Способ получения тетрациклических соединений или их солей
Союз Советсиик
Социапистичесиик
Республик (1Ц 682122
»
»» (53) М. Ыл. (6| ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено20.1175 (21) 2190959/23-04 (23) Приоритет - (32) 2L1174
С 07 С 131/00
С 07 D 295/08 //
А 61 К 31/00
Государственный комитет
СССР ио делам изобретений и открытий (33) CUB (3() 525877 (53) ggg 547.574. .2.07 (088.8) Опубликовано 250879.отоллетепь % 31
Лата опубликования описания 25.08.79 (72) Автор изобретения
Иностранец
Рой Теруюки Уеда (США) Иностранная фирма 3.И Дю Понт де Немурс энд Компани (CUIR ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИХ
СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ -СОЛЕЯ
"C®
Изобретение относится к способу получения новых тетрациклических соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — получение новых, 5 полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.
Предлагается способ получения тетрациклических соединений структурной формулы т
N-O-2.— и я2 где Х или У = Н, фтор, хлор, бром, С»-С4 — алкил, С» -С, — алкокси, - СРЭ, СН Б СНЭSO SO2N (с-Н ) при условии, что один иэ них обязаР тельно обозначает Н;
2 С2-С вЂ” алкилен;
З
R» и R независимо друг от друга=
=и С -С вЂ” алкил или вместе с атомом
Ф азота могут образовывать фрагмент
I где W может обозначать -(CHg)4 —, — (СН ) — или - (СНг) -О- (СН ) или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы XI с»
К-О-М где Х и У имеют указанные выше значения;
t1 — щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением структурной формулы и
Наб- Е- t4
"г где В», R2, Е имеют вьпаеукаэанные значения
На1 — галоид, с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде солей.
Исходные эамещенные оксимы получают иэ оксимов эа счет образования соли щелочного металла путем взаимодействия с молярным количеством гидрида щелочного металла как легко доступным гидридом натрия. После этого соль щелочного металла подверl гают взаимодействию с галогенидом
Р
НаJ.-Z-Ni обычно в инертном безводном
Ф . Р растворитЕле как гексаметилфосфорамид при 10-50 С в течение срока от нескольких минут до одного часа и более.
Неорганический галогенид щелочного металла удаляют промыванием, О-замещенный оксим отделяют и очищают.
Предлагаемые соединения содержат основную группу, т.е. амино- или замешенную аминогруппу, которая имеет солеобразующий характер и упрощает получение водных растворов для фармацевтических целей.
Полученные соединения отличаются большой устойчивостью в гидролитических условиях. Так, например, раствор
О „б г N- f 2-метиламиноэтил) -1, 1а, б, 10b-тетрагидродибензо- (а, е) циклопроIIa(c) циклогептен-б-имина в 20 мл
0 р 5 К соляной кислоты ? Î ч перемеша1ивают при 25 С. Раствор охлаждают, 20 добавляя затем 10 мл 10%-ного раствора NaOH. Полученное масло экстрагируют дважды раствором 253-ного хлористого метилена в простом эфире. Соединенные экстракты тшательно промывают 25 насыщенным рассолом, сушат и удаляют растворитель. ЯИР-спектр остатка (0,5 г) указывает на примерно 4ОЪ-ное разложение имина в кетон.
Следуя тому же способу, не обнаруживают заметного разложения 1,1 а,6, 1ОЬ-тетрагидродибенэо-(а,е)циклопропа (c) циклогептен-6-он-0-(2) (метилаыи— ноэтил)оксима. Эта устойчивость к гидролиэу является преимушеством при получении, хранении и применении стандартных доз.
Предлагаемый способ иллюстрируется примерами.
40 р,Н м е p l. А, 1, lа, б, 10Ь-тетрагидродибензо (а, е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-оксим.
Раствор б,б г (0,03 моля) 1,1а, 6,10k-тетрагидродибенэо-(а,е) -циклопропа(с) циклогептен-б-она, 8,4 г (0,12 моля) гидроксиламингидрохлорида в 120 мл пиридина 18,5 ч нагревают .с обратным холодильником. Раствор выпаривают под пониженным давлением, остаток растворяют в смеси воды и хлористого метилена. Слои разделяю органический слой последовательно промывают 105-ной соляной кислотой и настенным рассолом, сушат, а раст- воритель выпаривают с получением
7,.4 г сырого указанного в названии соединения. Т.пл. 201 С (из КеОН, высушеннсго при 110 С/0,1 мм).
Вычислено,Ъ: С 81,4; H 5,56;
N59560
c Найдено, В: С 81, 48; Н 5, 68; N 6,08. Касс-спектр: вычислено для. С Н gNO> 235,0096; найдено: 235,0997.55 682122 4 Б 1 1а О 10Ь тетрагидродибенэо (a< @) циклопропа (c) циклогептен-6-онГО (2". (диметиламино) этил) -oI:ñèì. дисперсию 2,5 г 50%-ного гидрида натрия в минеральноМ масле (0,052 моля NaH} тщательно промывают гексаном. К гидриду натрия добавляют раствор 4,8 г (0,020 моля ) 1,1а,б,lOb-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-оксима в 80 мл безводного гексаметилфосфорамида. Смесь 1 ч перемешивают при 25 С в атмосфере д азота. К полученной таким образом 4,8 г (0,02 моля ) соли оксима добавляют 3, 8 г (О, 026 моля ) безводного 2-диметиламиноэтилхлорид-гидрохлорида затем смесь размешивают 72 ч при 25 С. Реакционную смесь резко охлаждают осторожным добавлением 40 мл воды, после чего смесь выливают в избыток воды. Касло дважцы экстрагируют простым эфиром, соединенные органические слои 2 раза экстрагируют по 50 мл 10%-ной соляной кислоты. Кислый раствор тшательно промывают простым эфиром, затем обрабатывают избытком раствора гидроокиси натрия. Касло экстрагируют простым эфиром, промывают насышенным рассолом, сушат и удаляют растворитель. Остаток растирают с гексаном, получая 3,8 г указанного в заглавии соединения. Т.пл. 69-70 С (из циклогексана). В. 1,1a,б,lОЬ-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим, Раствор 1,5 r (5,6 моля) l,la, 6,10b-татрагидродибензо(а,е)-циклопропа(с) циклогептен-б-он-диметилкеталя, 2, 5 r гидроксиламингидрохлорида в 20 мл пиридина 18 ч нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют под пониженным давлением,. остаток растворяют смесью воды с хлористым метиленом. Слои разделяют, органический слой последовательно промывают 10%-ной соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом, сушат и удаляют растворитель, получая названное соединение. Все физические свойства идентичны с таковыми продуктами 1А. (Оксимы дают с метанолом сольваты). Пример 2 ° 1,1а,б,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогепген-6-он-О-(2-(диметиламино)-ок.сим) гидрохлорид. Полученный аналогично примеру 1 l,lа,6,10b-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0-(2=(диметилаъино)-этил)-оксим растворяют в простом эфире и насышают безводным хлористым водородом. Осадок фильт руют и тшательно промывают водой. Продукт перекристаллизсщывают из ацетонитрила и сушат при 100 С 0,1 мм. T.ïJI.169-171 С, выход очишенного продукта 20%. 682122 П р и и е р 3. 1,1а 6 10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-(метиламиноэтил)— оксим, Дисперсию 1,5 r 40%-ного гидрида натрия в минеральном масле (0,025 моля NaH) тшательно промывают гексаном, 5 К гидриду натрия добавляют раствор 2, 4 r (О, 010 моля) 1, la, 6, 10b-тетрагидродибензо (а,е) циклопропана (c) циклогептен-6-он- оксима в 40 мл сухого гексаметилфосфорамида. Смесь 10 размешивают при 25 С в течение 1 ч в атмосфере азота. К 2,4 г (0,01 моля) соли оксима добавляют 1,7 г (0,012 моля) 2-метиламиноэтилхлоридгидрохлорида. Затем. смесь 16 ч перемешивают при 25 С. Процесс ведут аналогично примеру l, получая 2,5 г масла. По хроматографии на 25 г силикагеля с применением простого эфира в качестве элюента получают непрореагировавший исходный оксим. Сырой продукт получают с применением метанола1%-ного триэтиламина в качестве элюента. Путем однократного испарения (0,1 мк, температура бани 180 С) метанольных фракций получают названное соединение. Т.пл . 100-101 С, выход очищенного продукта 30%. В примерах 4-11 взаимодействием 1, la,6, 10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-оксима в виде его натриевой соли с различными алкилгалогенидами, описанным в примере 1 способом получают указанное соединение. Пример 4. l,la,6,10b-тетра- 35 гидродибензо (а,е) циклопропа {с)— циклогептен-6-он-О-(3-(диметиламино) пропил)-оксим. Это соединение получают по примеру l.с применением 3-диметиламино- 4р пропилхлорид-гидрохлорида в качестве галогенамино — соединения. Кристаллы, полученные из его раствора в циклогексане, имеют т,пл . 83-83,5ОС . Выход очишенного продукта 54% ° Пример 5. 1,1а,6,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-(морфолино)этил)оксим, Это соединение получают по примеру 1 с применением N-(2-хлорэтил) о морфолин-гидрохлорида. T.ïë. 90-91 С, кристаллизация из изопропилового спирта. Выход очишенного продукта 49%, Пример 6. 1, la,6, 10b-тетрагидродибензо(а,е)циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-(пирролидино)этил)— -оксим, Это соединение получают с применением N-(2-хлорэтил) пирролидин-гидро-. о хлорида. Т;пл. 96-96, 5 С (из изопропилового спирта) . Выход очищенного продукта 70%. Пример 7, l,la,6,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-аминоэтил)-оксим. 65 Это соединение получают с применением 2-хлорэтиламин- гидрохлорида ° Т.пл. 133-134 С (иэ iPr ОН), выход очищенного продукта 11%, Пример 7А. Гидрохлорид l,la, 6,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-0{2-аминоэтил)-оксима. l,la,6,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-0-(2-аминоэтил)-оксим получают аналогично примеру 7. Свободное основание растворяют в толуоле, фильтруют и фильтрат насыщают безводным хлористым водородом и снова фильтруют. Осадок тщательно промывают толуолом, потом ацетонитрилом и сушат. Гидрохлоридную соль перекристаллизовывают из метанол-иэо-пропанола для получения с выходом 75% чистого продукта. T.пл. 250 С {с разложением) ° Пример 8. 1,1а,6,10Ь-тетрагидродибензо (а,е) циклопройа(с) циклогептен-6-он-0-(2- иперидиноэтил)— оксим. Это соединение получают с применением N-(хлорэтил)-пиперидин-гидрохлорида. Т.пл . 75-76 С (из iPrOH) . Выход очищенного продукта 15%. Пример 9. 1,1а,6,10b-тетрагидродибензо{а,е) циклопропа (с) циклогептан-6-он-О-(2-(диизопропиламино)— этил)-оксим. Это соединение получают с применением 2-диизопропиламиноэтил-гидрохлорид. Т.пл. 97-98 С (iPrOH). Выход очищенного продукта 62%. Пример 10. l,la,6,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(3-пиперидино) пропил)оксим, Это соединение получают с применением N-(3-хлорпропил)-пиперидин-гидрохлорида. Его однократно выпаривают при 2 мк (температура ванны 200 С). Выход очищенного продукта 57%. Пример 11. 4-хлор-l,lа,6,10Ь-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(c) циклогептен-б-он-О-(2-(диметиламино) этил) оксим, Однократное испарение о при 0,1 мк, температура ванны 160 С. Выход очищенного продукта 23%. 4-Хлордибензоциклогептенон-оксим получают путем взаимодействия 4-хлор-l,la,6,10b-тетрагидродибеизо(a,е) циклопропа(с) циклогептен-6-она с гидроксиламин-гидрохлоридсм аналогично примеру 1А. Натриевую соль затем подвергают взаимодействию с 2-диметиламино-этилхлорид-гидрохлоридом аналогично примеру 1Б. Предлагаемым спо"обом путем взаимодействия других нуклеозамещенных 1, la, 6, 10b-тетрагидродибензо (а, е) циклопропа (с) -циклогептен-6-он-оксимов (1-ый столбец таблицы) с 2-диметиламиноэтилхлорид-гидрохлоридом получают продукты 2-oro столбца таблицы, Оксимы Эамещенный Исходный Формула изобретения Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 4-бром-l,lа,б,lОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим 4-фтор)-1,1а,б,lOb-тетрагидродибензо{а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим 4-трифторметил-l,la,б,lОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептей-б-он-оксим 4-метил-l,lа,б,10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-оксим 4-метилсульфонил-l, l а, б, 10b-. -тетрагидродибенэо (а,е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-оксим 2-хлор- l, lа, 6, 1ОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) .циклогеп-.ен-б-он-оксим 4-N N-диметилсульфонамидо-1,1а 6,10Ь-тетрагидродибенэо(а,е) циклопропа(c) циклогептен-,б-ои-оксим 4-метилтио-1,1а,б,lОЬ-тетрагидродибензо(а,e) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим 4-н-бутокси 1, 1а, б, 10b-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-оксим Способ получения тетрациклических соединений структурной Формулы (1) "C8 Й-О-2-М ((1) "% 2 где Х или У вЂ” Н, Фтор, хлор, бром, С(-C4 - алкил, С -С -алкокси, СГз, СНЗЯ, СН БО, 30 Ы (СН ), при условии, что один иэ них обяза-тельно обозначает Н> Е - Ср-C> - алкилен R и R независимо друг от друга-. Н, С< -С4 — алкил или вместе с атомом азота могут образовывать фрагмент ! 0 где W может обоз начать — (CH> )+ —, - (СН ) - или — {CH> ) -О- (СН ) .В ЦНИИПИ Эаказ 49 39/54 4-бром-l, lа, б, 10b-тетрагидродибензо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0- (2- (диметиламино) этил) -оксим 4-фтор-,l,lа,6,10b-тетрагидродибенэо (а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-(диметиламино) этил)-оксим 4-трифторметил-l, la, б, 10b-тетрагидродибенэо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-О-(2-(диметиламино) этил)— оксим 4-метил-l, lа, б, 10b-тетрагидродибенэо (а, е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-О- (2- (диметиламино) этил) -оксим 4-метилсульфонил-l,lа,б,lОЬ-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-б-он-0-(2-(диметиламино)этил)— «оксим 2-хлор-l,la,б,lОЬ-тетрагидродибенэо (а,е) циклопропа(c) циклогептен-6-он-0-(2-(диметиламино) этил) -оксим 4- N,N7äèìåòèëcóëüôîíaìèäo-l,la,б,lOb-тетрагидродибензо(а,е) циклопропа(с) циклогептен-6-он-О-(2-(диметиламино) этил)- оксим 4-метилтио-l, l а, б, 10b-тетрагидродибензо (а, е) циклогептен-б-он-0- (2-диметиламино) этил) -эксим 4-н-бутокси-l, la, б, 10b-тетрагидродибенэо (а, е) циклопропа (с) циклогептен-б-он-0- (2- (диметиламино) этил) -оксим или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы II где Х и У имеют вышеуказанные значения, М вЂ” щелочной металл, подвергают взаимодействию с соединением структурной формулй gRg ИдЯ-2- Й I где R,B>, Е имеют вышеуказанные значения, и НаК - галоид, с последующим выделением целевого продукта, в свободном состоянии или в виде солей. Тираж 513 Подписное
