся при 147-149 С.

=CF3 !

-C -ОН -С-0Н

t I

СГ С1, CF,С1

CFg ! — С вЂ” ОН !

И К

СГ С1 ! — С вЂ” OK ц////

CF С1

Ж ! — C — 0H. !

CVg

Оксазолины формулы I можно переводить в фармацевтически приемлемые сопи с органическими или неорганическими кис-20 лотами, например малеиновой; фталевой, янтарной, винной, лимонной, малоновой, коричной, серной, хлористоводородной, бромистоводородной и фосфорной кислотами.

Пример 1, Получение исходного соединения. N-(2-Хлорэтил) -N —

-f,4-(гексафтор-2-окси 2-пропил)-фенил)—

-N-метилмочевина.

4,1 r (15 моль) 4-гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилина смешивают с 1,9 r (18 моль) 2-хлорэтилизоцианата в 40 мл простого диэтилового эфира. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи и после концентрирования получают б г бежевого твердого вещества. После перекристаллизации из простого диэтилового эфира и гексана получают 5,5 г,(1003 от теории) N-(2-хлорэтил)-N †(гексафтор-2-окси-2-пропил) -фенил) -N -ме- @

/ тилмочевины в виде беловатого твердого вещества; т.пл. 120-121 С.

Пример 2 ° Получение целевых продуктов. 2-(4- (гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилино)-2-окса- 45 волин.

10,0 г (26 моль) N-(2-хлорэтил)—

-N — (4-гексафтор-2-окси-2-пропил) -фе/

/ нил) — и -метилмочевины растворяют в смеси из 50 мл метанола и 100 мл воды,50

Затем нагревают на водяной бане (до

65ОС) в течение 1 ч.Реакционную смесь концентрируют, распределяютв 1 н. водном растворе бикарбоната натрия и простом диэтиловом эфире и экстрагируют 200 мл хлористоводородной кислоты. Добавляют бикарбонат натрия н экстрагируют 200 мл простого циэтилового эфира. После сушки эфирного экстракта и концентрирования получают 7,8 г (86,5Ъ от теории) соединения в качестве белого твердого вецества; т. пл. 188-190ОС. Соли можно получать известными приемами, например обработкой раствора свободного основания в под едящем органическом 65 мов углерода, например метокси, этокси, изопропокси или трех-бутоксигруппа. Под термином галоид понимают фтор хлор, бром и йод.

СУ в группе Вх может означать, / например, метил или группу СГУ,напри1 адик ад Р /. предпочтйтельйо означает группы

Аналогично примеру 2 получают следуюцие соединения формулы (:

2-(4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)—

-анилино)-2-оксазолин; т. пл. 1731 760С, гидрохлорид 2-(N-2,6-хриметил-4†(гексафтор-2-окси-2-пропил) -анилино)—

-2-оксазолина; т. пл. 185-186 С;

2-(4-(хлор-2-оксипентафтор-2-пропил) -N-метиланилино) -2-оксазолин; т. пл. 188-189 С;

2-(2-(гексафтор-2-окси-2-пропил)—

N-метиланилино)-2-оксазолин; т. пл.

116-119 С; гидрохлорид 2-(4- (тетрафтор-1,3-дихлор-2-оксипропил) -N-метиланилино)-2-оксазолина; т. пл. 140-142 С; гидрохлорид 2-(4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-2-хлор-N-метиланилино)—

-2-оксазолина; т. пл. 146-149ОСр бисульфат 2-(4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-н-пропиланилино)-2-оксазолинау т. пл. 102-105 С; бисульфат 2-(4-(1,1, 1-трифтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилино)-2-оксазолина; т. пл. 150-152 С; бисульфат 2-2,б-дихлор-4-гексафтор-2-окси-2-пропил)-метиланилино-2-оксазолина; т. пл. 202-204ОСу бисульфат 2-(2,6-диизопропил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-И-метиланилино)-2-оксазолина; т. пл. 228229 С; бисульфат 2-(2,б-диэтил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-метиланилино)—

-2-оксазолина; т. пл. 184-186 С; бисульфат 2-(2-хлор-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N-6-диметиланилино)"2-оксазолина; т, пл. 221-224 С; фосфат 2-(4-гексафтор-2-окси-2-пропил) -2-метокси-К-метиланилино)-2-оксазолина (сольват метанола); т. пл.

164-166ОС бисульфат 2-(2-фтор-4-(гексафтор-2.-окси-2-пропил)-И-метиланилино)-2-oI;ca3ozzHa т пл 1 39-140оС; бисульфат 2-(4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-2,5-диметил-N-метиланилино)-2-оксазолина; т. пл. 192-193 С; бисульфат 2-(4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-2,б-диметокси-N-метиланилино)-2-оксазолина; т.пл. 183-185 C;i сульфат 2-(N-этил-4-(гексафтор-2-окси-2-пропил)-анилино)-2-оксазолина; т. пл. 203"205 С; гидрохлорид ?-(4 -(гексафтор-2-окси-2-пропил)-N,2-диметиланилино) -2оксазолина; т, пл. 167-168 С.

Пример 3. Повторяют пример 2 с той разницей, что реакцию проводят при температуре 25 С и в 150 мл воднометанольной среды, содержащей

10% воды в течение 1,5 ч.

655311

Получают 7,2 r {79,8Ъ от теории) продукта; т, пл. 188-190ОС. Если проводить реакцию при температуре 250ОС в 150 мл воды в течение 1,5 ч, то получают продукт с той же точкой плавления и с тем же выходом.

Пример 4.Повторяют пример 2 5 с той разницей, что реакцию проводят при 100 С в смеси иэ 75 мл бутанола2 и 75 мл воды в течение 45 мин. Получают 8,1 г (89,8В от теории) продукта, т. пл. 188-190 С. 10

Формула.изобретения

Способ получения 2-анилинооксазолинов общей формулы 1х, к мв,еомНСн СН ц.

Х2

Xi где R, Rg, Х,, X>, X> имеют ahuaeукаэанные значения, Я вЂ” атом галогена, подвергают внутримолекулярной конденсации при 25-100ОСР в среде, со20 держащей 10-1003 води, с последующим выделением продуктов в свободном .виде или в виде соли.

Составитель С. Полякова

Редактор Л. ГеРасимова Техред H. сталош Корректор JI.Âåñåëîâñêàÿ

Заказ 1422/12 Тираж 512 Подписное

ЦЛИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, F.-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 где  — атом водорода, низший алкил1 з

R — группа формулы -С вЂ” ОН

1 сгр" где У и У вЂ” независимо друг от друга — атом водорода, хлора или фто ра;

Х, — атом водорода, низший алкил, атом галогена, низший алкоксил,. нитрогруппа;

Х2 и Х>- независимо друг от друга атом водорода. низший алкил, низший алкоксил, атом галогена, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы IL

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СИЛ Р 3626067, кл. 424 272,1971.