Способ получения производных пиперидина или их солей

 

О Л И С А Н И Е (») 560531

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 28.02.74 (21) 2000455/04 (51) М. Кл. С 07D 211 68

С 07D 211 22

С 07Р 307/70

С 07D 405/04 (23) Приоритет — (32) 02.03.73 (31) 3103/73 (33) Швейцария

Гасударственный комитет

Сеаета Министраа СССР пв делам иэобретениа и аткрытий

Опубликовано 30.05.77. Бюллетень № 20 (53) УДК 547.822.4:547. .728 (088.8) Дата опубликования описания 23.07.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Карль 111енкер и Раймонд Бернаскон (Швейцария) Иностранная фирма

«Циба-Гейги АГ» (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕН ИЯ ПРОИЗВОДНЫХ П И ПЕРИДИ НА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ л СН,М АС

0 СН-В

ЯЗ ) С 1 Н

0 cHr3ii

Изобретение относится к способу получения новых производных пиперидина или их солей, который может найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химии, широко известен способ получения аминов гидролизом их ацильных производных в кислой или щелочной среде (1).

Использование известного способа применительно,к ацильным производным бензофуранилпиперидина позволило получить новые производные бензофуранилпиперидина, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Согласно изобретению предлагается способ получения производных пиперидина общей формулы 1 где Ra и R4 — независимо друг от друга означают водород, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атом галогена до атомного номера 35 и Rq означает циклоалкилгруппу с 5 — 8 атомами углерода, или Ra u R4 вместе означает триметилен, или тетраметиленостаток, пли соответственно конденсированный с бензольным кольцом 1,3-бутадиениленостаток;

А — этилено вая группа;

 — метиленовая группа, плн

А — метиленовая группа, B — этпленовая группа, нлн IIx солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы II где Ас — ацилостаток полуэфира угольной кислоты, или ацилостаток карбоновой кисло20 ты, или цианостаток;

R3, R4, А н В имеют указанное выше значен |е, подвергают гидро. пизу в .кислой или щелочной среде с последующим выделением целе.

25 восо продукта в виде основания илн соли.

В соединениях общей формулы 1 предпочтительными являются следующие значения радикалов. Заместитель Rq представляет собой в качестве галогена фтор, бром, в част30 ности хлор, в качестве низшей алкил- или нпз560531 шей алкоксигруппы — .группу с 1 — 7,,предпочтительно с 1 — 4 атомами углерода, обычно этил-, изопропил-, трет.-бутил-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, или изобутоксигруппу, прежде всего метил- или мето ксигру"пуВ .качестве циклоалкилгруппы с 5 — 8 атомами углерода Кз,представляет собой циклогептил- или циклооктилгруппу, предпочтительно цикло пентилгруппу прежде всего циклогексилгруппу.

В качестве атомов галогена или низшей алкил- или алкоксигрупп R4 можно применять остатки, указанные выше, в качестве соответс тву ющих заместителей Rq.

Метиленоксигруппа Кз и R4 находится предг очтительно в положении 5, 6 как и триметилен- и тетраметиленостатки, в то время как конденсированное бензольное ядро R3 и R4 может находиться в положении 5, 6 или 6, 7, но лучше в положении 4, 5. Особое значение имеют соединения общей формулы I, которые содержат в качестве R3 водород, галоген до атомного номера 35, низшую алкил- или низшую алкоксигруппу, трифторметилгруппу или циклоалкилгруппу с 5 — 8 атомами углерода,,предпочтительно в положении 5; в качестве

R: водород или низшую алкилгруппу, которая находится предпочтительно в положении б, или в .качестве Ra+R4 конденсированное, в положении 5, 6 бензольное кольцо или триметиленостаток в положении 5, 6, в то время как А и В имеют указанное под общей формулой 1 значение. Особенно важными являются соединения с водородом, хлором, бромом, метил- или метоксигруппой в качестве R3, предпочтительно в положении 5, водородом или пре»кде всего наряду с метилгруппой R3, метилгруппой,в качестве R4,,метиленгруппой в качестве А и этиленгруппой в качестве В.

Особенно важные соединения представляют собой 4- (2-бензофуранил) -пиперидин; 4- (5,6диметил-2-бензофуранил) -пиперидин и 3-(2бензофуранил) -пиперидин и их соли, например гидрохлорпды. В исходных веществах общей формулы 11 Ас может представлять собой ацилостаток любой карбоновой кислоты, низавшую алканоилгруппу — ацетилгруппу или аренкарбонилгруппу, например бензоилгруппу. Предпочтительны ацилгруппы, которые обеспечивают хорошую доступность соединений обц ей формулы II, содержащих эту группу и/или относительно легко отщепляются.

Ввиду этого можно применять в качестве ацилгрупп Ас ацилгруппы сложных полуэфиров угольной кислоты — низшие алкоксикарбонилгруппы, на пример метоксикарбонил-, этоксикарбонил- и трет-бутоксикарбонилгруппу, кроме того, фенаксикарбонил- и бензилоксикарбонилгруппу, в частности цианогруппу.

Гидролиз соединений общей новой формулы

11 согласно предлагаемому способу можно осуществлять в щелочной или кислой среде.

Например, его осуществляют путем длительного нагревания с гидроокисью щелочного ме5

15 эо

33

65 талла, в частности с гидроокисью натрия или калия в гидроксилсодержащем растворителе в присутствии .небольшого количества воды при температурах .в пределах от 80 до 200 С.

В качестве реакционной среды пригодными являются, например, этиленгликоль, или простой низший моноалкиловый эфир этиленгликоля, а при осуществлении гидролиза в закрытом сосуде также низший алканол, напри. мер метанол, этанол или бутанол. Кроме того, в частности, соединения общей формулы II, где Ас представляет собой цианогруппу, т. е. ацилостаток циановой кислоты, можно гидролизовать и путем нагревания с минеральной кислотой в органическиводной или водной среде, например, путем кипячения в смеси

85 /II -ной фосфорной кислоты и муравьиной кислоты в течение нескольких часов, или путем нагревания в 48 /о-ной бромистоводородной кислоте, или в смеси бромистоводородной кпслоты,и уксусной кислоты примерно до

60 — 100, предпочтительно до 60 — 70 С, в течение нескольких часов. Если Ас представляет собой трет.-бутоксикарбонилостаток, то его можно отщеплять в безводных условиях взаимодействием с кислотой, например трифторуксусной.

Исходные вещества можно получать в несколько стадий из соединений соответствующих бензофуранилпиридпнов. Исходят из соответствующего caëèöèëàëüäåãèäà, который сначала конденсируют с 4-пиколином, 2-пиколином или подходящими диметилпиридинами в уксусном ангидриде в уксусный эфир соответственно замещенного о-(2- (4-пиридил) -винил) -фенола. Путем присоединения брома получают пз этого соответствующие о- (1,2-дибром-2- (4-пиридил) -этил) -фенолы, которые циклизуют либо непосредственно при помощи гидроокиси или алкоголята щелочного металла в спиртовом растворе в бензофуранилпиридины, либо сначала превращают с помощью ацетата натрия в уксусной кислоте в соответствующие о- (2-бром-2- (4-пиридил) -винил) -фенолы, которые можно циклизовать аналогично.

Согласно другому способу, в соответствующем случае замещенный салициловый альдегид сперва прсвращают в его простой метиловый эфир. Его,восстанавливают в соответствующий спирт, превращают через хлорид в за vlcll.åííûé (о-метоксифенил) -ацетонитрил, который конденсируют с этиловым эфиром изоникотиновой пли пиколиновой кислоты в ацилированный (о-метоксифенил) -ацетонитрпл, последний циклизуют при действии концентрированной бромистоводородной кислоты в замещенный 4-(2-бензофуранил)-пиридин. В отдельных стадиях этой реакции можно применять и другие замешенные низшими алкильными группами сложные низшие алкиловые эфиры изоникотиновой кислоты, замещенные низшими алкильными группами сложные низшие алкиловые эфиры никотиновой кислоты. В последнем случае получают незамещен560531 ный или замещенный 3-(2-бензофуранил)-пир иди н.

Третий способ синтеза исходных соединений заключается в том, что салицилальдегид в присутствии акцептора кислоты подвергают взаимодействию с 4- (галогенметил) -пиридином, в частности с 4- (хлорметил) -ппридином или 4-(бромметил)-пиридином и получающиеся простые эфиры циклизуют путем нагревания в присутствии,конденсирующего средства.

Полученные по предлагаемому способу .соединения общей формулы 1 можно переводить обычным способом в их соли с неорганическими или органическими кислотами. Например, к раствору соединения общей формулы 1 в органическом растворителе прибавляют кислоту. Предпочтительно выбирают для реакции органические растворители, в которых получаемая соль трудно растворяется, чтобы ее можно было выделять путем фильтрования.

Растворителп являются, например, этилацетат, метанол, простой эфир, ацетон, метилэтилкетон, ацетон-эфир, ацетон-этанол, мета.нол-эфир или этанол-эфир.

Для образования солей с соединениями общей формулы 1 можно применять, например, кислоты: хлористоводородную, бромистоводородную, серную, фосфорную, метансульфо-, этансульфо-, 2-оксиэтансульфо-, уксусную, молочную, янтарную, фумаровую, малеиновую, яблочную, винную, лимонную, бензойную, салициловую, фенилуксусную, миндальную и эмбоновую.

Соединения общей формулы 1 можно получать в зависимости от выбора исходных веществ и способов в виде оптических антиподов или рацематов. Полученные смеси изомеров можно разделить известным способом на оба антипода, например, путем хроматографии и/или фракционированной кристаллизации.

Полученные рацематы можно разлагать известными способами, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов или путем .взаимодействия с оптически активной кислотой, образующей с рацематом соли, и разделения полученных таким образом солей, например, на основе их разной растворимости на изомеры, из которых можно освобождать антиподы путем воздействия подходягцих средств. Особенно применимые оптически активные кислоты представляют собой, например, D- u L-формы винной кислоты, ди-О-толуолвинную кислоту, яблочную кислоту, миндальную кислоту, камфарсульфокислоту или хинную кислоту. Преимущественно выделяют более активный из обоих антиподов.

Следующие примеры поясняют изобретение, но не ограничивают его объем. Температуры приведены в градусах по Цельсию.

Пример 1. 15,0 г 1-метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил) -пиперидина растворяют в 150 мл толуола и прибавляют 40,0 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор перемеши5

1О

2д

4О

<о

i1аю; в течение 15 -:";c при кипении, причем в

: срьый ч lc для более быстрого удаления хлористого метила отгоняют незначительную часть толуола и потом следят за полной дефлегмацпей толуола. Охлаждают реакционную смесь дo 20 С. фильтруют и остаток на фильтре промывают 800 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л

1 0 /1-Iiol o раствора . 1стансульфоновой кислоты в воде, 1 л вод -., 500 мл 2н. раствора гпдроокпсп натрия и 500 мл воды. сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. ОстаОшпйся э- Iëoâûé эфир 4- (5-хлор-2-бензофуэанпл)-1-ппперид«нкарооновой кислоты используют дальше без очистки. Выход 78% от теор. 11,5 г этилового эфира 4-(5-хлор-2-бен-офураппл) -1-пиперидинкарбоновой кислоты раc "воряют в 75 мч этпленглпколя. После прибавления 50 мл 50%-ного водного раствора г11дроок11с11 калия нагревают полученный

iiyT«ый раствор при сцльном перемешпванин в тече1шс 15 час прп 160 С. После этого охлаждают peal s!!IOIII:ый раствор до 20=С и экстр",ãiioóioò два>. ды I О 500 мл этплацетата.

Орга«11чсскую фазу промывают пять раз по

1 л воды, сушат сульфатом IlaTp»ri, фильтруют и у«ар;1вают. Остаток растворяют,в 300 мл

i 0% -ного раствора метансульфоновой,кислоты в 11оде 11 кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят рН водного раство1а до 12 прпбавлеш ем 10%-ного раствора едкого натра и экстрагпруют 1 л хлороформа.

Раст,ор в xëoðoôoðìå сушат сульфатом натрия, фильтруют, упаргзают и получают 4-(5хлор-2-бензофуранил) -ппперидин. После перекрпсталлизацип пз гексана свободное основание плавится при 77 — 78 С. Гидрохлорид получают при дс1 ;стз и; раствора хлористого водорода E э; iiëацет". тс и перекрпсталлизовывают пз этплацетата; т. пл. 252 — 254 С. Вь1. О д 6 6 % O T T P-O 1) - I I I

Лналогично пз 17,7 г 1-ацетил-4-(5-бром-2бе«зофуранпл) -ппперидина через этиловый эфир 4- (5-бром-2-бензофуранпл) -1-ппперидпнкарбоновой кислоты получают 4- (5-бром-2бензофуранил) -пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 268=С. Выход 53 1 от теории на обе

C Tag» lI.

Исходные вещества можно получать следующи, образом.

Л. 210 г 5-;лорсалпцилового альдегида, 220 г 4-(хлорметпл)-ппридипгндрохлорида, 750 г карбоната калия и 3,3 г йодида калил нагревают в 2 л диметилформамида при персменпв",II:ø в течение 20 час при 80 С. После этогс раствор фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные р1 .льтра.ы 11331IÂëioT в Вахуh мс и Остаток астворяют в 1 л хлороформа. Органическую . ;азу .",.",мывают дважды по 1 л 2 н. раство"Ом едкого:1атра il потом 1 л воды. сушат

-. О«1 .- го..; пат:;пя, ф.lëüò óioò и упа",ивают. 1стаю1О1:гся .— ((4-ппр11д11л)-метокся1-5-хлороензальдсг1д используют далее без очистки.

Выход сырца 83% от теор;ш.

560531

1О

Б. 272 г 2-((4-пиридил)-метокси)-5-хлорбензальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота до 300 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в небольшом количестве мстиленхлорида и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность 11, нейтральная) . Первая фракция, элюированпая 5 л метиленхлорида, представляет собой

4- (5-хлор-2-бензофуранил) -пиридин. Соединеш.с плавится после перекристаллизации из этанола при 132 — 133"C. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллпзации из этилацетата имеет т. пл.

265"С. Выход 68% от теории.

В. 1- 12 г 4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 450 мл метанола и перемешивают с 300 мл йодистого метила в течение

15 час прп 40 — 45 С. После этого раствор охлаждают до 0 С и выпавшие кристаллы отфильтровывают. Осадок на фильтре промывают дополнительно 500 мл изопропанола. После перекрпсталлизацпи из изопропанола получают 1-метил-4- (5-хлор-2-бензофуранил)пиридпниййодпд; т. пл. 258 — 260 С. Выход

92% от теории.

Аналогично п. А получают из 269 г 5-бромсалицилового альдегида 2-((4-пиридил) -метокси) -5-бромсалицилальдегид. Выход 82 "o от теории. Затем аналогично п. Б из 320 г этого сырого продукта получают 4-(5-бром-2-бензофуранил)-ппридин; т. пл. 156 †1 С. Выход о6% от теории. Аналогично п. В из 168 г

4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиридина получают 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-пириди;-шййодид; т. пл. 266 — 270 С. Выход 91% от теории.

Г. К раствору 70 г 1-.метил-4-(5-хлор-2-бензофуранил)-пиридиниййодида в 500 мл метанола прибавляют по каплям при перемешива, ии и внешнем охлаждении раствор 70 r натрийборгпдрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35 С. После этого перемешивают раствор 13 течение 20 час при комнатной температуре. После этого метанол упаривают в вакуу, е, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды, употребляя по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. 1-Метил-4-(5-хлор-2бспзофуранпл)-1,2,3,б-тетрагидропиридин перекрпсталлизовывают из гексана и получают продукт с т. пл. 108 — 118 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате

-.:îëó÷à!oT гпдрохлорид, который после перекрпсталлизации из этилацетата имеет т. пл.

266 С. Выход 76% от теории.

Аналогичным образом получают из 78,2 г

I -мст.ië-4- (5-бром-2 - бензофуранил) -пиридинп ;с;.и,;а 1-метил - 4-(5-бром - 2 - бензофура.и:л)-1,2,3,6-тстрагидропиридин с т. пл. 129 С.

J!ыход 87% от теории.

Д. 1! 2 г 1-метил-4- (5-хлор-2-бензофуранил)1,2,3,б--.етрагидропиридина растворяют в 2,3 л метанола и гидрируют в присутствии 11 г

25 зо

4О

50 г

65 окиси платины при температуре между 20—

30 С при нормальном давлении. После 9 час поглощено 9,87 л водорода, что точно соответствует поглощению теоретического количества водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом количестве хлороформа и хроматографируют на 600 г окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюпрованная 2 л хлороформа, представляет собой 1-метил-4- (5-хлор-2-бензофуранил) -пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из гексана при 107 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 260 С. Выход 99% от теории.

Аналогично из 132 г 1-метил-4- (5-бром-2бензофуранил) -1,2,3,6-тетра гидропиридина получают 1-метил-4- (5-бром-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 272 — 275 С. Выход 94% от теории.

Пример 2. 12,0 г 1-метил-4-(нафто-(2,16) -фуран-2-ил) -пиперидина растворяют в

150 мл толуола и прибавляют 40,0 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Быстро выделяющийся хлористый метил. После этого кипятят раствор в течение 20 час с обратным холодильником, охлаждают, фильтруют, а остаток на фильтре промывают 500 мл толуола.

Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 500 .мл воды, 500 мл 2 н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остающийся этиловый эфир 4-(нафто-(2,1-b)фуран-2-ил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты плавится после пер екристаллизации из пентана при 89 — 92 С. Выход 74% от теории.

7,8 г этилового эфира 4-(нафто-(2,1-b)-фуран-2-ил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 60 мл этиленгликоля. После прибавления 40 мл 50% -ного водного раствора гидроокиси калия полученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемешивании в течение 15 час при 160 С. После этого охлаждают реакционную смесь до 20 С и экстрагпруют дважды по 500 мл этилацетата.

Органические фазы промывают пять раз, употребляя по 1 л воды, сушат сульфатом натрия, рильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 400 мл 2 н. соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют толуолом. После этого водный раствор доводят до рН 12 прибавлением

10% -ного раствора едкого патра и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4- (нафто- (2,1-b) -фуран-2-ил) -пиперидин.

Гидрохлорид получают при действии хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 225 С. Выход 47% от теории.

Исходные вещества можно получать следующим образом.

560531

9

А. 83,4 г 2-оксинафтальдегида, 79,3 r

4-(хлорметил) -пиридингидрохлорида, 300 r карбопата калия и 2,5 г йодида калия нагревают в 800 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 100 С. После этого раствор фильтруют, а остаток на фильтре промывают дополнительно 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают дважды по 1 л 2н. раствором едкого патра и потом 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся

2-((4-пиридил) -метокси) -1-нафтальдегид используют без дополнительной очистки.

Б. 93,0 г 2-((4-пиридил)-метокси)-1-нафтальдегида нагревают в течение 30 мин в атмосфере азота при 300 С. После охлаждения реакционную смесь растворяют в небольшом количестве хлористого метилена и хроматографируют на 2 кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная 3 л метиленхлорида, представляет сооой 4- (нафто- (2,1-Ь) -фуран-2-ил) -пиридин.

Соединение плавится после перекристаллизации из этилацетата при 137 — 139 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 295 — 300 С. Выход 57О/о на обе стадии.

В. 51,0 г 4-(нафто-(2,1-b)-фуран-2-ил)-пиридина растворяют в 750 мл метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40 — 45 С. После этого раствор охлаждают до 0 С и выделившуюся соль отфильтровывают и промывают на фильтре

150 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-метил-4-(нафто-(2,161-фуран-2-ил)-пиридиниййодид плавится при

310 — 315 С (с разложением) . Выход 81,5 /о от теории.

Г. К раствору 65,6 г 1-метил-4-(насзто-(2,1b)-фуран-2-ил)-пиридиниййодида в 900 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 27,0 r натрийборгпдрида в 110 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 30 С. После этого раствор перемеп|ивают еще в течение 15 час при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат с льфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Полученное таким образом масло растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографир ют на 1 кг окиси алюминия (активность П, нейтральная). Первые фракции, элюированные 2 л метнленхлорида содержат 1-метил-4(нафто- (2,1-b) -фуран-2-ил) -1,2,3,6 - тетрагидропиридин. Свободное основание, перекписталлизованное из гексана; т. пл. 120 — 122 С.

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 277 С. Выход 99% от теории.

Д. 26,0 г 1-метил-4- (нафто- (2,1-б) -фуран-2нл) -1,2,3,6-тетрагпдроппрпди. а р".còëîðÿþò в

300 мл метанола и гндэнп,.ют з ", » сутствпн

3 г палладия на угле (5О,;; палладпя) прн температуре межд . 40 и 50 С и ко.- ..":л ",о» д,":.,лении. 3а 2 час поглощается 2.27 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. ГпдрнрованIIC прекращают, катализатор отфильтровывают и фнльтрат упаривают в вакууме. Остаток представляет собой 1-метил-4- (н".,ôòî- (2.1-b I-Фг ан-2-пл)пиперидпн. Он плавится после перекрпсталлизации пз пентана при 83 — 85 C. Прп действии раствора хлористого водорода в этплацетате получают гпдрохлорпд, котор.-..й плавится прп 243 С. Выход 99",, от теории.

П р и м ер 3. 43 г 1-метил-4- 5,6-д.мст1;I-2бензофуранпл) -пиперпдпна растворяют в

800 мл толуола и прибавляют 80 г эт I,òîâîãî эфира хлормуравьппой кислоты. Раство,) нагревают в течение 15 час прн кипении и пе смешивании, причем в первый час для более быстрого удаления выделяющегося хлористого метила отгоняют незначительную часть толуола и после этого следят за полной дефлегмапией толуола. После этого охлаждают раствор до 20 С, фильтруют и остаток на фильтре промывают 100 мл толуоча. ОбъедпнеHные фильтраты промывают 500 мл воды, 1000 мл 1,р-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде, 1000 мл воды, 500 мл 2 н. водного раствора гпдроокпси натрия и 500 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упарпвают. Остающийся этиловый э@пр

4- (5,6-дпметил-2 - бензофуранил) — 1-пиперидинкарбоновой кислоты плагптся после пепекристаллпзацнн пз пентана прп 96 — 97 С.

Выход 72 /р от теории. 36,5 г этилового эфира

4-(5,6-диметил-2 - бензофураннл) - 1-пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 150 мл этиленгликоля. Прибавляют 70 г твердой гидроокиси натрия и мутный раствор нагревают в течение 15 час прп интенсивном перемешивании при 160 С. После этого реакционную смесь охлаждают до 20 С и экстрагируют дважды по 500 мл этнлацетата. Экстракт промывают пять раз по 1 л воды. сушат сульфатом натрия, фильтруют и упарпвают. Остаток растворяют в 300 мл 10,(,-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят водный раствор до оН 12 прибавлением

10 о-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л x,лороформа. Раствор хлороформа сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4- (5,6-дпметпл-2-бензофурил) -пипериднн. Гидрохлорпд полу гают прп действии раствора хлористого водопола в этилацетате и перекппсталлпзовывают нз метанола — этилацетата. он выпадает в виде гидрата; т. пл. 230 — 233 С. Выход 80О!О от теории.

Аналогично получают: из 43 г 1-метил-4-(4.7-диметпл-2-бензофуранил) -пиперидина этиловый эфир 4- (4,7-диме560531

12 тил-2-бензофуранил) - 1-пиперидинкарбоновой кттс.-.оты:т лз него 4-(4,7-диметил-2-бензофураннл)-ппперидин и его гидрохлорид; т. пл.

266 С. Выход 47",„- от теории, на обе стадии.

Из 43 г 1-метил-4- (5,7-диметил-2-бензофуранил) -ппперидина этиловый эфир 4-(5,7-димстил 2-бензофуранил)-1 - пиперидинкарбоновой кислоты и из него 4-(5,7-диметил-2-бензофуранил)-липеридин и его гидрохлорид; т.пл.

215 — 218 С. Выход 84О/о от теории на обе стад«! и.

Из 45 г 1-метил-4- (5,6- (триметил) -2-бензофуранлл) -пттперидина этиловый эфир 4- (5,6{триметплен) -2-бснзофуранил) -1 - пиперидинкарболовой кислоты и из него 4-(5,6-(триме-.:,лен) -2-белзофуранил) -пипередин и его гидрох! op! Ig; т. пл. 229 — 230 С. Выход 34 /о от теопии на обе стадии.

И-.ходные веи ества можно получать следующим образом.

А. 58,5 г 4.5-диметилсалицилового альдегида„ 54,0 г 4-(хлорметил)-пиридингидрохлорнда, 240 г карбоната калия и 2,0 г йодида калия лагревают в 500 мл диметилформамида лтттт пепемешивании в течение 20 час при

150 — 170 С. Реакционную смесь фильтруют и остаток на фильтре промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упапивают в вакууме и остаток растворяют в 150 мл метиленхлорида и хроматографируют на 2000 г окиси алюминия (активность П, нейтральная).

Первая фракция, элюированная ппи помощи

2 8 л метиленхлорида представляет собой

4- (5,6-диметттл-2-бензофурапил) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизацпи из гексана при 168 — 170 С. При действии раствора хлористого водорода в метилацетате получают гидрохлорид, который после перекппсталлттзаттии из этилапетата имеет т. пл.

278 — 280 С. Выход 75,р от теории.

Аналогично получают:

Из 58,5 г З,б-диметилсалицилового альдегида 4- (4,7-диметил-2-бензофуранил) -пиридин; т. пл. 78 — 80 С; т. пл. гидрохлорида гидрата

266 — 269 С. Выход 92 /о от теории.

Из 58,5 г 3,5-диметилсалицилового альдегида 4- (5,7-диметил-2-бензофуранил) -пиридин; т. пл. 107 — 109 С; т. пл. гидрохлорида 285 С.

Выход 91 /о от теории.

Из 62.8 г 4,5- (триметилен) -салицилового альдегида 6-окси-5-инданкарбоксальдегида

4- (5,6- (триметилен) - 2-бензофуранил) - пиридин; т. пл. 90 — 92 С. Выход 73О/, от теории.

Б. 79,0 г 4- (5,6-диметил-2-бензофуранил)пиридина растворяют в 750 мл этанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 20 час при 40 — 45 С. После этого охлаждают раствор до — 20 С и выделившуюся соль отфильтровывают и промывают 150 мл изоппопанола. После пепекписталлизалии из изоппопанола 1-метил-4- (5,6-диметил-2-бензоМ анил)-пиридиниййодид плавится при 219—

221 С. Выход 77О/о от теории.

Аналогично получают:

3.

Дfl

«

5гт

Из 79,0 г 4-(4,7-диметил-2-бензофуранил)гтипидтша получают 1-метил-4- (4,7-диметил-2бензофуранил) -пиридиниййодид; т. пл. 316—

320"С. Выход 91 /о от теории.

Из 79,0 г 4- (5,7-диметил-2-бензофуранил)ппрлд:тна получают 1-метил-4- (5,7-диметил-2б нзофуранил) -пиридиниййодид; т. пл. 268—

270 С. Выход 79 /о от теории.

Из 83,4 г 4-(5,6- (триметилен) -2-бензофуранил) -пиридина получают 1-метил-4- (5,6- (триметилсн) -2 - бензофуранил) -пиридиниййодид; т. ттл. !94 — 197 С. Выход 72О/о от теории.

В. К раствору 99 г 1-метил-4-(5,6-диметил2-":"лзофуранил) -пиридиниййодида в 1500 мл метанола лриоавляют по каплям при переметплванчн .I внешнем охлаждении раствор 45,0 r натрлйборгидрида в 190 мл воды с такой скоростт.то, чтобы реакционная температура не . рсзьллала 35 С. После этого перемешивают раствор е.це в течение 15 час при комнатной температуре. После этого метанол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды ло 750 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и у аривают. Маслянистый остаток лерекриеталлизовьгвают из циклогексана, получают

1-мсти, -4- (5,6-диметил-2-бензофуранил) — 1,2, З.б-тетрагидропиридин: т. пл. 124 †1 С.

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, Котот.ый после перекписталлизации из ацетона гт еет т. лл. 231 — 233 C. Выход 95 /о от теории.

"тталогично получают:

Из 99 г 1-метил-4-(4.7-диметил-2-бензофура,"т«т) -пипи тинт«ййодида; тлл-2-бензофуранил) -1,2,3,6 - тетрагидропирилчтт; т. пл. 69 — 71 С, гидрохлорид; т. пл. 281—

283 С. Выход 73 /, от теории.

Из 99 r 1-метил-4-(5,7-диметил-2-бензофураI.. I:ë I -ппрпдиййодида;

1-метил-4- (5,7 - диметил - 2-бензофуранил)1.2.3,6-тетрагидропиридин; т. лл. 99 — 102 С; т. пл, гллрохлопнда 250 — 252 С. Выход 73О/О от теопии.

Из 102 г 1-метил-4- (5,6- (триметилен) -2-бен=,04тураттт«л) -пппидиниййодида 1-метил-4-(5,6(триметилен) -2-бензофуранл,ч1 - 1,2.3,6-тетпаттдпопиридин и его гидрох,торид. Выход 78% от теопии.

Г. 139 г 1-метил-4-(5,6-диметил-2-бензофуранил) -1,2,3.6-тетрагидропиридпна расгвопяют в 500 мл метанола и гидрипуют в присутствии

14 г .талладия íà угле (5О/„палладия) при

c ÷ïåIIàTóðå между 20 и 25 С и при нормальном давлении. Через 8 час поглотцено теоретическое количество 13 л водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийся сырой 1-метил-4- (5,6-диметил-2-бензофуранил) -пиперидин перекристаллизовывао ««з ««иклогексана и он плавится ппи 122—

1п4 С Изготовленный из раствопа основания ппи действии расгвопа хлористого водорода в этилацетате гидрохлорид плавится при

205 — 207 С. Выход 98О/о от теории.

560531

14

10

Аналогично получают из одинаковых количеств:

1-Метил-4- (4.7 — лиметил-2 - бензофуранил)1,2.3,6-тетрагилропирилина 1-м.-тил-4- (4,7-лиметил-2-беизофуранил) -пирилин, гидрохлорид которого плавится при 242 С. Выход 95О/о от теории.

1-Метил-4- (5,7 - лимстил — 2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4- (5,7-диметил-2-б".nçoôóðàíè 7) -пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 210 — 212 С. Выход 98О/о от теории. Аналогично гидрипованием в присутствии 8 г катализатора в 800 мл метанола до поглоц;ения 5 л водорода, получают также из

56,0 г 1-метил-!- (5,6-(триметилен) -2-бензофуранил) -1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4(5,6- (три метил си) -2-бензофур анил1 — пиперилин и его гидрохлорид. Выход 91О/о от теории.

Пример 4. 11 2 г 1-метил-3-(2-бензофуранил)-пиперилина пастворяют в 100 мл толуола и прибавляют 22,5 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Раствор нагревают в течение 15 час при перемешивании до кипения, причем в первый час для более быстрого удаления выделяющегося хлористого метила отгоняют незначительную часть толуола и после этого следят за полной дефлегмацией толуола. После этого охлаждают раствор до

70 С, фильтруют и остаток на фильтре промывают 500 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 500 мл воды, 1 л 10О/о-ного водного раствора метансульфоновой кислоты, 1 л воды, 500 мл 2 н. раствора едкого патра и

500 мл волы, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаюшийся этиловый эфир 3-(2-бензофуранил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты используют без дополнительной очистки.

12,2 г этилового эфира 3-(2-бензофуранил)-1пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в

150 мл этиленгликоля. После прибавления

50 r твердой гидроокиси натрия полученный мутный раствор нагревают при интенсивном перемешивании в течение 15 час при 160 С.

После этого охлаждают реакционную смесь до 20 С и экстрагируют дважды по 500 мл толуола. Органические фазы промывают пять раз по 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток растворяют в 300 мл 10%-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде и кислый раствор экстрагируют эфиром. После этого доводят водный раствор до рН 12 прибавлением 10 /о-ного раствора едкого патпа и экстрагируют 1 л хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания перегоняют в высоком вакууме 3-(2бензофуранил) -пиперидин перегоняется ниже

0,2 торр при 160 — 166 С. Из основания получа".от гидрохлорид при действии раствора хлористого водорода в этилацетате, который после перскристp..7.7nçànnè из этилацетата плавится при 216 — 218 С. Выход 38 /о от теории на обе стадии.

Исходное вещество можно получить следуюгцим образом.

А. 40 г 3- (2-бензофуранил) -пирпдина растворяют в 300 мл метанола и перемешивают с 100 мл йодистого .летила в течение 15 час при 40 — 45 C. После этого охлахклают раствор от 0 до — 5 C и вылелившуюся соль отфильтровывают. Остаток на Фильтре промывают

300 мл изопропанола. После перекристаллизации из изопропанола 1-мстил-3-(2-бензофуранил)-пирплиниййо ил плавится при 222 С.

Выход 79О> от теории.

Б. К раствору 56,0 r 1-метил-3-(2-бензофуранил) -пприлинпййодида в 600 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 50 г Hnòðnéáoðгидрила в 100 мл воды с такой скоростью. чтобы реакционная температура пе превышала

35 С. После этого перемешивают раствор в течение 15 nàñ» ещс раз пцибавляют раствор

50 г натрийборгилрпда в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35 С. После этого упаривают метано7 в вакууме, остающуюся волную фазу экстрагируют дважды по 300 мл хлороформа.

Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-3-(2бензофуранил) -1,2,5,6-тетрагпдропиридин перекристаллизовывают п3 диизопропплового эфира и он плавится при 63 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорпл, который плавится после перекцисталлизашш из этилацетата при

244 †2 С. Выход 76 /о от теории.

В. 20,2 г 1-мети,7-3-(2-бензофуранил)-1,2,5,6тетрагилропирилпна растворяют в 300 мл метанола и гилрипуют в пписутствпп 6 г палладия на угче (5О4 паллалия) прп температуре между 40 и 50 С и нормальном давлении.

После 44 час поглошено 2,1 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорола. Гилрипова|ше прекращают, катализатор отФильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток от упаривания подвергают фракционированной перегонке в высоком вакууме. Перегоняюшаяся при 108 — 110 С и 0.09 тОпр фракция ппслставляет собой 1-метил-3- (2-бензофуранпл) -ппперилин. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидпохлорид с т. пл. 193—

195 С. Выхол 87 /о от теории.

Пример 5. Аналогично примеру 1 получают:

Из 14,6 г 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил) -пиперидина через этиловый эфир 4- (5метоксп-2-бензофуранил) -1 - ппперидинкапбоновой .кислоты листиллпруемый при 120—

128 С при 0,10 торт>.

4- (5-Метоксп-2-бензофуранил) - пиперидин и его гилрохлорил; т. пл. 220 — 222 С (из ацетоíà). Выход 46% от теопии на обе стадии.

Из 16,4 г 1-метил-4-(5,6-7пметокси-2-бензофуранил) -пипепилина через этиловый эфир

4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил) — 1-пиперидинкарбоновой кислоты 4- (5,6-диметокси-2бензофуранил) -пиперидин; т. пл. 95 — 98 С и

560531

5 !

25 его гидрохлорид т. пл. 227 — 229 С. Выход

43О/О от теории на обе стадии.

Исходные всгцества получают следующим образом:

А. 65,6 г 5-метоксисалицилового альдегида, 74 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 280 г карбоната калия и 2 r й"одида калия нагревают в 800 мл диметилформамида в течение 20 час при 100 С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Ооъединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 500 мл

2 и. раствора едкого патра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остающийся 4- (5-метоксп-2-бснзофуранил)пиридин плавится после пспекристаллизации из этилацетата при 123 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который перекристаллизовывают из этилацетата; т. пл. 228 С. Выход

91 о от теории.

Б. 127,5 г 4,5-диметоксисалицилового альдегида, 116 г 4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 420 г карбоната натрия и 2 г йодида натрия нагревают в 1000 мл диметилформамида в течение 15 час при 90 — 95 С. Реакционную смесь фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 500 мл 2 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток от упаривания представляет собой смесь 4-(5,6-диметокси-2бензофупанил)- пиридина и 2-((4-пиридил)метокси) -4,5-диметоксибензальдегида и его используют дальше без дополнительной очист.ки.

В. Получаемую по п. Б смесь нагревают в течение 4 мин при 250 С в атмосфере азота.

После охлаждения растворяют остаток в неболыпом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 2000 r окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная при помощи 4 л метиленхлорида, представляет собой 4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из эфира при

129 †1 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 241 †2 С. Выход 54О/о от теории на обе стадии.

Г. 29,4 г 4-(5-метокси-2-бензофуранил)-пиридина растворяют в 250 мл метанола и перемешивают с 100 мл йодистого метила в течение 15 час при 40 — 45 С. После этого охлаждают раствор до 20 С, перемешивают с активированным углем, и фильтруют через очищенную диатомовую землю. Фильтрат упаривают е вакууме и остаток от упаривания перекристаллизовывают из изопропанола. Пояученный 1-метил-4- (5-метокси-2-бензофуранил) -пиридиниййодид плавится при 210—

212 С. Выход 94О/о от теории.

Аналогично получают:

Из 33,3 г 4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил)пиридина 1-метил-4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиридиниййодид; т. пл. 268 — 270 С.

Выход 95 /о от теории.

Д. К раствору 44,3 г 1-метил-4-(5-метокси2-бензофуранил) -пиридиниййодида в 350 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 40г натрийборгидрида в 100 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 35 С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого упаривают метанол в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Полученный 1-метил-4- (5-метокси-2бензофуранил) -1,2,3,6-тетрагидропиридин пепекристаллизовывают из циклогексана; т. пл.

99 — 101 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилацетата при 238 С. Выход 94 /О от теории.

Аналогично получают:

Из 47,9 г 1-,метил-4-(5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиридиниййодида 1-метил-4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридин; т. пл. 139 †1 С и его гидрохлорид с т. пл. 234 †2 С. Выход 61 о/о от теории.

E. 22,0 г 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил) -1,2,3,6-тетрагидропиридина растворяют в

220 мл метанола и гидрируют в присутствии

4 г палладия на угле (5 /о палладия) при температуре 40 — 50 C и нормальном давлении.

Через 11 час гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в небольшом .количестве хлороформа, его хроматографируют на 400 г окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюипованная 2 л хлороформа, представляет собой 1-метил-4-(5-метокси-2-бензофуранил)пиперидин. Он плавится после перекристаллизации из гексана при 68 С.

При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 282 — 284 С. Выход 88% от теории.

Аналогично получают гидриро ванием 24,7 r

1-метил-4-(5,6 - диметокси - 2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина 1-метил-4- (5,6-диметокси-2-бензофуранил) -пиперидин; т. пл.

73 — 75 С и гидрохлорид с т. пл. 228 — 231 С.

Выход 99% от теории.

П р и и е р 6. Аналогично примеру 1 получают:

Из 13,6 г 1-метил-4- (5-метил-2-бензофуранил)-пиперидина через этиловый эфир 4-(5метил-2-бензофуранил) - 1 — пиперидинкарбоновой кислоты 4-(5-метил-2-бензофуранил)пиперидин с т. пл. 51 — 53 С (из пентана) и его гидрохлорид; т. пл. 158 †1 С. Выход

52% от теории на обе стадии.

560531

5

Из 13 6 г 1-метил-4- (6-метил-2-бензофуранил) -пиперидина через этиловый эфир 4- (6метил-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты 4- (6-метил-2-бензофуранил)пиперидин; т. пл. 123 — 125 С и его гидрохлорид с т. пл. 220 — 221 С. Выход 54О/О от теории на обе стадии.

Из 12,8 г 1-метил-4- (2-бензофуранил) -пиперидина через этиловый эфир 4- (2-бензофуранил) -1-пиперидинкарбоновой кислоты 4- (2бензофурапил) -пиперидин (т. кип. 122 — 129 С при 0,10 торр) и его гидрохлорид с т. пл.

228 — 230 С. Выход 59 /о от теории на обе стадии.

Исходные вещества получают следующим образом.

А. 173,8 r 5-метилсалицилальдегида, 210 г

4-(хлорметил)-пиридингидрохлорида, 620 г карбоната калия и 7 г йодида калия нагревают в 1000 мл диметилформамида при перемешивании в течение 20 час при 80 — 90 С.

После этого реакционный раствор фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме с 500 мл диметилформамида и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 1 н. раствора едкого натра и 1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающееся масло представляет собой смесь 2-((4-пиридил)-метокси) -5-метилбензальдегида и 4- (5-метил-2бензофуранил) -пиридина. Его перегоняют в высоком вакууме. Перегоняющуюся при 170—

190 С и 0,1 торр фракцию для дальнейшей очистки растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 3 кг окиси алюминия (активность Il, нейтральная).

Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4- (5-метил-2бензофуранил) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации из пентана при

160 — 162 С. Выход 42 /О от теории.

Аналогично применяя то же самое количество 4-метилсалицилового альдегида, получают 4- (6-метил-2-бензофуранил) -пиридин.

Б. 146,4 г салицилового альдегида, 196,8 г

4-(хлорметил)-пиридин гидрохлорида, 750 г карбоната калия и 2 г йодида калия нагревают в 3 л диметилформамида при перемешивании в течение 15 час при 80 — 90 С. Раствор фильтруют и осадок промывают 1 л хлороформа. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме и остаток от упаривания растворяют в 1 л хлороформа. Органическую фазу промывают 1 л 2 н. раствора гидроокиси натрия и

1 л воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упари вают. Остающийся о- ((4-пиридил)метокси) -бензальдегид используют дальше без дополнительной очистки. Выход 91О/О от теории.

B. 290 г о((4-пиридил) -метокси) -бензальдегида нагревают в течение 30 мин при 300 С в атмосфере азота. После охлаждения растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют над 3 кг окиси алюминия (активность II, нейтральная). Первая фракция, элюированная 4 л метиленхлорида, представляет собой 4- (2-бензофуранил) -пиридин. Соединение плавится после перекристаллизации пз этанола прп 132 — 133 С. Выход

63 /о от теории.

Г. 80 г 4-(5-.метил-2-бензофуранил)-ппрпдина растворяют в 150 мл метанола и перемешивают с 150 мл йодистого метила в течение

15 час при 40 — 45 С. Раствор охлаждают до

0 С и выделившуюся соль отфильтровывают.

Остаток на фильтре промывают 500 мл этанола. После перекристаллизации из метанола

1-метил-4-(5-метил - 2-бензофуранил)-пиридиниййодид плавится при 198 — 200 С. Выход

92 /о от теории.

Д. K раствору 125 г 1-метил-4-(5-метил-2бензофуранил)-пиридпниййодида в 750 мл метанола прибавляют по каплям при перемешпвании и внешнем охлаждении раствор 60 г натрийборгидрида в 150 мл воды с такой скоростью, чтобы реакционная температура не превышала 35 С. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. Метанол упаривают в вакууме, остающуюся водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфато я натрия, фильтруют и упаривают.

Полученный 1-метил-4- (5-метил-2-бензофуранил) -1,2,3,6-тетрагидроппридпн перекристаллизовывают из дипзопропилового эфира и он плавится при 102" С. Прп действии раствора хлористого водорода в этплацетате получают гидрохлорид,,который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 243 C. Выход

61 О/о от теории.

Е. Аналогично Г получают из:

80 г 4-(6-метил-2-бензофуранил)-ппрпдина

1-метил — 4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиридиниииодид

Из 125 г этого вещества аналогично Д

1-метил-4 - (6-метил-2 - бензофуранил) -1,2,3,6тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т. пл.

264 С. Выход 77 о от теории на обе стадии.

5К. Аналогично Г получают из:

74 г 4- (2-бензофуранпл) -ппридпна 1-метил4- (2-бензофуранил) -ппридинпййодпд.

Из 120 г этого вещества аналогично Д 1-метил-4- (2- бензофуранил) - 1,2,3,6-тетрагидропиридин; т. пл. 74 — 76 С ti его гидрохлорид с т. пл. 234 — 236 С. Выход 82 /о от теории на обе стадии.

3. Аналогично примеру 5 В гидрированием

21,6 г 1-метил-4-(5-метил-2-бензофуранил)1,2,3,6-тетрагидропиридина получают 1-метил4-(5-метил-2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 187 С,.выход 81О/р от теоретического, гидрированием 21,6 г 1-метил-4(6-метил-2-бензофуранил)-1,2,3,6 - тетрагидропиридина получают 1-метил-4-(6-метил-2-бензофуранил)-пиперпдин и его гпдрохлорид с т. пл. 222 С. Выход 86 /, от теоретического, и гидрированием 20,2 г 1-метил-4-(2-бензофуранил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина получают

1-метил-4-(2-бензофуранил)-пиперидин; т. пл.

560531

20 д

15

20 перекристаллизованной из диизопропилового эфира пробы вещества 72 — 73 С и его гидрохлорид с т. пл. 272 — 273 С. Выход 84 /ц от теоретического.

Пример 7. К раствору 12,9 г 1-метил-4(2-бензофуранил)-пиперидина в 120 мл абсолютного толуола при 20 С прибавляют раствор 18,5 г свежеперегнанного ацетилбромида в 50 мл абсолютного толуола и смесь кипятят в течение 15 час с обратным холодильником, причем первые два часа для более быстрого удаления выделяющегося бромистого метила пропускают азот. После охлаждения реакционный раствор фильтруют, остаток на фильтре промывают толуолом и фильтрат экстрагируют дважды по 200 мл 2 н. соляной кислотой. Толуольный раствор промывают водой, 2 и. раствором едкого натра и опять водей, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают в вакууме. Остающийся 1-ацетил4- (2-бензофуранил) -пиперидин объединяют с полученным при первой фильтрации осадка на фильтре и потом применяют без дополнительной очистки. Выход 4,3 г сырого продукта (примерно 35Я, от теории). Перекристаллизованная из пентана проба вещества плавится при 95 — 97 С. Полученную выше солянокисслую водную фазу прибавлением концентрированного водного аммиака доводят до щелочной реакции, экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и упариванием выделяют непрореагировавшии 1-метил-4- (2-бензофуранил) -пиперидип, который опять можно применять в качестве исходного вещества для вышеуказанной реакции.

Полученный выше 1-ацетил-4- (бензофуранил) -пиперидин (4,2 г) растворяют в 50 мл этиленгликоля, прибавляют 20 мл 50 / -ного водного раствора гидроокиси калия и смесь нагревают в течение 15 час при 160 С при сильном перемешивании.

Реакционную смесь охлаждают до 20 С и после прибавления 30 мл воды экстрагируют дважды по 200 мл этилацетата. Экстракт промывают трихкды по 500 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остаток растворяют в 100 мл 10 / -ного раствора метансульфоновой кислоты в воде. Кислый раствор промывают эфиром, доводят до рН 12 прибавлением 10 / -ного раствора едкого натра и экстрагируют 300 мл хлороформа.

Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток перегоняют в высоком вакууме и получают 4-(2-бензофуранил)пиперидин с т. кип. 122 †1 С при 0,10 торр.

Выход 57 от теоретического в расчете на ацетильное производное. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 228 †2 С.

Пример 8. К раствору 10,75 г 1-метил-4(2-бензофуранил) -пиперидина в 100 мл абсолютного толуола прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 6,4 г бромциана в 60мл абсолютного толуола при перемешивании. Ре25

G5 акционную смесь кипятят 1 час с обратным холодильником. 11осле охлаждения до 20 С ее промывают один раз водой и трижды 2 н. соляной кислотой, суша- сульфатом натрия и упаривают в вакууме, прп ге.;. остается 1-циано-4- (2-бензофуранил) -и;шсрнднн. Весь вышеуказанный сырец нагревают в 60 vlë 48 / -ной водной бромистоводородной кислоты в течение

4 час при 65"C прп; с;,)cìåûèâàíèè. После охлаждения реакционную смесь выливают в

200 мл смеси льда — воды и экстрагируют дважды по 200 мл эфира. 1отом доводят кислую водную фазу до р11 12 rðë помощи

30 / -ного раствора едкого натра и экстрагируют 250 мл хлороформа. Хлороформный экстракт промывают водой, сушат сульфатом натрия и остаток перегоняют в высоком вакууме. Получают 4- (2-бензофуранил) -пиперидин с т. кип. 122 — 129 С/0,10 торр. Выход 62 / от теоретического на oGe стадии.

П р и м ер 9. Аналоги ц о примеру 1 из 17,7 r

1-метил-4- (5 — циклогекспл-2 — бензофуранил)пиперидина через этиловый эфир 4-(5-циклогексил-2-бензофуранил) — 1-пиперидипкарбоновой кислоты получают l- (5-циклогексил-2-бензофуранил) -пиперидин и его гпдрохлорид с т. пл. 223 С. Выход 41ф от теоретического на обе стадии.

Исходное вещество иолу )ают слсдующим образом.

А. К раствору 60 г 1-метил-4-(5-бром-2-бензофуранил)-пиперидина в 300 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям в течение

30 мин при температуре от 5 С 480 мл 1,35 н. раствора н-бутиллития в абс. диэтиловом эфире, Во время прибавления температуры реакции внешним охла кдением от — 5 и 0 Ñ.

После этого перемешивают раствор еще в течение 90 мин при 5 — 10 С. Потом прибавляют по каплям в течение 30 мин раствор 85 мл циклогексанона в 100 мл абс. диэтилового эфира, при этом реакционную температуру поддерживают внешним охлаждением от 0 до

5 С. Реакционный раствор перемешивают после этого в течение 15 час при комнатной температуре и потом при перемешивании выливают его на 300 мл льда. Водную фазу экстрагируют трижды по 500 мл этилацетата.

Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают.

Остаток растворяют в 300 мл 2 н. соляной кислоты и кислый раствор промывают эфиром.

После этого доводят водный раствор до рН 12 прибавлением 10 / -ного водного раствора едкого патра и экстрагнруют 000 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 1-метил-4-(5-(1оксициклогексил)-2 - бензофуранил) - пиперидин. После перекристаллизации из цпклогексана свободное основание плавится при 155—

157 С. Гидрохлорид получают при действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из ацетона, после чего он плавится при 226 †2 С.

560531

21

5

1О

Б. 20 г 1-метил-4-(5-(1-оксициклогексил)-2бензофуранил>-пиперидина кипятят в 60 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл соляной кислоты в течение 48 час с обратным холодильником. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме. Остаток суспендируют в 1000 мл хлороформа и промывают 2 н. раствором едкого натра. Органическую фазу сушат сульфатом натрия, фильтруют и хроматографируют на 700 г окиси алюминия (активность II, нейтральная) . Первые фракции, элюированные 3000:ял хлороформа, дают после упаривания 1-метил-4- (5- (1-циклогексенил) -2-бензофуранил) -пиперидин. Соединение после перекристаллизации нз гексана плавится при

81 — 85 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид; т. пл. 227 — 229 С, В. 2,0 г 1-метил-4-(5-(1-циклогексенил)-2бензофуранил)-пиперидина растворяют в 30мл метанола и гидрируют в присутствии 0,2 г палладия на угле (5 /о палладия) при температуре 20 — 25"С и нормальном давлении. Через 3 час прекращают гидрирование после достижения 100 -ного поглощения водорода, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме. Остающийся 1-метил-4(5-циклогексил-2 - бензофуранил) — пиперидин после перекристаллизации из гексана плавится при 89 — 90 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из этилацетата имеет т. пл. 238 — 240 С.

Пример 10. 9,35 r (0,04 моль) 1-метил-4(5-фтор-2-бензофуранил) -пиперидина растворяют в 170 мл толуола. Медленно прибавляют по каплям 20,7 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в сильном токе азота для более быстрого удаления выделяющегося хлористого метила. После этого перемешивают раствор в течение 20 час при 60 С, охлаждают, фильтруют и осадок на фильтре промывают 241 мл толуола. Объединенные фильтраты промывают 250 мл воды, 250 мл раствора метансульфоновой кислоты в воде, 251 мл воды, 251 мл 2 н. раствора едкого натра и 500 мл воды, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остающийся этиловый эфир 4-(5фтор-2 — бензофуранил)-1 - пиперидипкарбоновой кислоты представляет собой масло, чистое по тонкослойной хроматографии, которое можно использовать без дальнейшей очистки.

5,9 г (примерно 0,02 моль) этилового эфира

4-(5-фтор-2-бензофуранил) - 1 - пиперидинкарбоновой кислоты растворяют в 65 мл этиленгликоля. После прибавления 19,4 г 86 /О-ной гидроокиси калия нагревают полученный мутный раствор при сильном перемешивании в течение 18 час при 160 С. Реакционный раствор охлаждают до 100 С, разбавляют 65 мл толуола и охлаждают до 20" С. Органические фазы экстрагируют дважды по 1 л воды, четыре раза по 200 мл 10О/о-ного раствора метансульфоновой кислоты в воде. После этого

25 зо

65 метансульфоновокислый раствор доводят до рН 12 прибавлением 30/О-ного раствора едкого натра и экстрагируют 1 л хлороформа.

Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Получают 4-(5-фтор-2-бензофуранил) -пиперпднн. Основание подвергают молекулярной перегонке в высоком вакууме.

Перегоняющаяся при 190 — 200 С н 0,05 торр фракция представляет собой 4- (5-фтор-2-бензофуранил) -пиперпдпн. Гидрохлорид получа ют прн действии раствора хлористого водорода в этилацетате и перекристаллизовывают из этилацетата, после чего он плавится при

235 — 237 С. Выход 44 /о от теоретического на обе стадии.

Аналогично получают:

Из 13,0 г 1-метил-4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил) -пипериднна, 4- (5-метокси-7-бром2-бензофуранил)-ппперидин и пз него гидрохлорид с т. пл. 223 С. Выход 39 /О от теоретического íà оое стадии.

Исходные вещества можно получать следующим образом.

Л. 16,8 г (0,12 моль) 5-фторсалицилового альдегида, 27,8 г (0,17 моль) 4- (хлорметил)пиридингндрохлорида, 105 г карбоната калия

;; 3,0 г йодида,калия в 160 мл диметилформамида нагревают при 150 С при перемешивании под азотом в течение 20 час. После этого реакционную смесь охлаждают до 120 С и фильтруют при этой температуре. Остаток на фильтре нагревают до 100 С с 200 мл диметилформамида н дополнительно промывают диметилформамндом. Объединенные фильтраты упаривают в вакууме, остаток освобождают от летучих веществ нагреванием в течение

2 час в высоком вакууме при 80 С. Остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и хроматографируют на 800 г окиси алюминия (актпвности Il, нейтральной). Первая фракция, элюированная при помощи 2 л метиленхлорида, представляет собой 4- (5фтор-2-бензофуранил) -пиридин, который после перекристаллпзации из изопропанола плавится при 100 — 102 С. налогично нз 27,7 г 3-бром-5-метоксисалнцнлового альдегнда получают 4-(5-метокси-7бром-2 - бензофуранил) -пипериднн, гидрохлорид имеет т. пл. 243 С.

Б. 18,5 г (0,087 моль) 4-(5-фтор-2-бензофуранил) -пиперидина растворяют в 170 мл метанола и перемешивают в 57 мл йодистого метила в течение 15 час при 40 — 45 С. Раствор охлаждают до — 10 С и выделившуюся соль отфильтровывают. Остаток на фильтре промывают 100 мл колодного изопропанола.

Полученный таким образом 1-метил-4- (5фтор-2-бензофураннл) -пиридиниййодид можно непосредственно перерабатывать дальше без дополнительной очистки.

Аналогично получают:

Из 26,5 г 4-(5-метокси-7-бром-2-бензофуранил) -пиридина 1-метил-4- (5-метокси-7-бром-2бензофуранил) -пнридиниййодид.

560531

Формула изобретения

Составитель В. Ковтун

Текред О. Тюрина

Корректор Н. Лук

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1389у14 Изд. № 505 Тираж 560 Подписное

ЦИИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий!

13035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, В. К раствору 24,8 г (0,07 моль) 1-метил-4(5-фтор-2-бензофуранил) -пиридиниййодида в

200 мл метанола прибавляют по каплям при перемешивании и внешнем охлаждении раствор 23,2 г натрийборгидрида в 60 мл воды с такой скоростью, чтобы температура реакции не превышала 35 С. Г1осле этого перемешивают раствор в течение 20 час при комнатной температуре. После этого упаривают метанол в вакууме, остающуюся, водную фазу экстрагируют дважды по 500 мл хлороформа. Экстракт сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Остаток подвергают молекулярной перегонке в высоком вакууме. Фракция с т. кип. 170 С и 0,1 торр представляет собой

1-метил - 4- (5-фтор-2-бензофуранил) - 1,2,3,6тетрагидропиридин, который после перекристаллизации из гексана плавится при 117—

119 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который после перекристаллизации из метилэтилкетона имеет т. пл. 252 С, Аналогично из 31,2 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофуранил) -пиридиниййодида получают 1-метил-4- (5-метокси-7-бром-2-бензофуранил)-1,2,3,,6-тетрагидропиридин и его гидрохлорид с т, пл. 257 С.

" Т, 13,9 г, (0,06 моль) 1-метил-4- (5-фтор-2бензофуранил,! - 1,2,3,6 — тетрагидропиридина растворяют в 250 мл метанола и гидрируют в присутствии 0;7 г палладия на угле (5% палладия) при температуре между 15 и 20 С и при нормальном давлении. После 17 час поглощено 1,367 л водорода, что точно соответствует теоретическому расходу водорода. Гидрирование прекращают, катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме.

Остаток подвергают молекулярной перегонке в высоком вакууме. Фракция с т. кип. 150 С и 0,1 торр представляет собой 1-метил-4-(5фтор-2-бснзофуранил) -пиперидин, который после перекристаллизации из пентана плавится при 75 — 76 С. При действии раствора хлористого водорода в этилацетате получают гидрохлорид, который плавится после перекристаллизации из этилметилкетона при 228 С.

Аналогично из 16,9 г 1-метил-4-(5-метокси7-бром-2-бензофурацил) -1,2,3,6 - тетрагидроппридина получают 1-метил-4- (5-метокси-7-бромо

15 ?О

31

2-бензофуранил)-пиперидин и его гидрохлорид с т. пл. 229 С.

Способ получения производных пиперидина общей формулы 1 где Кз и R4 — независимо друг от друга означают водород, низшую алкилгруппу, низшую алкоксигруппу, атомы галогена до атомного номера 35 и Кз означает циклоалкилгруппу, с 5 — 8 атомами углерода или Кз и R4 вместе означают триметилен- или тетраметиленостаток или соответственно конденсированный с бензольным кольцом 1,3-бутадиениленостаток;

А — этиленовая группа, à B — метиленовая группа, или А — метиленовая группа, а

 — этиленовая группа, илп пх солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 где Ас — ацилостаток полуэфира угольной кислоты или ацилостаток карбоновой кислоты пли цианоостаток;

Кз, R4, А и В имеют указанные выше значения, подвергают гидролизу в кислой или щелочной среде с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., «Химия», 1968, с. 321.