Способ получения производных тетрагидро-1,5,10,10а тиазоло 3,4-в изохинолина их изомеров смеси изомеров или их солей

 

I ч

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ (ii)682133

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный н патенту— (22) Заявлено 11.01.78 (2()2386213/2566502/23-04 (23) Приоритет 06.08.76 (32) 06.08.75 (3() 7524523 (33) Франция

Опубликовано 25.08.79. Бюллетень № 31

Дата опубликования описания 25.08,79 (5!) М. Кл.

С 07 О 513/04

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н атнрытнй (53) УДК

547.831.7.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Даниель Фарж, Ален Жоссэн, Жерар Понсине и Даниель Рейсдорф (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк Эндюстри" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРО-1,5,10,10а-ТИАЗОЛО (3,3-в) ИЗОХИНОЛИНА, ИХ ИЗОМЕРОВ, СМЕСИ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1 2 х

Х1

Изобретение относится к способу получения новых производных тетрагидро-1,5,10,10а-тиаэоло(3,4-в)изохинолина общей формулы ) в которой один из символов Х, и Х2 представ. ляет собой аминогруппу, а другой — атом водорода> их изомеров, смеси изомеров или их солей, являющихся промежуточными в синтезе соединений, обладающих биологической активностью.

Широко известен способ получения аминов восстановлением нитросоединений в кислой среде в присутствии металла (1).

Цель изобретения — синтез соединений, которые могут быть использованы для получения соединений, обладающих биологической активностью.

Это достигается согласно предложенному способу получения соединений формулы I, заключающемуся в восстановлении соответсвуюшего нитропронзводного в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10 — 40 С с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуально.о иэмера, смеси изомеров или соли.

Пример 1. К раствору 3,3 г нитро-7- (пиридил-3-имино) -З-тетрагидро-1, 5,10,10а-тиаэоло (3,4-в)изохинолина- (S) в 100 см 6 н. соляной кислоты прибавляют 6,5 г олова в порошке и размешивают реакционную смесь в течение 15 ч при 20 С. После разбавления реакционной массы 200 смэ воды ее подщелачивают, добавляя 65 смэ 10 н. раствора едкого натра, затем трижды экстрагируют 150 см хлористого метилена. Объединенные органичес:И кие экстракты промывают 200 см воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и растворитель отгоняют. Остаток перекристаллизовывают иэ 90 см ацетонитрила. После сушки при

60 С под разряжением (0,1 мм рт.ст.) полу20 чают 2,2 r амино-7- (пиридил-З-имино).3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаэоло (3,4-в ) изохинолина- (S); т.пл, 191 С; (а) = -245 3 (с = 2; хлороформ)

Нитро-7- (пиридил-3-имино)-3-тетрагидро682133

-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолин- (S) получают одним из следующих способов.

А, Нагревают в течение 30 мин при 50 С раствор 0,344 r оксиметил-3-нитро-7-N-(пиридил-3) тетрагидро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2-(S) в 4 см 6 н. соляной кислоты, затем реакционную смесь вьшивают на 100 см дистиллированной воды и подщелачивают до рН 12 раствором 4 н. едкого патра. Трижды экстрагируют 50 см хлористого метилена, экстракт сушат утлекислым калием и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 0,200 г. нитро-7-(пиридил-3-имино) -З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолина-(S)-желтые кристаллы с теми же

fS характеристиками, что и продукт, описанный в варианте Б.

Оксиметил-3-нитро-7N- (пиридил-3) -тетрагид, ро-1,2,3,4-изохинолинкарботиоамид-2- (S) получают следующим образом.

Суспендируют 0,416 г оксиметил-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина- (S) в 10 см абсолютированного этанола, прибавляют0,272 г изотиоцианато-3-пиридина. Через 3 мин смесь становится гомогенной, затем выпадает бледножелтый осадок. Реакционную массу размешивают еще 1 ч при 20 С, затем осадок отфильтро- вывают. Сушат, получают 0,575 г кристалличес,кого продукта; т.пл. 175 С, (а)го 132,6+2 (с 0,5; метанол) .

Окси метил-3-нитро-7-тетрагидро- 1,2,3 4-изохинолин- ($) получают следуиицим образом.

К раствору 56 смэ этанола и 56 смэ дистил лированной воды при 20 С и размешивании прибавляют 8,4 г боргидрида натрия, затем суспенэию 14 г этоксикарбонил-3-иитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина- (S) в 56 см этанола и 56 смэ дистиллированной воды. После размешивания в течение 1 ч при 20 С ставшую гомогенной смесь оставляют дяя выпадения осадка в течение 30 мин. Реакционную массу оставляют при 20 С s течение 1 ч, затем отгоняют этанол под разряжением (30 мм рт.ст.)

Осадок вновь растворяют в 250 смэ дистиллированной воды и три раза экстрагируют 50см хлористого метилена. Органические экстракты сушат над углекислым калием, фильтруют и упаривают под разряжением (30 мм ртст.) при

40 С. Получают оранжевый осадок, который перекристаллизовывают из 100 см ацетонитриз ла. Сушат и получают 5 г бледно-желтых кристаллов; т.пл 184 (а)го -73 4 t 1 5 (c =

* 0,5; НС1 0,1 и.).

Этоксикарбоншг-3-нитро-7-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолин- (S) получают следующим образом. уу

К охлажденному до -20 С раствору 325 см концентрированной серной кислоты (d = 1,83) при размешиваиии, маленькими порциями прибавляют 50 r хлоргидрата этоксикарбонил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина. Через 10 мнн раствор становится прозрачным. Смесь охлаждают до -30 С и в течение 15 мин прибавляют

10 см концентрированной азотной кислоты (d = 1,49). Размешивают реакционную смесь в течение 30 мин при температуре -40 С, затем выливают ее на 1 кг льда с водой и подщелачивают при размешнванин 000 см расз твора едкого натра (d = 1,33), температура

15 — 20 С. Трижды экстрагируют 500 см хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, сушат над утлекислым калием, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40 С. Получают 34 г розоватого осадка, который перекристаллизовывают из 300 см иэопропилового эфира. Получают 17,5 г бледно-розовых кристаллов; гпл 94 — 95 С (a)> = -107 + 2 (с = 0,5, хлороформ) .

Хлоргидрат этоксикарбонил-3-тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина получают известным способом.

Б. К раствору 11 г амино-3-пиридина в

400 см пиридина прибавляют 23 г иодида метилтио-З-нитро-7-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) нзохинолиния- (S). После выдержки в течение 6 ч при температуре около 20 С растворитель отгоняют под разряжением (25 мм рт.ст.) ..

Остаток растворяют в смеси, состоящей из

1500 см дихлорэтаиа и 500 см воды. Органическую фазу декантируют, трижды промывают

200 ем воды, сушат сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси ацетонитрил- этанол (l — 1, соотношение объемное) . Получают 16,2 г митро-7-пиридил-3-имиио-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолина- (S) в виде желтых кристаллов; с т.пл. 234 С; (e)> = -3ll i 3 (с 2; хлороформ).

Иодид метилтио-З-нитро-7-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло (3,4-в) изохинолиния- (S) получают следующим образом.

1б r нитро-7-тетрагидро- 1,5,!0,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолинтион-3- (S) растворяют в

800. см иодистого метила. После выдержки в течение 15 ч при температуре около 20 С выпавшие кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 30 см эфира, сушат при 20 С под разряжением (1 мм рт.ст.), Получают 23,3 г иодида; метилтио-З-нитро-7-тетрагидро-1,5,10, 10а-тиазоло (3,4-в) изохинолиния- (S) .

Ннтро-7, -8 и -9-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолинтионы-3- (S) могут быть получены следующим образом.

К раствору 122 г гидросульфонилоксиметил-3- тетрагидро-1,2,3,4-изохинолина- (S) в 1000 см грифторуксуной кислоты прибавляют 85 r тон682I33 ко измельченного безводного нитрата натрия. После.

5-дневного стояния при температуре около

20 С реакционную смесь упаривают под разряжением (сначала при 25 мм рт.ст., затем при 1 мм р1.ст.). Остаток трижды промывают

200 см эфира. Полученный ярко-желтый осадок растирают и сушат под разряжением (1 мм рт.ст.) при 40 С, Полученный осадок растворяют в 5000 см

0,3 н, раствора едкого натра к полученному раствору добавляют при размешивании 35 смэ

10 сероуглерода и в течение 17 ч размешивают при температуре около 20 С, затем нейтрализуют 4 н. раствором соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают сначала во 1$ дой, затем этанолом, сушат под разряжением (0,1 мм рт.ст.), затем растворяют в 3200 см кинящего толуола. Нерастворившуюся часть отфиль|ровывают íà Gelite и охлаждают филътрат до 10 С. Выпавшие кристаллы отфильтровыва20 ют, промывают 100 см этанола, сушат при

80 С под разряжением (0,1 мм рт.ст.), перекристаллизовывают из 1000 см смеси ацетонитрил-этанол (1-1, соотношение объемно ). Получают 45 r нитро-7-тетрагидро-1,510.10а-тиазоло

1$ (3,4-в) изохинолинтион-3- (S); т.пл. 182 С; (а)Я = -458 + 5 (с = 2; хлороформ).

Толуольный фильтрат упарнвают, осадок растворяют в 600 см кипящего ацетонитрила. Нерастворившуюся часть отфильтровывают на

Gelite, фильтрат охлаждают. Выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат под разряжением (0,1 мм рт.ст,) при 60 С. Получают 29 г смеси нитро-8 и нитро-9 тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в)изохинолинтионов-3-(S). Эти два продук- з та разделяют хроматографически на колонке диаметром 7 см, наполненной 2,4 кг силикагеля, элюируют смесью растворителей хлористый метилен-циклогексан (4-1, соотношение объемное) и собирают фракции элюэнта по 1000 см . аа

Фракции с 6 по 16 объединяют и упаривают.

Осадок перекристаллизовывают сначала из 150 ем анизола, затем из 150 смэ ацетонитрила. После высушивания при 60 С под разряжением (0,1 мм рт.ст.) получают 62 г нитро-9-тетра- 43 гидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохииолинтион-3-($), т.пл. 203 Cl (a)>o = -654 + 7 (с =

1, хлороформ).

Объединенные с 17 по 26 фракции упаривают под разряжением (30 мм рт.ст.) Осадок а

1терекристаллизовывают из 170 смэ анизола, затем из 170 см ацетонитрила. После высушивания при 60 C под разряжением (0,1 мм рт.ст.) получают 3,9 r иитро-8-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-B) изохинолинтион-3- (S), т.пл.220 С, я (a) e-338 а 3 (с = 0,5; хлороформ).

Из нитро-8 производного далее (по аналогии с его изомером нитро-7) получают амино-8- пиридил-3- имино-3-тетрагидро- 1,5,10,! Оа-тиазоло (3,4-в) изохинолин- (S) .

В следующих примерах показана возможность использования соединений данного изобретения как первичного материала при получении лекарств.

Пример 2. К раствору 13 г амино-7- (пиридил) -3-имино) -З-тетрагидро-1„,10,10а-тиазоло(3,4-в)изохинолина-(S) в 25 ем 4 и. соляной кислоты при 0 С медленно прибавляют раствор 3,1 г нитрита натрия в 10 см дистиллированной воды. В течение 15 мин реакционную массу выдерживают при 0 С, затем выливают на суспензию 6 г однохлористой меди в 25 ем концентрированной соляной кислоты (d = 1,18).

Поднимают температуру до 20 С, затем в течение 30 мин до 70 С. Снова охлаждают до

20 С, и прибавляют 200 см дистиллированной воды, 250 см дихлорэтана, потом 100 см раствора едкого натра. После отделения органической фазы декантацией ее сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель под разряжением при 40 С (20 мм рт.ст.).

Полученный продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной

200 г силикагеля. В качестве элюента используют 5000 см хлористого метилена, содержашего 1% метанола, собирают фракции по 1 л.

Объединяют 2 и 4 фракции, растворитель удаляют. Полученный продукт перекристаллизовывают иэ смеси 70 см изопропанола и 100 см гептана. Получают 5,5 r хлор-7-(пириднл-3-имино)-З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в1изохинолина-(S); т.пл. 125 С; (а) = -273 + 3" (с = l,l; хлороформ).

Пример 3. К 11,8 г охлажденного до о

5 С амино-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,5,10,10à-тиазоло (3,4-в) изохинолина- (S) в

8 см дистиллированной воды прибавляют

l2 см концентрированной соляной кислоты (d = 1,18). При размешивании охлаждают до

-5 С и медленно приливают раствор 3,35 г нитрита натрия в 8 см дистиллированной воды и выдерживают реакционную массу при температуре от -3 до -5 С. Размешивают в тео чение 10 мин, затем охлаждают до -10 С и при сильном размешивании прибавляют 15,4 r

75%-ной гексафторфосфорной кислоты. По окончании размешивают еще 45 мин при температуре -10 С, выпадает коричневый осадок. Водную часть удаляют декантацией; коричневый осадок пять раз промывают 30 см смеси этилового эфира и метанола (8 — 2; соотношение объемное) и сушат под разряжением (0,1 мм рт.ст.) лри 20 С.

Этот раствор маленькими порциями приливают к 150 см безводного кипящего ксилола.

По окончании выдерживают при температуре

682133 кипения еще 20 мин, затем охлаждают до

20 С и приливают 100 см 5%-ного водного раствора карбоната натрия при очень сильном размешивании. Декантацией отделяют органическую фазу (ксилольную) от водной и коричневую смолу — продукт реакции растворяют в 110 см смеси (90 — 10; соотношение объемное) хлористого метилена и метанола. Дихлорэтановый раствор дважды промывают 80 см э .0,1 н. раствором едкого патра, затем дважды

50 см дистиллированной воды; затем объеди- <В няют с ксилольным раствором. Сушат над сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворители под разряжением (30 мм рт.ст.) при 70 C.

Полученный продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 2,5 см, наполненной 120 r силикагеля, в качестве элюента используют 2500 смз хлористого метилена, содержащего 2% метанола, и собирают фракции по

250 см, 5 — 8 фракции объединяют, удаляют растворитель и полученный продукт перекристаллизовывают из этилового эфира. Получают

5,1 r фтор-7-(пиридил-3-имино)-3-тетрагидро-1,,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолина- (S); т.пл. 99 С; (e) = -227 + 3 (с = l; метанол}

Тем же методом, исходя иэ амико-8-(пиридил-3-ивано) -З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаэоло

{3,4-в) изохинолина- (R,S) можно получить фтор"-8- (пиридкл-3-имино) -З-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло(3,4-в) изохинолин- (R,S) в виде белых кристаллов; тлл. 190 С.

Пример 4. К раствору 11,4 г амино-7-(пиридил-3) -имино-3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиаэоло (3,4-в)изохинолина-(S) в 30 см 30%-ного вод- з ного раствора формальдегида и 150 см ацетоиитрила при размешивании при 20 С прибавляют при осторожном размешивании маленькими порциями 7,5 г цианоборгидридй натрия и 7,5 см уксусной кислоты. В течейие 2 ч размешивают 4Ф при 20 С, затем нодщелачивают реакционную массу, добавляя 12 см 10 н. раствора едкого патра.

Под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40 С

Отгоняют 50 см растворителя. Добавляют 4ю

250 смэ хлористого метилена, пятикратно промывают 100 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магиия, фильтруют и под разряжекчем (30 мм рт.ст.) при 40 С отгоняют растворитель. Полученный маслообраэный коричне- se вый продукт растворяют в 250 см 4 и. солЯной кислоты и выдерживают при температуре кипения в течение 6 ч. Затем раствор охлаждают до 4 С, подщелачивают 10 и. раствором едкого патра и твижды зкстрагируют 100 см уу хлороформа, Объединяют хлороформенные экстракты, пятикратно промывают 100 смз во. ды, сушат иад сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при 40 С.

Продукт чистят хроматографически на колонке диаметром 3 см, заполненной 200 г силикагеля. В качестве элюента применяют сначала

500 см хлористого метилена„затем 1 л хлористого метилена, содержащего 1% метанола. Фракции последнего элюента объединяют, растворитель удаляют. Полученный продукт перекристаллизовывают из ацетонитрила. Получают 1,6 г диметиламино-7- (пиридил-3-имино) -3-тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло {3,4-в) -изохинолина- (S); т.пл. 138 С. (а)2а = -279 + 3 (с = 1; метанол).

Пример 5. К раствору (охлажден до

О С) 15,2 г пентагидрата сульфата меди в

30 см дистиллированной воды прибавляют последовательно раствор 16,3 г цианистого калия в 30 см дистиллированной воды, затем 33,6 г бикарбоната натрия, 150 см толуола и, строго выдерживая температуру реакционной массы при О С, при размешивании добавляют 14,8 г амино-7- (пиридил-3-имино) -3-тетра гидро-1,5,10, 10а-тиазоло {3,4-в) иэохинолин- (S), 15 см дистиллированной воды, 20 см концентрированной соляной кислоты (d = 1,18) и 3,9 г нитрита натрия в 20 см дистиллированной воды. По окончании загрузок еще в течение 1 ч размешивают при 0 С, затем поднимают температуру до 20 С, в течение 30 мин выдерживают реакционную массу нри 50 С.

Охлаждают до 20 С, фильтруют и трижды промывают 100 ем горячего толуола. Толуольную часть отделяют декантацией, дважды моют

200 см 1 н. раствора едкого натра, затем

100 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель под разряжением (30 мм рт.ст.) при

70 С.

Полученный продукт чистят. хроматографйчески на колонке диаметром 3 см, заполненной

180 г силикагеля, злюируют 7500 сма хлористого метилена, содержащего 0,6% метанола, со. бирая фракции по 250 см . Объединяют 11—

30 фракции, растворитель удаляют. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола.

Получают 4,8 г циано-7- (пиридил-3-имино) -3-тетрагидро- 1,5,10,10а-тиазоло {3,4-в) изохииолина-(8); т.пл. 172 С, (а) а = -300 > 3 (с 1, хлороформ) .

П р и и е р 6. Процесс ведут аналогично примерам 1-3, но исходят из нитро-8-тетрагидро- 1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолинтиои-3-, - (R,S) . Получают фтор-8- (пиридил-3-амиио)-3- тетрагидро-1,5,10,10à-тиаэоло (3,4-в) изохинолин- (R,S); т.пл. 139 С.

682133

Хг

Х1

Составитель Г. Жукова

Техред И.Асталош . Корректор Е. Лукач

Редактор Т. Загребельная

Заказ 4950/55

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных тетрагидро-1,5,10,10а-тиазоло (3,4-в) изохинолина формулы где один из Х, и X> — аминогруппа, а другой— атом водорода, их изомеров, смеси изомеров или их солей, отличающийся тем, что соответствуюгцсе ннтропроиэводное подвергают восстановлению в кислой среде в присутствии такого металла, как олово, при температуре 10-40 С, с выделением целевого продукта в свободном виде, в виде индивидуального иэомера, смеси изомеров или соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, М., "Мир", 1973, 1 ч, с, 471.