Гексахлорстаннаты бис-/(3,5-диметил-2,6-дифенил-4- тиопиранил)-оксиалкиламмония/,проявляющие антистафилококковую активность,и способ их получения

 

Союз Советски к

Соцнапистнческик

Республик

АНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

< ц 675817

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ8У (61) Дополнительное к авт. свнд-ву(22)Заявлено 18.02 ° 77 (2l) 2454725/23 04 с присоединением заявки М (23) ПриоритетОпубликовано 23.01,82., бюллетень Рй 3

Дата опубликования описания 12.02.82 (51)N. Кл.

C 07 D 335/02

А "1 K 31/38

Государственный комитет

СССР по делам нзебретений и открыткй (53) УДК547.818. (088. Й

В.Г.Харченко, И.В.Норицина, И.Н. Клочкова, В.А.Тимофеева, Л.К.Куликова и Г,И.6уб (72) Авторы изобретения

Научно-исследовательский институт химии Саратовского ордена Трудового Красного Знамени государственного университета им. Н,Г.Чернышевского (71) Заявитель (54) lEKCAXflOPCTAHHATbl NC- P3,5-ДИИЕТИЛ-2, 6-ДИФЕНИЛ-4-ТИОПИРАНИЛ) - ОКСИАЛКИЛАИИОНИЯт, ПРОЯ ВЛЯЮЩИЕ АНТИСТАФИЛОКОККОВУЮ АКТИВИОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ о-(em ) -х саь бв С li

@,.Т, g

Изобретение относится к области синтеза биологически активных хими. ческих соединений, конкретно к синтезу гексахлорстаннатов бис- (j(3,5-диметил-2,6-дифенил-4-тиопиранил)-оксиалкиламмония 1, прявляющих анВ тистафилококковую активность, и к способу их получения.

Свойства позволяют предполагать возможность применения этих соедине" . 10 ние в медицине.

Известные тиопираны обладают аналогичной терапевтической активностью.

В частности, 3,5-диметил-2,6-дифенилтиопиран является наиболее близким

13 по структуре к новым соединениям, проявляющим значительную противостафилококковую активность (1 1.

Целью изобретения является усиление противостафилококковой активности и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанные свойства определяются новой химической структурой гексахлор2 станнатов бис- $(3,5-диметиа-2,6-дифенил-4-тиопиранил)-оксиалкиламмония.1, которая выражается следующей общей формулой:

+ С)»ъ гдеп= 2, Х=-И вЂ” СН а» т

3 п--3,Х= N

HC

nn-- з k-У .(. г н - С4Нq èъо проявляющие антистафилококковую активность, Известен способ получения )"-тиопиранов путем взаимодействия 1,5-дикетонов с сероводородом в среде метанола или с пятисернистым фосфором в

5817 ттовом цикле оксиалкиламионийный заместитель. н,с 1 3 г

Н5 6 бн5

-3

S h C1 0+ Z (CHy)g N- 0HZ — HZ 0H

+ СН, 0 — (СН,), — qH

Ял 4

8 3 Н3 и (4 З см, Ia

< И с ОНА г

-г

I Яу д1 + Я Жн,)он +

R 45С.6 бн5 1 сн, Ю Ь ЫС1, Е6СВ S С6Ну 3

R» H (I6) .

X C Mg — изв (16)

Пример 1. Гексахлорстанна1 (894) . Температура плавления 240бис-PJ N-диметил-(3 5-диметил-2,6- 242 C с разложением (переосажден о

1 1 фф

-дифенил-4-тиопиранил)-1-оксиэтил- эфиром из диметилформамида) . аммония 3 (lа). Найдено, io. Cl 19,71; N 2,04, В трвхгорлую колбу, снабженную S 5 66 мешалкой, обратным холодильником и 4%2N2S2SnCl6 капельной воронкой помещают 3 г Вычислено, Ф: Cl 20, 02 N 2, 63, (3,4 ммоль) гексахлорстанната бис- S 6,02.

-(3,5-диметил"2,6-дифенилтиапирилия) Пример 2. Гексахлорстаннат в 60 мл абсолютного диаксона и в те- бис-ГИ-метил-(3,5-диметил-2,6-дифечение З.-x ч прикапывают 0,61 г(6, 8 ммол нил -4-тиопиранил) - -оксипропил-3димвтиламиноэтанола в 10 мл абсолют- -(2-пирролидиния))(1 б). ного диоксана. 4ереэ 2,5 ч в колбу >> K 1,5 г (1,7 ммол) гексахлорстандобавляют 40 мл абсолютного эфира, ната бис-(3,5-диметил-2,6-дифенилвыпавшие кристаллы отделяют, промы- тиапирилия) в 30 мл абсолютного вают эфиром. Выход продукта 3,2 r диоксана прикапывают 0,48 г(3,4 ммол) 3 67 среде пиридина. Процесс сопровождается образованием побочных продуктов и протекает в течение нескольких суток 1, Известен также способ получения тетрафенилдитиопиранила взаимодействием перхлората 2,6-дифенилтиапирилия с полуэквимолекулярным количеством воды под слиянием органических оснований f2).

Однако все известные способы не могут быть использованы для получения тиопиранов, содержащих в тиопираСоединения общей формулы 1 полу5 чают взаимодействием гексахлорстанната бис-(3,5-диметил-2,6-дифенилтиапирилия) с третичным аминоспиртом в среде абсолютного диоксана.

В качестве третичных аминоспиртов используют N,N-диметиламиноэтанол, 3-(1-метил-5R-2-пирролидил)-пропанол- l, где к=Н, С4Н -изо.

Процесс осуществляют по схеме:

5 67

3-(1-метил-2-пирролидил)-пропанола-1 в 5 мл абсолютного диоксана. Через

2,5 ч в колбу добавляют 10 мл абсолютного эфира. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают эфиром. Выход продукта 1,6 r (89Ц, т. пл. 244"

245 С с разложением (переосаждением о эфиром из диметилформамида).

Найдено, 3: С1 18,16; N 2,03, S 5,50 °

C<

Вычислено, 3: Cl 18, 20; N2,,39

S 5,48.

Пример 3. Гексахлорстаннат бис-IN-метил-5-изобутил-(3,5-диме- S тил-2,6-дифенил-4-тиопиранил)-l-оксипропил-3-(2-пирролидиния)).(l в), К 2 г (2,2 ммол) гексахлорстанната бис-(3,5-диметил-2,6-дифенил-4тиапирилия) в 40 мл абсолютного диок- 20 сана прикапывают 0,88 г (4,4 ммол)

3-(1-метил-5-изобутил-2-пирролидил)-пропанола-1 в 10 мл абсолютного диоксана. Через 3 ч в колбу добавляют 30 мл абсолютного эфира. Выпавшие 25 кристаллы отделяют, промывают эфиром, сушат. Выход продукта 2 г (794), т.пл

247-250ОС (с разложением).

I 1

5817 6

Найдено, В: Cl 18,03 N 1,23;

S 2,49.

C38H 602N S SnC1C

Вычислено, 4: Сl 17,37 N 1,14>

s S 2,61.

Пример 4. Противостафилокок ковую активность определяют в отношении 10 клинических штаммов, обладающих множественной устойчивостью к антибиотикам, методом двукратных серийных разведений в бульоне Хоттицгера с рН 7,2.

Минимальные бактериостатические концентрации, мкг/мл

Вещество

Ps.pyocean Cand. albicans

165 45

St.aureus Е.coli Pr.vulgaris

209р 675 38

50

100

Ia

25

100

50

50

1,56

50

+ л.=3, Х= +

Формула изобретения

+

50, д,а в3 Q аж Я - нзо проявляющие антистафилококковую активность.

2. Способ получения соединений поп. 1, отличающийся тем, что гексахлорстаннат бис-(3,5+ . +3 гдЕ Л.2 X=-М- 0H3

l Гексахлорстаннаты бис- ((3, 5диметил-2,6-дифенил-4-тиопиранил)оксиалкиламмония) общей формулы:

° В о- (ск) х (g Q ц

I t Saciy

Ыee ® e0Ì, Минимальные бактериостатические концентрации гексахлорстанната бис"

-(И-метил-5-иэобутил-(3,5-диметил-2,6-дифенил-4-тиопиранил)- 1"оксипропил-3-(2-пирролидиния)), проявив" шего наибольшую активность для стафилококков, находилась в пределах

0,78-4,5 мкг/мл. Гексахлорстаннаты бис-((3,5-диметил-2,6-дифенил-4-тио" пиранил)-оксиалкиламмония)малотоксячны. LB>0 для белых мышей при вну римышечном введении составляет

150 мг/кг.Результаты испытаний анти" микробной активности солей Ia, I6 и

I8 представлены в таблице.

Харченко В,Г. и др., Тиопираы и соли тиапирилия на основе ,5-дикетонов, ХГС, 1970,7,с. 900.

2. Кривун С.В. и др., Тетрафенилипираниловый эфир, ХГС, 1970, с °

1454

7 675817

-диметил-2,Ь-дифенилтиапирилия) подвергают взаимодействию с третичным н аминоспиртом в среде абсолютного 1 диаксана.

Источники информации, 5 д принятые во внимание при экспертизе

Заказ 657 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Составитель Т.Титова

Редактор Т.Морозова Техред:Т. Иаточка Корректор Н,Стец