Способ получения карбонилзамещенных 1- сульфонилбензимидазолов

 

Союз Советских

Социалистииеских

Республик

О П И С А Н",. „ .„Е

ИЗОБРЕТЕН Ия

«а4ее7914О (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

С 07 О 235/30

//А 61 К 31/415 (22) Заявлено 29.09.77 (21) 2390305/

/2527447/23-04 (23) Приоритет 26.08.76 (32) 28.08.75

Государственно(й комитет

СССР по делам изобретений

N откр(нтий (33) США (31) 608415

Опубликовано 05.08.79. Бюллетень № 29

Дата опубликования описания 05 08 79 (53) УД1< 547785 5 .07 (088.8) (72) Авторы Иностранцы наобрЕтеиия Чарльз Лжонсон Пэйджет, Джеймс Весли Чамберлин и Джеймс Говард Вайкл (США) Иностранная фирма

"Зли Лилли энд Компани" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗАМЕ1ЦЕННЫХ

1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ

Предлагаемый способ получения соединений формулы заключается в том, что соединение обшей формулы

О!! Г аГ I )ra (I(И .- 3Г (н, Изобретение относится к способу получения новых карбонилзамешенных 1-сульфонилбензимидаэолов общей формулы!

802И, !

О где R, — C> — С4-алкил или ййэ йа, где йзпй4 независимо друг от друга — C> — C3-анкил; R> — водород, С, — С4-алкил, фенил или галоидфенил; 2— оксиимино-, гидразоно-, тиокарбамилгидразоно-, карбоксиметоксиимино-, метоксикарбонилгидра- 1S зоно-, этоксикарбонилгидразоно- или карбамилу

Н гидразоногруппа; группа В â€” C— находится в положении 5 и 6, которые обладают 20 биологической активностью, Известны производные 1-диметиламиносульфоннл-2-аминобенэимидазола, которые обладают биологической активностью !1 j .. где йз имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с хлористым сульфонилом обшей формулы й1$0з Ст, где й(— как указано выше, и полученное соединение формулы I, где Z — кислород, подвергают взаимодействию с замешенными(амином, тиосемикарбазидом; семикарбазидом, гидразином, замещенным гидразином в присутствии органического растворителя при температуре дефлегмацни.

П р и м ер 1. 140 г (0,68 моль) этилового эфира 2-амино-5 (6) -бензимидазолкарбоновой кислоты перемешивают с 500 мл ацетона и 77 мл триэтиламина, раствор 100 г хлорангидрида диметиламиносульфамнновой кислоты в 100 мл ацетона прибавляют из капельной воронки при пе679140

Эти эфиры могут быть восстановлены до соответствующих 5 (6) -оксиметилсульфонилбензимиf 5 дазолов.

1 ) Найдено, %

1"!

Т. пл., С

С й

Изопропил

166-168"

l 65-167 "

50,15 5,50

50,15 5,50

55,64 4,38

47,84 5,56

49,40 5,92

13,50

13,50

12,17

17, Г7

16,46

49,86

49,92

55,86

48,0

49,73

5,48 13,2

5,26 13,4

4,48 12,2

5,49 16,9.

5,90 16,1

Бензол

Й-Метил- N-этиламино йвэтиламнно

N-Метил-И-пропиламино

2- 1 иофен

49,40 5,92

47 85 3,73

16,46

l 1,96

49,30

47,67

6,13 16,3

3,84 11,7

" 5-Изомер.

6-Изомер. ремешивании, кипятят с обратным холоцилы;..:коь в течение -100 ч.

Горячую смесь фильтруют, фильтрат выдерживают в течение ночи, выкристаллизовавшееся твердое вещество и осадок после фильтрования промывают водой, для удаления гццрохлори. да тризтиламина, растворяют в 1,5 л горячего аб солютного этанола, в горячем состоянии фильтруют, фильтрату дают охладиться и получают 23 г этилового эфира l.диметиламин0сульфонил-2- 10

-амнно-6-бенэимидазолкарбоновой кислоты, т. пл, 215-217 С.

Вычислено,%: С 46,14;,Н 5,16; N 17,94.

С„Н„И.0.8 (312). Найдено,%: С 45,87.„Н 5,05; N 18,21.

Hp и мер 2, 24,6 r этилового эфира 2-амино-5 (6) -бензимидазолкарбоновой кислоты суспенднруют в 600 мл тетрагидрофурана, пропускают азот и прибавляют по каплям при перемешива нии 96 мл (0,36 моль) гидрида натрия-бис" (2-метоксиэтокси)-алюминия (ЯЕД вЂ” Аф в 400 мл тетрагидрофурана, поддерживая температуру e :- - .:о ше 35 С, кипятят 20 ч, избыток ВЕД вЂ” АР разлагают 30 мл воды. фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме.

Пенистый остаток обрабатывают 150 мл этилацетата и 20,мл воды.

Водную фазу (эмульсия) отделяют, фильтруют н получают желтое твердое вещество. Фильтрат выпаривают досуха и получают дополнительное количество вещества.

Общий выход 2-амино-5 (6) -оксиметилбсизими-, дазола 12,3 г (65%), Найдено,%: С 58,65; Н 5,48; и 25,54.

Са Нд Ь4 О (163) .

Вычислено,%: C S8,8; Н S,S6; N 25,75.

4,9 r {30 ммоль) 2-амино-5(б)-оксиметплбензимидазола растворяют в 40 мл ацетона и 3,03 г (30ммоль) триэтиламина, прибавляют 4,32 г (30 ммоль) хлорантидрида диметилсульфамииовой кислоты, кипятят 17 ч, выливают в 25 мл

Этанольный фильтрат выпаривают в вакууме до небольшого объема и получают 15 г этилового эфира 1-диметиламиносульфонил-2-амико-5-бензимидаэолкарбоновой кислоты, т. пл. 167—

168 С, который идентифицируют по данным

ЯМР-спектроскопии и элементарного анализа. Общий выход 38 г (18%).

Аналогично получают этиловые эфиры 1-(R S О.,) ., -2-амино-5 (6) -бензимидазолкарбоновых кислот, перечисленные в таблице. воды и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия, фильтруют, сушат, упаривают досуха н получают 5,5 r (66%) 1-диметиламиносульфощгл-2-амшю-5 (6) -оксиметилбензимидазола.

7 г смеси изомеров хроматографируют на силн;.а. .еле Вспыла, элюируя этилацетатом.

Иослс элюирования 6 л этилацетата получают

1,02 г б-изомера, т. пл. 182 — 183-,С (этилацетат- метанол) .

Вычислено,%: С 44,43; И 5,22; И 20,73.

С;gH)4Й;,Оэ (270)

Найдено,%; С4ф;З7; Н5,18; N 20,44.

Пр имер 3, 50 г (0,27 моль) 4-хлор-3-нитробензилового спирта, 250 мл метанола и 200 мл лмдкого аммиака загружают в холодный автоо клав, герметизируют и нагревают до 150 С.

Реакция продолжается 6 ч. После охлаждения автоклав соединяют с атмосферой и реакционную смесь выпаривают в вакууме.

Остаток растворяют в эфире, фильтруют для отделения хлористого аммония, фильтрат выпаривают в вакууме, твердый остаток перекристаллизовывают из смеси абсолютный этаиол-этилацетат и получают 23,6 г (52%) 4-амино-З-нитробензило. рого спирта, т. пл. 100 — 101 С.

679140

Вычислено,%: С 50,00; Н 4,80; N 16,66.

С7Н ЧгОэ (168)

Найдено,%; С 49,72; Н 4,56; N 16,44.

6 г (0,035 моль) 4-амино-3-нитробензилового спирта, 95 мл тетрагидрофурана и 0,5 г никеля

Ренея гидрируют при давлении 2,74 10 дин/смг и температуре 25 С до поглошения 3 моль водорода.

Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают в вакууме и получают 4,83 r 3,4-диамино-10 бензилового спирта, т. пл. 74 — 75 С, Вычислено,% . С 60,85; Н 7,30; N 20,28.

С,Н10йгО (138).

Найдено,%: С 60,90; Н 7,15; 1ч 19,99.

2 г (0,14 моль) 3,4-диаминобензилового спир- 1э та растворяют в 40 мл метанола, прибавляют раствор 1,6 г (0,014 моль) бромилого циана в

10 мл метанола, выдерживают в течение ночи при комнатной температуре, выпаривают досуха в вакууме и получают 3,4 г (97%) гидробромида 2- амино- 5 (6) -оксиметилбензимидазола.

Этот продукт можно также получить из 4-амино-3-нитробензилового спирта без выделения промежуточного диамина после гидрирования.

Фильтрат, полученный после удаления катализато- ра гидрирования, обрабатывают раствором бромистого пиана в метаноле, Продукт выделяют таким же образом.

П р» и е р 4. 268 мг (1 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амико-5 (6) -формллбензимида. 30 зола, 101 мг (1 ммоль) триэтиламина, 69 мг (1 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 5 капель воды кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, охлаждают, фильтруют и отделяют

140 мг 1- диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) - 35 (оксииминометил) -бензимидазола.

Фильтрат выливают в 30 мл воды, экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают водой и сушат над сульфатом магния, выпаривают ввакууме и получают еще 37 мг продукта.

Вычислено,%: С 42,55; Н 4,28; N 24,81.

С1оНг зИ,ОзЯ (263).

Найдено,%: С 42,03; Н 4,31; N 23,91.

Пр и м ер 5. 268 мг (1 ммоль) 1-диметиламиносульфонил- 2-амино-5 (6) - форм илбензимида- 45 зола, 20 мл метанола и 32 мг гидразина кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, выпаривают в вакууме примерно до 1/4 первоначального объема, выливают в 30 мл воды, отделяют

80 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6)- (гидразонометил) -бензимидазола. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают еше75мг продукта, т. е. 282.

Пример 6, 250 мг 2-диметиламиносульфонил-2- амино-5 (6) -формилбензимидазола, 15 мл метанола и 70 мг тиосемикарбазида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаж. дают, отделяют 170 мг твердого ве цества, перекристаллизовывают его из смеси метанола (6 мл) я хлороформа (2 мл) и получают 100 мг 1-дим етиламиносульфонил- 2- а мино- 5 (6) - тно к арбамилгидразонометиленбенэимидазолаа, т. пл. 240 — 250 С (разл.) .

Вычислено,%: С 38,10; Н 4,43; N 28,72.

С|1 Н1 s Й7 Ог Яг (341) .

Найдено,%: С 38,87; Н 4,64: N 28,57.

Пр имер 7. 536 мг (2 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -формилбензимидазола, 4 мл метанола, 222 мг семикарбазида и 0,5 мл воды кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают, прибавляют 2 мл метанола, осадок промывают холодным метанолом и получают 226 мг целевого продукта.

Фильтраты выпаривают в вакууме до небольшого объема> остаток обрабатывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия.

Водный раствор экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия н сушат. Хлористый метилен выпаривают досуха в вакууме, получая 160 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -карбамилгидразонометиленбензимидазола, п7/е 325.

Пример 8. Раствор 423 мг 1-диметиламиносульфонил- 2-амино- 5 16) -ацетнлбензимидазола и

300 мг гидрохлорида гидроксиламина в 60 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч, выпаривают на паровой бане наполовину, прибавляют 30 мл буферного раствора (рН 7,00), осадок отфильтровывают и сушат.

Получают 318 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) - (а-оксииминоэтил)-бензимидазола, т. пл. 222 — 225 С (разл.) ..

Вычислено,%: С 44,43; Н 5,09; N 23,55.

С»Н>sNs03S (297)

Найдено,%: С 44,64; Н 4,96; М 23,21.

Пример 9. 423 мг 1-диметяламнносульфонил-2-аминосульфонил-2-амино-5 (6) -ацетилбенэимидазола, 300 мг тиосемикарбазида и 1,5 мл

1н. соляной кислоты в 60 мл метанола кипятят

16,5 ч, выпаривают на паровой бане и прибавляют 30 мл буферного раствора (рН 7,00).

Осадок отфильтровывают, сушат и получают

360 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6)- (а-тиокарбамилгидразоноэтич} -бензимидазола, т. пл. 230-235 (разл.).

Вычислено, o. С 40,55; Н 4,82; N 27,59.

С,,Н, 7И70г Бг (355) .

Найдено,%: С 40,22; Н 4,50; N 27,27.

Приме р 10. 148 мг (0,5 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -пропионилбензимидазола, 100 мг (1 ммоль) тиосемикарбаэпда, 20мл метанола и 05 мл 1 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником при персмсшявании в течение 17,5 ч, выпаривают наполовину па па679)40 ровои бане, прибавляют равный объем воды и дают охладиться.

Получают 53 мг 1-димстиламияосульфонил- -амино-5(61-(а-тиокарбамилгидразононропйл)-бснзимидазола, m/е 369.

Пример 1 I. 172 мг 1-диметиламиносульфонил- 2. амино-5 (6) -бензоилбензимидазола, 100 мг гидрохлорида гидроксиламина и 20 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение i0

16 ч, выпаривают наполовину на паровой бане, прибавляют 10 мл буферного раствора (рН 7,0) и пслучают 116 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) - (а-оксииминобензил) -бензимидазо,ла, т. пл, 180 — 183 С.

Вычислено,%: С 53,47; Н 4,77; N 19,49.

С, Н> N< Оз$ (359) .

Найдено,%: С 52,38; Н 5,13, N 18,58.

Пример 12. Смесь 1,7 г (0,005 ммоль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)-бенэоилбенз- 20 имидазола, 1 г гидрохлорида гидроксиламина и

200 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, выпаривают наполовину на паровой бане, прибавляют 100 мл буферного раствора (рН 7,0), дают охладиться и получают 1,2 г 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)(а- оксииминобензил) -бензимидазола, m/е 358, который представляет собой смесь четырех изомеров, температуру плавления кот0рой не удается определить.

Для 6-изомера (после разделения на смесь синанти) т, пл. 110 — 130 С.

Вычислено,%: С 56,97; Н 5,06; N 15,63.

С1„H N4O S (358).

Найдено,%: С 56,67; Н 5,34; N 15,25. 35

П р н м е р 13. Аналогично примеру 12 из

1,1 r (3 ммоль) 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -хлорбензоилбензимидазола, 600 мг гидрохлорида гндроксиламина и 120 мл метанола получают 1,5 r 1-диметиламиносульфонил -2- 40

- а мино- 5 (6) - (-оксиимино- и-хлорбензил) - бензими. к дазола, m/е 378; в виде пены„

Пример 14. 172 мг 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6) -бензоилбензимидазола, 100 мг тиосемикарбазида, 0,5 мл 1 н. соляной кислоты

Пр им е р 15. КЗООмл, кипящего этанола 50 прибавляют 3,2 r (0,0093 моль) 1-диметиламиносульфонил- 2- амино-5 (6) -бензоилбензимидазола и 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина, нагревают на паровой бане в течение 4 ч, прибавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты ss и нагревают 10 ч.

Растворитель удаляют в вакууме, прибавляют

300 мл воды, выдерживают 19 ч, экстрагируют этилацетатом, сушат и выпаривают в вакууме.

Получают 1,7 г 1-диметиламиносульфонил-2- а мино- 5 (6) - (а- этоксикарбонилгидразонобензил)-бензимидазола в виде пористого продукта.

Вычислено,%: С 53,01", H 5,15; и 19,52.

C qH q NqOqS (4301.

Найдено,%: С 52,82; Н 5,51; N 18,44.

11 р и м е р 16. Как в примере 5, с применением 3 r (0,00875 моль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5(6)-бензоилбензимидазола, 300 мл абсолютного этанола, 1 г (0,0096 моль) этоксикарбонилгидразина и 1 мл (0,01 моль) концентрированной соляной кислоты получают 2,4 г 1-изолропилсульфонил-2-амино-5 (6) - (а-этоксикарбонилгидразонобензил) -бензимидазола, m/е 429, 357, 343.

Вычислено,%: С 55,93: Н 5,40; N 16,31.

С г о 4 з N q 04 S (429) .

Найдено,%: С 55,96; Н 5,10; N 16,57.

Пример 17. Как в примере 15, но с использованием 1,7 г (0,005 моль) 1-изопропилсульфонил-2-амино-5- (6) -бензоилбенэимидазола, 200 мл метанола, 1,1 r полугидрохлорида карбоксиметоксиамина и 0,3 мл (0,003 моль) концентрированной соляной кислоты получают 2 r 1-изопропилсульфонил- 2- амино-5 (6) - (а- карбоксиметоксииминобензил)-бензимидаэола, рКа 6,91 в 66%-ном водном диметилформамиде.

Формула изобретения

Способ получения карбонилзамещениых 1-сульфонилбензнмидазолов общей формулы

О в; I )нн, (Ц

SOAR t где R> — С1 — C4-алкил или NR>R4, где Йз m R4 независимо друг от друга С,-С -алкил; Rq — водород, С,— С4-алкил, фенил, или галоидфенил; 2— оксиимино-, гидразоно-, тиокарбамялгидраэоно-, карбоксиметоксиимино-, метоксикарбонилтидразоно-, этоксикарбонилгидразоно-, или карбамил2

lj гидраэоногруппа; группа R -Q — находится в положении 5 или 6, отл ичающийся тем, что соединение общей формулы

О !

) ., X

+f / !Н2 ъ где R имеет значения, указанные выше, подвер1гают взаимодействию с хлористым сулъфонилом

1 общей формулы

679140

Составитель Т Якунина

Техред М.Петко

КоРРектоР С. Шекмар

Редактор Т. Шарганова

Заказ 4425(54 .

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г,. Ужгород, ул. Проектная, 4

R> % K где.R< — как указано выше, и полученное соеI динение формулы I, где 2 — кислород, подверга ют взаимодействию с замешенным амином, тиосемикарбазидом, семикарбазидом, гидразином, за- мещенным гидразином в присутствии органического,растворителя при температуре дефлегмацин.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США N 3853908, кл. 260 — 309,2.

10.12.74.