Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (! !)6791 3 1 (61) дополнительный к патенту—

2 (5l) М. Кл, С 07 С 103/52

А 61 К 37/02 (22) ЗаявлЕно 30.12.76 (21) 2315107/

/2434084/23-04 (23) Приоритет 26.01.76 (32) 27.01.75

Государственно!й коцетет

СССР

IN делам нзабретеннй и открытнй (31) 3417/75 (33) Великобритания

Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 08.08.79 (53) УДК 547.964. .07 (088.8) Иностранцы

Френк Ретклифф Эфертен, Майкл Джон Холл, Седрик Херберт Хесселл, Роберт Уилсон Лемберт и Питер Стуарт Ринроз (Великобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

" Ф. Хоффманн-Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОАЦИЛЬНЫХ ИЛИ ПЕПТИДНЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ФОСФОНОВОЙ ИЛИ ФОСФИНОВОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

+3 1 2 Ri 0

I li н р-ен- со мн- Сн- со мн- сн- р- к (!)

pt ее л ми

0Н

Изобретение относится к способу получения .новых аминоацильных и пеппщных производных фосфоновой и фосфиновой кислоты или их солей — биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине.

В пептидной химии для снятия змцитных групп, например бензилоксикарбонильных, широко используют гидрогенолиз в присутствии катализатора, например палладия на угле (!). где В! — водород, метил, этил или фенил;

М3

I 2

1 гРУппь H Ц- 0Ц-40 и .-HM CH-60- ®

2 означают алании,валин, фенилаланин,лизин,лейцин или глицин при условии, что Вз не может обозЦель изобретения — получение новых аминоацильных или пепти цтых производных фосфоновой или фосфиновой кислоты или их солей, обладаюших фармакологическими свойствами.

Цель достигается описываемым способом по-, лучения аминоацильных или пеппщных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если и = 0 и R, — водород или фенил;

R4 — оксигруппа или метил; п = О, 1; одна звездочка означает, что конфитураш!я при атоме утлерода, обозначенном звездочкой, левоврашаюшая; две звездочки означают, что, 679131 если Н водород, конфигурация при атоме углерода, обозначенном двумя звездочками, правовращающая, где 81o. Rao, Йзo имеют указанные выше значения для R, и и Вэ за исключением того, что 1О однз или несколько аминогрупп могут быть в защищенной форме;

Rq — защитная группа, отщепляемая гидрогенолизом; одна и две звездочки, а также R4 и и имеют вышеуказанные значения, гидрогенолизом в кислых условиях с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты .или соли.

В приводимых ниже примерах 1 — 23 в пунк- 20 тах а) описано получение исходного продукта, а в пунктах б) — процесс.

П р им е р 1. а) 33,3 г (0,30 моль) аминометилфосфоновой кислоты растворяют в смеси из

1,5 л воды и 750 мл этанола. Раствор охлаждают до 10 С и по порциям обрабатывают 75,6 r (0,90 моль) твердого бикарбоната натрия при размешивании, охлаждая затем до 0 С. Далее в течение примерно 10 мин добавляют по каплям реакционный раствор 96 г (0,30 моль) N-окси- Зо сукцинимидного сложного эфира N-бензнлоксикарбонил-Z-аланина в 1 л горячего этанола, поддерживая температуру ниже 5 С. Реактив промывают двумя порциями по 200 мл этанола. Гетерогенную смесь размешивают еще 2 ч при 0 С, з а затем 24 ч при комнатной температуре, Получают почти прозрачный раствор. Последний упаривают при комнатной температуре, к остатку добавляют 400 мл воды и снова упаривают при комнатной температуре, Получают каучукообраз- 40 ный твердый продукт, который растворяют в

1,5 л воды, экстрагируют 1,5 л хлороформа, затем двумя порциями по 500 мл хлороформа, подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2 и снова экстрагируют хлороформом. Тонкослойная хро- 45 матография показывает, что требуемый исходный продукт нахсдится в водной фракции. Последнюю концентрируют до примерно 300 мл и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. 0. H. Zегоfit 225, SRC 13, RSO H: 50

1,5 кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием 1 л воды, а затем тремя порциями по 500 мл воды получают четыре фракции, из которых только две первые содержат существенное количество требуемого исходного продукта (согласно данным тонкослойной хроматографии), Обе фракции объединяют, выпаривают, к остатку добавляют воду и снова упаривают до почти полного удаления хлористого водои. и их солей, заключающимся в том, что осуществляют отшепление защитной группы от соединения общей формулы

Xtc 0

C0 ZH-CH-Р-З q Ж и Ф11 I

ОН рода. Получают остаток ((N-бензилоксикарбонил-1-алания ) амино) -метилфосфоновой кислоты, которую переводят в бензиламиновую соль следующим образом, Полученный продукт растворяют в 700 мл воды и титруют с применением 1 н. бензиламина до рН 4,5; титр 240 мл, теоретическое количество 300 мл. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 800 мл воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой до полного удаления хлорида, затем зтанолом и эфиром, после чего сушат. Получаю1 52 г (выход

41%) бензиламиновой соли ((N-бензилоксикарбонил-Г.-аланил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, т. пл. 200 — 201 С (c разл.); (o) о = — 6,7 (с

1%, в уксусной кислоте) . Концентрацией маточных растворов получают еще 4,2 r, т. пл. 199—

201 С (с разл.); (а)" = -7,4 (с 1%, в уксусной кислоте). б) 56,2 г бензиламиновой соли ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты растворяют в минимальном количестве 2н. гидроокиси аммония и пропускают через колонку, заполненную катионитом (В. Д. H. 2егоkit

225, SRC 13, RS0>H; l,S кг, свежерегенерированный из кислого цикла). Элюированием водой получают около 3,5 л элюата, KQIQDblH концентрируют до 600 мл. Затем добавляют 600 мл метанола, 0,1 мл ледяной уксусной кислоты и 7 г 5%ного палладия на угле в качестве катализатора.

Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упаривают. К остатку добавляют 100 мл пропанола и упаривают. Это проводят трижды, получая 28 г твердого продукта, т. пл. около 260 С (с разл.). Продукт кристаллизуют из 120 мл воды и 160 мл этанола, получая 16,6 г (1 -аланиламино) -метилфосфоновой кислоты, т.пл. 276 — 282 С; (а) о = 34,3 (с 1%, в воде). После перекристаллизации из воды получают 14,1 r чистого продукта, т. пл. 284 — 286 C (с разл.); (а) = 32,9 (c 1%, в воде).

Г1 р и м е р 2. а) К 24,2 г (0,24 моль) триэтиламина добавляют 53,5 г (0,24 моль) N-бензилоксикарбонил-Г.-аланина в 2 л сухого толуола, . о охлаждая смесь затем до -5 С. После этого в эту смесь по каплям при перемешивании вводят

32,8 г (0,24 моль) изобутилхлорформиата и выдерживают ее при этой температуре в течение

4 мин. Далее, перемешивая смесь при --5" С, прикалывают к ней раствор 6,66 г (0,60 моль) ами679131

5 нометилфосфоновой кислоты в 60 мл 2н. гидроокиси натрия и перемешивают еше 3 ч при — 5 С.

После этого смеси дают нагреться до ксчнатной температуры и перемешивание продолжают в течение ночи. Затем водный слой отделяют, экстра-s гируют толуолом, доводят рН водного слоя до

9,5, приливая 45 мл 2 н. гидроокиси натрия и упаривают при комнатной температуре для удаления триэтиламина. Остаток растворяют в 200мл воды и упаривают. Эту операцию повторяют триж-1о ды. Остаток растворяют в 500 мл воды, полученный раствор трижды экстрагируют хлороформом по 350 мл, рН водного слоя доводят до 2,5 с помошью 50 мл 2н. соляной кислоты, после чего экстрагируют подряд 3 порциями простого эфира по 350 мл и 3 порциямн хлороформа по

350 мл. Водный слой упаривают при комнатной температуре, образовавшийся белый твердый продукт растворяют в 50 мл воды и 20 мл 2 н. гидропкиси аммония, пропускают через колонку, за- 2о полненную катионитом (см. пример 1; 250 г)..

Продукт элюируют водой, элюат упаривают. 0статок растворяют в 100 мл воды и упаривают.

Эту операцию повторяют трижды с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой про- 25 дукт ((1Ч-бензилоксикарбонил-1 -аланнл) амино)-метилфосфоновую кислоту, которую переводят в ее бензиламиновую соль следующим образом.

Продукт титруют 36 мл 1 М. бензиламина до рН 4. Упаривая раствор, получают белый твердый ЗО продукт, который очищают кристаллизацией из воды. Получают две порции (0,9 г) беизнламиновой соли ((Н-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -метипфосфоиовой кислоты, т. пл. 193 — 195 С (с разл.) . и 196 — 199 С (с разл) соответственно; (a) дэ - 0 (с 1%, в уксусной кислоте). б) Бензиламиновую соль ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -метилфосфоновой кис.лоты, полученную в н. а., переводят в (1-аланил40 амино)-метилфосфоновую кислоту, как в примере l б.

Прим ер 3. a) Аналогично примеру 2а, исходя из N-бензилоксикарбонил-1 -валина, получают бензиламиновую соль ((1ч-бензилоксикарбонил-1-валил)-амино) -метилфосфоновой кислоты, 45 т. пл. 235 — 237OC (с разл.); (a) = — 5;7 (с

0,1%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 1 б, исходя из бензиламииовой соли ((М-бензилоксикарбонил- 1.-валил}-амино)-метилфосфоновой кислоты, получают (L-валиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 290-292 С (с разл.); fa)>о =+67,9 (с

0,85% в воде).

Пр и м е р 4. а) Так же, как в примере 1а, исходя иэ И-оксисукцинимидиого сложного эфира N-бенэилоксикарбонил- L-лейцина, получают бенэиламиновую соль ((й-бенэилоксикарбонил-L-лейцил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, 6 т. пл. 175 — 176 С (с разл.); (а) о = — 10,1 (с

0,77%, в уксусной кислоте), б> Бензиламиновую соль f (N-бензилоксикарбонил- L-лейцид) -амино) -метилфосфоновой кислоты, полученную в п. а., переводят в (L-лейциламино)-метилфосфоновуо кислоту, как в примере 1б, т. пл. 262 — 264 С (с раэл.); (a)> =

= + 59,7 (c 0,67%, в воде).

Пример 5. а) Аналогично примеру 1a, исходя нз N-оксисукциннмидного сложного эфира

1ч, N -бис(бензилоксикарбонил) - L-лизина, полу2 б чают j(N, N -бис(банаилоксикарбоинл)-(.-лизил) -амино -метилфосфоновую кислоту, т.пл. 160162 С (с разл.); fa) 0 = — 9,55 (с 0,5%,,в этаноле), Это соединение используют на следуюшей ступени в виде свободной кислоты, б) Все, как в примере 1б, но применяя гидрирование в присутствии 2 н. соляной кислоты и исходя из ((И, М -бис(бензилоксикарбонил) -(-лизил) -амино -метилфосфоновой кислоты, получают днгидрохлорнд (L -лизиламино) - метилфосфоновой кислоты, т. пл. 212 — 217 С (с разл.); (а) . =+22,35 (c 1%, в воде).

Пример 6. а) Анало цчно примеру 1а, проводя ионообмен в смеси метанол-вода вместо воды и исходя из И-оксисукцинимидного сложного эфира й-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина, получают ((й-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил) -амино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 181-182 C (c разл.); fa) = — 11,9 (c

1,0%, в метаноле). Это соединенйе используют на следующей ступени в виде свободной кислоты. б) Аналогично примеру 1 б, исходя иэ ({й-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил} -ам ино) - метилфосфоновой кислоты, получают (1 -фешиаланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 25 2—

255 С (с разл,}; fa) +67,8 (c 0,51%, в воде) .

Пример 7. a) 0,91 г (0,005 люль) (t -алаииламино)-метилфосфоновой кислоты растворяют в 25 мл воды и. 12,5 мл этанола, затем обрабатывают 1,26 r (0,015 моль) твердого бикарбоната натрия и получают прозрачный раствор. Последний размешивают при 0 С, доГавляя к нему теплый раствор 1,6 r (0,005 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бснзилоксикарббнил-L-аланина в 16 мл этанола, после чего промывают двумя порциями по 5 мл этанола. 3а 5 мин перемешивания смесь становится однородной. Ее перемешивают еше 2 ч лри 0 С и затем 16 ч при комнатной температуре. Далее этанол унаривают, к остатку добавляют воду и снова упаривают.

Остаток растворяют в 100 мл воды, экстрагируют 100 мл хлороформа, а 33ТсМ двумя порциями хлороформа по 50 мл. Водный слой ноцкисляют примерно 15 мл 2 и. соляной кислоты to рН 2, экстрагируют 100 л л хлороформа, а затем

7 двумя порциями хлороформа ио 50 мл. С помощью тонкослойной хроматографии устаионлено, что продукт находится в волной фазе. 11оследнюю концентрируют до начала осаждения тнердогп продукта, после чего добавляют 2 н. гидроокись аммония в количестве, минимально необходимом для получения прозрачногэ раствора. Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1, 150 кг) и продукт элюируют водой. Элюаты, содержащие целевой продукт (согласно данным тонкослойной хроматографии; три порции по 100 мл),объединяют, упаривают и повторно упаривают с водой с целью удаления .хлористого водорода. Получают сырой остаток ((N -бензилоксикарбонил- L-аланил- ) -аланил)-амино) - метилфосфоновой кислоты, который пере- 15 водят в бензиламиновую соль следующим образом.

Сырой продукт растворяют в воде и титруют до рП 4,5 с помощью 4н. бензиламина (титр

1,6 мл, теоретическое количество 1,25 мл). Продукт криеталлизуют, затем его дигерируют теплой водой, охлаждают и выдерживают в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывают и промывают 25 мл воды до удаления ионов хлорида (бензиламингидрохлорида) . Твердый продукт промывают этанолом и эфиром, сушат и получают 1,085 г бензиламиновой соли ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232 — 234 .С (с разл.); (а)1" — — — 22,1 (с 0,5%, в уксусной кис- о ноте) . Концентрацией маточных растворов получают еше 0,3 г бензиламиновой соли, т. пл. 232—

234 С (с разл.). Перекристаллизацией первой порции из 60 мл воды получают 0,71 r чистой бено 35 зиламиновой соли, т. пл. 232 — 234 С (с разл.); (а) — — — 20,3 (с 0,5%зуксусной кислоте). б) 28 г (0,057 моль) бензиламиновой соли ((N- б ензило к с ик арбонил-1 - аланил-1 -ал анил) - амино)-метилфосфоновой кислоты, полученной в и. а

4О этого примера, растворяют в минимальном количестве 2 н. гидроокиси аммония и пропускают, через колонку с катионитом (см.йример 1; 1,5кг); для элюирования используют воду. Собирают 7л кис лого элюата,который концентрируют до 500 мл.

К остатку добавляют 500 мл метанола, 5 r пал- 4s ладия на угле (в качестве катализатора) и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении.

Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, Остаток обрабатывают 250 мл н-пропано-sO ла, упаривают, операцию растворения и упаривания повторяют четыре раза и остаток обрабатывают эфиром. Получают 1",46 г сырого белого твердого продукта, т. пл. 200 — 265 С (с разл.).

Этот пролукт перекристаллизовывают из 190 мл 55 воды и 190 мл этанола, выдерживают в течение ночи при 0 С и фильтруют. Получают 8.69 r (-алании- L- аланиламино) -метилфосфоновой кислогы, т. ил. 290--292 С (с разл.); (ск) = — 38,6 (с 1",:, в воде).

Пример 8. а) Аналогично примеру 7а, исходя из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-беизилоксикарбонил- L-аланина и (1 - аланил-1-аланиламино) - метилфосфоновой кислоты, получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил-1-аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, т. пл. 249 — 251 С (с разл.); (а) =-32,2 (с 0,5%, в уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 7б, исходя из бензиламиновой соли (N-бензилоксикарбонил-1 -аланил- L-аланил-1-аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты, получают (L-аланил-) -аланил-L-аланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 323—

324 С (с разл.); (а) > — 78,2 (с 0,5%, в воде) .

Пример 9, а) 2,8 r (0,036 моль) твердого карбоната натрия добавляют при 5 С в раствор

1,96 г (0,018 моль) (аминометил) - метилфосфиновой кислоты в 72 мл воды и 36 мл этанола, получая прозрачный раствор. Последний размешивают при 0 С, добавляют теплый раствор

5,76 г (0,018 моль) N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-аланина в

36 мл этанола, после чего промывают двумя порциями теплого этанола по 10 мл. Гетерогенную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0 С, а затем в течение ночи при комнатной температуре.

Смесь упаривают, добавляют 50 мл воды и снова упаривают с целью удаления этанола. Остаток растворяют в 150 мл воды и экстрагируют один раз 150 мл хлороформа и дважды хлороформом по 30 мл. Водный слой подкисляют 18 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют один раз

150 мл хлороформа и дважды хлороформом по

30 мл. Водный слой отделяют, упаривают и затем растворяют в 10 мл воды и 10 мл 2 н. гидроокиси аммония. Раствор пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 150 кг) и элюируют водой. Собирают четь1ре фракции по 100 мл, Первые две объединяют и выпаривают, получая каучукообразную массу. Далее добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Образуется клейкообразный продукт, который обрабатывают смесью эфир — диоксан (1:1). Получают 1,8 r белого твердого продукта, т. пл. 118 — 121 С (с разл.) . .Концентрирование маточных растворов дает еще 2,02 г твердого продукта, т. пл. 126 — 130 С (с разл.). Перекристаллизацией второй порции из смеси диоксан— эфир получают 1,82 r ((N-бензилоксикарбонил-) -аланил)-амино) - метилметилфосфиновой кислоты, т. пл. 129 — 131 С (с разл.); т. пл. (0)

= — 26,0 (с 1%, в воде). б) 1,5 г (0,005 моль) ((N-бензилоксикарбонил-) -аланил) -амино) -метилметилфосфиновой кислоты растворяют в 75 мл метанола и

679131

75 мл воды. Затем подряд добавляют 0,2 г 1

5%-ного палладия на утле в качестве катализатора н 5 капель ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмос- . ферном давлении. Катализатор отфильтровывают и растворитель упарнвают. Остаток повторно упаривают три раза с применением н-пропанола по

50 мл, получая около 0,80 г белого твердого продукта, т. пл. около 146 С (с разл.) . .Перекристаллизацией этого твердого продукта из 5 мл мета- lo иола и 10 мл ацетона получают 0,63 r ((1.-аланиламино) -метил) -метилфосфиновой кислоты, т. пл. около 240 С (с разл.); продукт гигроскопичен; (а) = + 26,9 (с 1%, в воде) .

П р имер 10. а) 14,1 г (0,168 моль) твердо- 15 го бикарбоната натрия добавляют в раствор 7 г (0,056 моль) (1 R, $) -1-аминоэтилфосфоновой кислоты в 280 мл воды и 140 мл этанола при о перемешивании при 0 С. Продолжая перемешивание этой смеси при 0 С, к ней в течение пример-20 но 15 мин прикалывают раствор 17,9 г (0,056 моль) N-оксисукцннимидного сложного эфира й-бензилоксикарбонил-L-аланина в 140 мл теплого этанола. Полученный раствор промывают

70 мл этанола. Разнородную смесь размешивают примерно 1 ч при 0 С, а затем еще 16 ч при комнатной температуре, после чего она становится однородной. Далее ее упаривают и повторно упаривают с применением 200 мл воды, получая каучукообразный продукт, который растворяют в 500 мл воды. После этого раствор экстрагируют сначала 500 мл хлороформа, а затем двумя порциями хлороформа по 250 мл, подкисляют до рН 2 примерно 80 мл 2 н. соляной кислоты и снова экстрагируют 500 мл хлороформа, а за- З5тем двумя порциями хлороформа по 250 мл, Водный слой концентрируют и пропускают через колонку с катионнтом (см. пример 1; 750 г).

Продукт элюируют водой, собирают 6 фракций по 250 мл. Первые 4 фракции объединяют, упа- 4о ривают, добавляют воду и снова упаривают с целью удаления хлористого водорода. Получают целевой продукт — (1 R, S) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1-аланил)-амино) -этилфосфоновую кислоту, которую разделяют следующим образом. 45

Полученный продукт растворяют в 400 мл воды и обрабатывают 1 М. бенэиламином до рН

4,5; титр 75 мл; теоретическое количество 56мл.

Раствор концентрируют и остаток кристаллизуют из воды. Образуется 5,3 г бензиламиновой соли (1$) - 1- f (N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 210 — 215 С.

Концентрированием маточных растворов с последуюшей перекристаллизацией из воды получают первую порцию 0,59 r бензиламиновой соли (1 R) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амио но)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 226 — 228 С (с разл.): («) - о = — 32,3 (с 1%, в уксусной

10 кислоте), и вторую порцию 0825 r, т. пл. 225—

227 C (с разл.); (а) = — 33,0 (с 1%, в уксусной кислоте). Перекристаллизация первой порции из воды дает 0,333 г чистой бензиламнновой соли R-стереоизомера, т. пл, 226 — 228 С (с разл.); (а) Я = — 33,1 (с 1%, в уксусной кислоте). б) 1,1 г (2,5 ммоль) бензиламиновой соли (1R) -1- ((N-бензилоксикарбоннл-1-аланил) -амико) -этилфосфоновой кислоты растворяют в 4 мл

2 н. гидроокисн аммония, пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 120 г) и элюируют водой. 200 мл элюата концентрируют до 100 мл. К концентрату добавляют 100 мл метанола, 0,3 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора и 3 капли ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении. Катализатор отфильтровывают, растворитель упарнвают. Оставшийся каучукоподобиый продукт обрабатывают трижды 50 мл н-пропанола и каждый раз упаривают, получая 0,6 г резинообразного твердого продукта, т. пл. около 275 — 280 С (с разл.) . .После дополнительной перекрнсталлизации из воды и этанола получают 0,2 r (1Я) -1- (1 -аланиламино) этилфосфоиовой кислоты, т. л. 295 — 296 С (с разл.); (а).1 = — 44,0 (с 1%, в воде}.

Пр имер 11. а) Раствор 30 г (0,24 моль) (18, S)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты в 120 мл (0,48 моль) 4 н. гидроокиси натрия перемешивают при 14 С, добавляя в виде четырех порций

180 мл (0,72 моль) 4 н. раствора гилроокиси натрия и 102 г (0,60 моль) бензилхлорформиа:та. После добавления смесь продолжают размеэцивать. Через 2 ч температура повышается до

20 С. Смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре. Далее к ней приливают 600 мл эфи ра, размешивая смесь энергично в течение 2 ч для экстракции избытка бензилхлорформиата.

Водный слой отделяют и подкисляют до рН 2 с помощью примерно 110 мл 5 н. соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 10 С. Полученную взвесь концентрируют до малого объема с целью удаления двуокиси утлерода. Остаток растворяют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и

50 мл воды, пропускают через колонку с катионитом (см. пример 1; 750 r) и элюируют водой.

Получают примерно 3,2 л кислого элюата, который упарпвают при комнатной температуре. Остаток трижды обрабатывают водой (500 мл), выпаривая после каждой обработки. Остаток кристаллизуют из воды. Кристаллы отфильтровывают, промывают ледяной водой и высушивают.

Выход 39,2 r, т. пл. 111 — 113 С (с разл.) . .Выпариванием объединенных фильтратов с последуюшей кристаллизацией из 75 мл воды и 10 мл метанола и охлаждением получают еще 6,51 г (т. пл. 110 — 112 С, с раэл.), Получают 45,71 r (1R, S) -1- (бензилоксикарбониламино)-этилфос679131

11 фоновой кислоты в виде монобензиламииовой соли, т. пл, 196 — 197 С (с разл.).

42,2 r (163 ммоль) полученной кислоты растворяют в 100 мл метанола н обрабатывают раствором 30,8 r (81,5. ммоль) тригидрата хинина в 100 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и в течение ночи при 0 С, Хининовую соль (Й)-1-

- (бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты отфильтровывают и промывают метано- о лом. Объединенные фильтраты упвривают, остаток растворяют в 300 мл 2 н. гидроокиси аммония, Раствор экстрагируют тремя пернелями хлороформа по 300 мл и экстракт промывают 150мл воды. Водные экстракты объединяют, концентри- 15 руют и пропускают через колонку с квтионитом (см. пример 1; 750 г). Элюнруют водой, собира. ют 2,3 л элюатв и упаривают. Остаток обрабаты. вают водой (3x200 мл), метанолом (Зх300мл), уцвривая после каждой обработки. Получают око-2î ло 24 г резииоподобного продукта. Последний растворяют в 1ЬО мл сухого метанола и обрабатывают раствором дегндроабиэтиламина (82 ммоль, свежерегеиерированного из 28,4 r (82 ммоль) дегидроабиэтиламинацетата смесьюгидроокисн аммо4 ния с петропейным эфиром). Смесь выдерживают при 0 С, фильтруют, фильтрат промывают метанолом и эфиром. Получают 47,4 г сырой дегидроабиэтиламиновой соли (1R) -1-бензилоксикарбониламино) -этилфосфоновой кислоты, т.пл,189 — 30

194 С (c разл.) (e) . = + 16 8 (c 0,5%, в метаноле). Повторной перекристаллизацией из метанола и воды получают 33,0 г чистой дегидроабиэтиламиновой соли (1R) -1- (бензилоксикврбониламино)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 202 — p

205 С (с раэл,); (e) = + 18,1 (с 0,5%, в мстаноле) .

8,0 г (14 ммоль) полученной выше соли рас. .пределяют между 100 мл 2 и., гидроокиси аммония и 100 мл петролейиого эфира (предел кипе- 4о ния 60 — 80 С). Смесь энергично взбалтывают разделяют слои. Водный слой экстрагируют двумя порциями петролейюго эфта по 50 мл. Каждый органический слой экстрагируют двумя пор днями воды по 50 мл. Водные экстракты объеди-45 няют, упарнвают при комнатной температуре и получают масло. Последнее растворяют в воде, пропускают через колонку с катионообменной смолой (см. пример 1; 250 г) и элюируют водой.

Получают 800 мл кислой фракции, которую кон- 50 центрируют до 400 мл. К концентрату прибавляют 2,0 r 10%-ного палладия .на угле, 400 мл метанона и 0,2 мл ледяной уксусной кислоты. Смесь гидрируют, катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают. Остаток трижды обрабатывают ы н-пропанолом (по 100 мл), каждый раз упаривая досуха, остаток растирают в порошок с эфиром и получают твердый продукт, т. пл. около 285—

12

288" С (с разл,). Перекристаллизация из воды и этанола дает 1,0 r (1R)-1-аминозтилфосфоновой кислдты, т, пл. 294 — 295 С (с разл.); (а) Я =

= — 16,9 (с . Я, в 1 н. гидроокиси натрия) .

0,4 r (3,2 ммоль) полученной кислоты перемешивают при 10 С в 14 мл воды и 7 мл этаиола, добавляя по порциям 0,806 г (9,6 м.юль) бикарбоната натрия. Смесь размешивают при

0 С, добавляя по каплям быстро горячий раствор

1,024 г (3,2 ммоль) й-оксисукцннимидного сложного эфира 1ч -беизилоксикарбонил-р-аланина в

8 мл этанола. После этого смесь перемешивают в течение 3 ч при 0 С и 16 ч при комнатной температуре. Затем обрабатывают в условиях примера 10 а, цроцусквя через колонку с квтионообмениой смолой, и пеуеводят продукт в бензиламиновую соль. Получают 0,26 г бензилвминовой соли (1R).1-. ((й-бензилоксикарбонил-1 -аланил)-амино)-этилфосфоиовой кислоты, т. пл. 229—

231 С (с разл,); (а) Д = — 34,2 (с 4%, в ледяной уксусной кислоте) . б) Аналогично примеру 10 б, исходя из бензиламиновой соли (1R) -1- f(М-беизилоксикарбонил-1.-апанил) -вмиио) -зттптфосфоиовой кислоты, получают (1й)-1- (1 .аланиламино)-этипфосфоиовую кислоту, т. пл. 295 — 296 С (с разл,) а) хо= — 45,6 (с 1%, в воде).

П р и и е р 12. а) 64,0 г. й-окснсукцинимидиого сложного эфира И-бензилоксикарбайил-1 -аланина и 35,1г гидрохлорида диметилвминометилфосфоната подвергают взаимодействию в сухом днметилформвмиде и получают 73,3 г диметил- 1(й-бензилокснкарбокил-1=аланил) -амико) -метилфосфонвта в виде масла. Последнее нагрева ют до температуры дефлегмвц ю в смеси с 200мл трущетилхлорсилвна и100 мл ацетонитрила без доступа влаги в течение 100 ч. Смесь охлаждают, фильтруют и упаривиот в вакууме на роторном испарителе. Затем к остатку добавляют толуол и снова упвривают, Эту операцию повторя,ют несколько раз. Целевой остаток растворяют ,в 250 мл диоксвнв, обрабатывают 25 мл воды и оставляют на ночь. Осадок отфильтровывают, :промывают зтилацетатом я высушивают в вакууме.

Получают 29,0 r твердого вещества, т. пл. 147148 C (с разл.). Концентрированием маточного раствора и обработкой концентрата этилацетатом получают дополнительно 28,0 r твердого вещества с той же температурой плавления. Объединенные твердые вещества перекристаллизовывают, растворяя их в 1,5 об, ч. теплого метанола, фильтруя и добавляя затем к фильтрату 15 об. ч. этилацетата. Получают 39,5 r чистой (N-бензилокси- карбонил- L-аланил) - аминометилфосфиновой кислоты, т, пл. 153 — 155 С (с разл.); (а) = 28,9 (с l, в воде). б) 63,2 r ((И-бензилоксикарбонил-L-аланил).вмино) -метилфосфиновой кислоты растворяют

679131

13 в смеси из 600 М7 метанола и 0 мл концентрированнои соляной кислоты и гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в присутствии 6,0 г 10,1-ного палпадиевого угля до прекрашения погпошения водорода. Катализатор отфильтровывают и промывают метанолом.

Фипьтрат обрабатывают 30 мп окиси пропилена и смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровывают, промывают метанолом и эфиром, после чего сушат 10 над пятиокисью фосфора в вакууме. Твердое вешество растворяют в 80 мл кипящей воды, фильтруют и обрабатывают 20 мл этанопа. Смесь охлаждают и выдерживают в течение ночи в холодильнике. Твердое вещество отфильтровывают, тщательно промывают этанолом и высушивают над интиокисью фосфора в вакууме. Получают 31,85 г (L-аланиламнно) -метипфосфиновой кислоты, т. пл. 293-294 С (с разл.); (а) о =

= +33,8 (с 1%, в воде). 20

Пример 13. а) Аналогично примеру 12а, исходя из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната, получают ((N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил) -амино) - 25

-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 183 — !84 С (с разл.); (а) = -!0,9 (с 1%, в метаноле). б) Так же, как в примере 12б, исходя из ((й-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амино)-метилфосфиновой кислоты,получают (L-фенилаланиламино) -метилфосфиновую кислоту, т. пл.

264 — 266 С (с разл.); (a) = + 76,2 (c 1%, в воде).

Пример 14. а) Айалогично примеру 12 а из

N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бен- З5 зилоксикарбонил-L-лейцина и гидрохлорида диметиламинометилфосфоната получают ((N-бензилоксикарбонил- L-лейцил) -амино) -метилфосфиновую кислоту, т. пл. 129 — 130 С; (а) о = — 29,2 (с 1%, в воде).

40 б) Аналогично примеру 12б, исходя из ((Nбензилоксикарбонил- L-лейцил) -амино) -метилфосфиновой кислоты, получают (! -лейциламино)-метилфосфиновую кислоту, т. пл. 263 — 265 (с

). (а) го — +62 2о (c 1% B воде) 45

Пример 15. а) Аналогично примеру 2а взаимодействием 1 (R, $)-1-аминоэтилфосфоновой кислоты со смешанным антидридом кислоты, образовавшимся из N- бензилоксикарбонилглицина и изобутипхпорформиата, получают бенэиламино- 5о вую соль (I R, S) -1- ((N-бензилоксикарбонилглицил)- а мино) - этип фос фонов ой к испоты, т. пл. 204—

06 С (с разл.).

2,1 г полученного соединения переводят в свободную кислоту ионообменным путем. Образовав-55 шуюся кислоту растирают с (+)-Q-метилбензиламином по pII 4.0. выпаривают и повторно выла-! иван)т с ирпмсll ш1см м ".з1впю. Остаток крнс14 таллизуют из смеси 10 мл метанола и 0,5 мл воды при 0 С и получают сырую (+)-а-метилбензпламиновую соль, т. пл. 202 — 203 С (с разп.) .

Перекристаллиэацией из смеси бутанол — вода получают (+) -a-метилбензиламиновую соль (I R)-! - ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино) - этилфосфоновой кислоты, т. пл. 203-204 ((ñ разл.); (а) > = — 14,8 (с 0,9%, в воде). б) Аналогично примеру I б из (+)-а-метилбензиламиновой соли (1Я)-1-f(N-бензилоксикарбонилглицил)-амино)-этилфосфоновой кислоты получают (1Й) - 1-глициламнноэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 277 — 280 C (с разл.); (а) = — 69,6 (с 1%, в воде).

Пример 16. а) 2,5 г (20 ммоль) (1Ю-1-аминоэтилфосфоновой кислоты размешивают в

5 мл воды при 0 С, приливая при этом 5,6 мл (40 ммоль) триэтиламина и 10 мл диметилформамида. Затем добавляют 7,65 г (25 ммоль) твердого N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонилглицнна. Смесь перемешивают 3 ч при 0 С и 16 ч при комнатной температуре. Лалее обрабатывают по примеру 11 а, получая

4,3 г бензиламиновой соли (IR)-1- ((N-бензилоксикарбонилглицил) -амино) -этилфосфоновой кислоты, т. пл. 198 — 00 C (с разл.); (а) = — 16,6 (с 1%, в воде). б) Аналогично примеру I б из бензипаминовой соли (I R) -1- ((й-бензилоксикарбонилглицил) -амиНо) -этилфосфоновой кислоты получают (I R) - 1-глициламиноэтипфосфоновую кислоту, т. пл. 279—

281 С (с разл.); (а) о = — 69,4 (с 1%, в воде).

Пример 17. а) Аналогично примеру 16а из

N-оксисукцинимидного сложного эфира N, N-бис(бензилоксикарбонил) - L-лизина получают (I R) -1- ((N, Nб-бис- (бенэилоксикарбонил) - -лизил)-амино)-этилфосфоновую кислоту, т. пл. 195 197 С (c разп.): (a) о, = — 17,5 (c 0,6%, в этаноле) . б) Аналогично пример> I б полученную выше кислоту переводят (дпя улучшенной кристаллизации) в кислую оксалатную соль (IR)-1-(L-лизиламино)-этилфосфоновой кислоты, т. пл. 265 Ñ (с разл.); (а) =- — 10,4 (с 0,5%, в воде).

П р и мер 18. а) Аналогично примеру 16а из

N-оксисукцннимидйого сложного эфира N-бензилоксикарбонил-)-пейцина получают бензиламиновую соль (IR)-1-((N-бензилокспкарбонлп-L-пейцил) -амино) -этилфосфоновой кислоты. т. пл. 2 8230 Г (с разп.); (a) о = -32,0 (с 05 г, в ледяной уксусной кислоте). б) Бспзиламиновую соль (IR)-1- ((N-бспзилоксикарбошгп- -псйпил) -амино) -этилфосфонопой кислоты аналогично примеру 1 перевалят в I I R)- 1- (1-лейцппамино - этипф >сфоновую кислоту, т. пп. 38-- 40 С (c разп.); (с) == 11. (с

0.5, в воле).

679;31

R3 ) г к4 О

Н )1-Сн-сО )чн-Сн-Со )1Н-СН4-я (т)

+ г) ФФ 1

ОН

П р и м с р 19. а) Аналогично примеру 6 а из N-оксисукнинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1 -фснилалапина получ>пот (1 R)-1-((N-бензилоксикарбонил-L-фенилаланил)-амино)-этилфосфоновую кислоту, т. IIII. 12215 С (с разл.,: (a) " = -163 (с 0,5Я, в этанолс) .

6) () R) -1- ((N- Бензилоксикарбонил-1-фениналанил) -амино).-этилфосфоновую кислоту аналогично примеру 16 переводят в (1R) -1-(L-фенил- 10 аланиламино) -этилфосфоновую кислоту, т. пл. около 254 С (с разл.); (а) " = — 22,3 (с 0,5%, в вбде).

Г! р и м е р 20. а) Аналогично примеру 7а, но с применением ионообмена в смеси метанол-вода, из N-оксисукцинимидного сложного эфира

N-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланина получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил-1 - ф снилаланил-1 - алан ил) - а мино) - метилфосфоновой кислоты, т. пл. 233 — 234 С (с разл.); (a) =20

= --2,7 (с 0,6%, в ледяной уксусной кислоте).

6) Бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- L-фенилаланил-1 -аланил) -амино) -метилфосфоновой кислоты аналогично примеру 76 переводят в (L-фенилаланил- L-аланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 262 — 264 С (с разл.); (о) =- — 9,6 (с 0,5%, в воде) .

Пример 21. а) Аналогично примеру 7а, но используя ионообмен в метаноле, из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-фенилаланина и (1-фенилаланиламино)-метилфосфоновой кислоты получают ((М-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил-1 -фенилаланил)-амино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 200—

210 С (с разл.).

6) Так же, как в примере 76, из ((N-бензилоксикарбонил-1 -фенилаланил- L-фенилаланил)-амино) -метилфосфоновой кислоты получают (L-фенипаланил- Г.-фенилаланиламино) -метилфосфоновую кислоту, т. пл. 275 — 277 С (с разл.); 40 (а) о = + 10,4 (c 0,2%, в 1н. гидроокиси натрия) .

Пример 22. а) Аналогично примеру 7а, но с применением ионообмена в смеси метанола и где RI — водород, метил, этил или фенил;

RI3 йг группы Н М -CH-CO- И вЂ” HN-CH-CO- 55

2 означают алании, валин, фенилаланиы, лизин, лейцин или глицин при условии, что Вэ не можег обоз16 воды. из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-L-аланина и (1-фенилаланиламино)-мстилфосфоновой кислоты получают бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил-L-фснилаланил)-амино)-метилфосфоновой кислоты, т. пл. 232 †2 С (с разл.): (а) " =+ 3,0 (c 0,6%, в ледяной уксусной кислоте) .

6) Бензиламиновую соль ((N-бензилоксикарбонил- 1.- алан ил-1 - фенил алан ил) - амин о) - метилфосфоновой кислоты аналогично примеру

7 б переводят в (L-алании- L-фенилаланиламино)-метилфосфоновую кислоту, т. пл. 278 — 280 С (с разл.); (а). 1 =+ 8,6 (с 0,54%, в 1н. гидроокиси натрия).

П р им ер 23. а) Получение исходного продукта.

По примеру 11 а из N-оксисукцинимидного сложного эфира N-бензилоксикарбонил-1-аланина и (1R, S)-1-амино-2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают смесь диастереомеров (1R, S)-1- ((N-бензилоксикарбонил- L-аланил) -амино) -2-фенил-, этилфосфоновой кислоты, которую разделяют переводом компонентов смеси в бензиламиновые соли и кристаллизацией их из воды. Получают бензиламиновую соль (1R) -1- ((N-бензилоксикарбонил-1 -аланил) -амино) -2-фенилэтилфосфоновой кислоты, т. пл. 223 — 226 С (с разл.); (e) =

= — 46,5 (с 0,53%, в ледяной уксусной кислоте). б) Аналогично примеру 16, но без ионообмена в метаноле, из бензиламиновой соли (1R)-1- ((N-бензилоксикарбонил-t--аланил)-амино)-2-фенилэтилфосфоновой кислоты получают (1R)-1-(Lаланиламино) - 2- фенилэтилфосфоновую кислоту, т. пл. 250 — 260 С (с разл.); (а) = — 40,3 (с

0,21%, в воде).

Формула изобретения

Способ получения аминоацильных или пептидных производных фосфоновой или фосфиновой кислоты обшей формулы начать атом водорода, если n= 0 и RI — водород или фенил;

R4 — оксигруппа или метил;

n=0; 1; одна звездочка означает, что конфигурация при атоме углерода, обозначенном звездочкой, левоврашаюшая; две звездочки озна иют, что, если

679131

1 о О

I a

NH-СН- P -9

%Ф +

Составитель В. Волкова

Техред МДХетко Корректор С. Шекмар.Редактор 3. Бородкина

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 4425/54

Филиал ППП "Патент", г,. Ужгород, ул. Проектная, 4

17

R> — водород, конфигурация при атоме углерода, обозначенном двумя звездочками, правоврашаюшая, "Зо 1 о

1 t

NH-CH-CO NH-CH-CQ ь %

i@0 R) p, Rgp H Rgp имеют приведенные выше значения для R, Ят и Яз за исключением того, о что одна или несколько аминогрупп могут быть в.зашищенной форме; й, — оттцепляемая гидрогенолизом защитная группа;

R4, и, одна и две звездочки имеют указанные

f5 выше значения, гидрогенолизом в кислых услонли их солей, о тл ич а ю щи йс я тем, что осуществляют отщепление защитной группъi от соединения общей формулы виях с последующим выделением целевого продукта в виде кислоты или соли, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Шредер Эч Любке К. Пептиды. Ч. 1, М., "Мир", 3967, с. 112.