Способ получения производных пиперидина или их кислотноаддитивных солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соввтскик

Свцивлистичвскик

Рвсп облик

К ПАТЕНТУ (6I ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 170478 (23) 2602552 23 04 (Ы) М. Кл. (23) ПРиоРитет 25.11.76(32)26.11.75 (3!) 15301/75 (ЗЗ) Швейцария

С 07 0 405/04//

А 61 К 31/445

Государственный комитат ссср ао делам изобретений и открытий

Опубликовано 150879. Бюллетень )Е30

Дата опубликования описания 1 0879 (53) УЛК 547. 821. 07 (088. 8) Иностранцы

Карл Шенкер и Раймонд Бернаскони (Швейцария) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Циба-Гейги АГ (Швейцария) Pl) заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИПЕРИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАддитивних солев

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина или их кислотно-аддитивных солей, которые могут найти применение в качестве физиологически активных веществ.

В литературе широко известны методы каталитического гидрирования производных гидрированных пиридинов jl). l0

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений,обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Предложенный способ получения IS производных пиперидина общей формулы 7 где R -водород или метил, или их кислотно-аддитивных солей заключается в том, что соединение общей формулы II

6230 в которой R означает метил или бен1 зил, последний может быть эамещен не более тремя заместителями, в качестве которых могут быть галоид с атомным весом до 35, низшая алкил- или алкоксигруппа, метилендиокси- или трйфторметильная группа, подвергают каталитическому гидрированию.

Прсцесс гидрирования обычно осуществляют в присутствии таких катализаторов, как палладий на угле, родий на угле или окиси алюминия, никеля

Ренея, в йнертном органическом растворителе, таком как метанол, этанол или диоксан, в соответствующем случае с добавлением бромистоводородной кислоты, процесс осуществляют в интервале от комнатной температуры до 100 С, при атмосферном давлео нии и при повышенном (до 100 ат) .

Если в исходном соединении R — метил, то гидрирование прекращают до эквимолярного поглощения количества водорода, если R <-бензил, то гидрирование заканчивают при поглощении двойного молярного количества водорода.

Исходные соединения фсрмулы ГI могут быть получены в две стадии

680648

50 из 4-(7-бром-5-метокси-3-бензофуранил}-пиридина.

Последнее соединение может быть получено взаимодействием 3-бром-5-метоксисалицилальдегида с 4"галоген" метил)-пиридином в присутствии связывающего кислоту средства при 5 нагревании в органическом растворителе.

4-(7-Бром- 5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин обработкой эфирами галогенводородной кислоты переводят 1О .в соединение формулы 22. Процесс осуществляют в органическом растворителе в интервале температур от ком" йатной до 100 С.

Путем перевода в четвертичное 15 соедин ение 4- (.7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина с применением реакционноспособных сложных эфиров бензилового спирта, например хлорида или бромида или бензилавого спирта, замещенного в соответствии с определением В.(для Формулы П, t получают аналогичным путем четвер" тичные соединения пиридиния, содержащие вместо метильной группы замещенную в соответствующем случае

25 бензильную группу.

Исходные вещества общей формулы

П,получают из названных выше пиридиниевых соединений путем частичного восстановления, предпочтитель- ЗО но при помощи боргидрида натрия или калия в водно-органической среде, причем постепенно добавляют водный раствор боргидрида натрия в полученный раствор пиридиниевого 35 соединения в смешивающемся с водой органическом растворителе, например в низшем алканоле,как метанол или этанол или их смеси с водой, после чего реакционную смесь выдерживают @) при температуре 5-60 С,предпочтительно при комнатной температуре до 35 Се:

Соединения, полученные согласно изобретению, могут быть переведены обычным способом в их аддитивные соли с органическими или неорганйческими кислотами. Так, например, в раствор соединения общей формулы I в органическом растворителе добавляют кислоту, желательную в какомпонента соли. Предпочтительно для реакции взаимодействия выбирают органические растворители, в которых образующаяся соль труднорастворима, для отделения ее путем фильтрации. К таким растворителям 55 относятся, например, этилацетат, метанол, ацетон, этилметилкетон, ацетон-эфир, ацетон-этанол, метанолэфир или этанол-эфир.

В целях солеобразования с соеди- 6(3 нениями общей структурной формулы Е можно, например, применять кислоты: хлорнстоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфоновую, этансульфоновую, 2-оксиэтан- 65 сульфоновую, уксусную, молочную, янтарную, Фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую.

Пример. 25,1 r (0,078 моля)

4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)—

-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в 970 мл метанола и в присутствии 1,2 г катализатора на основе двуокиси платины и 13,1 r водной 48%-ной бромистоводородной кислоты и гидрируют при 20-25 C и атмосферном давлении до тех пор, Г ока не будет поглощено примерно

100% теоретически необходимого количества водорода. Затем гидрирование прекращают, катализатор отФильтровывают, фильтрат,выпаривают

В Вакууме. Остаток .распределяют между этилацетатом и водным 2 н.раствором аммиака, этилацетатную фазу отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого .натрия, сушат сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме. Получаемая при 180-200 С и О, 1 мм рт.ст. фракция представляет собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1-метилпиперидин. Гидрохлорид, полученный из раствора основания с применением раствора хлористого водорода в этилметилкетоне, плавится при 231-234 С.

Исходное вещество может быть получено сдедующим образом. а) 75,5 г (0,327 моля) 3-бром-5-метоксисалицилальдегида, 53,6 r (0,327 моля) 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 194 г карбоната калия и 15 r йодистого калия 20 ч нагревают с размешиванием до 150 ) в о

320 мл диметилформамида в атмосфере азота. Затем реакционную смесь охлаждают примерно до 50 С, после чего при этой температуре отфильтровывают на нутче. Остаток на фильтре нагревают до 100 С вместе с диметилформамидом,затем отфильтровывают на нутчфильтре, новый остаток на"Фильтре домывают диметилформамидом. Собранные фильтраты выпаривают в вакууме, из остатка затем удаляют летучие путем нагрева в вакууме до 80 С о в течение 2 ч. Остаток растворяют небольшим количеством хлористого метилена, затем хроматографируют на 800 г окиси алюминия (активности

ХТ, нейтральной). Первая фракция, элюированная с применением 2 л хлорофоРма, представляет собой 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридин, который по перекристаллизации из этилацетата плавится при 149-152 С. б) 23,4 г (0,767 моля) 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 470 мп этилметилкетона, затем перемешивают с 11,5 мл йодистого метила в течение 15 ч примерно при 50 С. Затем раствор охлаждают о до -6 С, выделившуюся соль отфильтро680648

Составитель М.Меркулова

Редактор Е. Хорина Техред И.йсталош Корректор В Бутяга

Заказ 4669/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул. Проектная, 4 вывают на нутч-фильтре. Остаток на фильтре промывают петролейным эфиром.

Полученный таким образом 4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)-1-метилпиридиниййодид плавится при 260-265 С и может быть использован дальше. в) В раствор 31,2 г (0,07 моля)

4-(7-бром-5-метокси-2-бензофуранил)—

-1-метилпиридиниййодида в 200 мл метанола с размешиванием и внешним охлаждением по каплям добавляют растор 10,7 r натрийборгидрида s 60 мп оды, чтобы температура реакции не поднималась выше 35 С. Затем раствор

20 ч размешивают при комнатной температуре. После этого метанол выпаривают в вакууме, оставшуюся водную фазу дважды экстрагируют хлороформом по 500 мл, хлороформный раствор сушат сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают ° Остаток кристаллизуют из смеси метанола и воды, получая 4-(7-бром-5-метокси-2-бенэофуранил) †1-метил-1,2,$ 6 †тетрагидропирид, т.пл. 73-77-С. Гидрохлорид, полученный из этого соединения с применением раствора хлористого водорода в тетрагидрофуране, плавится после перекристаллизации из этанола при 247250- С.

Формула изобретения

Способ получения производных пиперидина общей Формулы Т

5 где R„- водород или метил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы Й

10 в которой R означает метил или

1 бензил, неэамещенный или замещенный не более тремя заместителями, в качестве которых могут быть галоид с атомным весом до 35, низшая алкилили алкоксигруппа, метилендиоксиили трифторметильная группы, подвергают каталитическому гидрированию, полученный продукт выделяют в виде основания илн переводят в кислотно-аддитивиую соль.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гетероциклические соединения, под ред. P.Ýëüäåðôèëüäà, М., И-Л, т.1, 1959, с.490-492.