Способ получения производных хиназолона или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

K ПАТ Е НТУ

Союз Советскии

Социалистическик

Республик

" 64.5573 (ь)) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 16.1 276 (21) 2429454/23 — 04 (23) Приоритет —. (32) 19 ° 12 ° 75 (51) М. Кл.

С 07 D 239/88

С 07 D 487/104

С 07 D 5. . ./04

Государственный комитет

СССР ио делам иаобретений и открытий (31) Р 25 57425. 8 (33) ФРГ (53) УДК 547.856. .1+547.856. .5+547.789. .6.07(088.8) Опубликовано 30.01.79.Бюллетень № 4

Дата опубликования описания 300179 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Курт фромм, Антон Иентруп, Эрнст-Отто Рент и Армин Фюгнер (фРГ) Иностранная фирма K.Õ. Берингер Зон (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХИНАЗОЛОНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ мулы II а,-

А алкил — 0 С

НР

Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолона формулы I

0 где A означает одну из групп

СН=СН-, CH=N- или -S-;

21 — атом водорода, или конденсированное бензольное кольцо, или карбоксильная группа;

R — тетразол-5-ил- или COR— з радикал или, если R1 означает карб-. оксильную группу, — метил, метокси или конденсированное бензольное кольцо, и

R — метокси-, зтокси- или оксигруппа, Ю или их солей, обладающих биологически активными свойствами.

Известны конденсированные производные хиназолона, в частности производ- 5 ные 5,6,13,13 а-тетрагидро-8-оксо-8Н35

-изохино(1,2 — Ь) хиназолина, проявляющие биологически активные свойства (1) .

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм, а также спектра биологического действия в ряду конденсированных производных хиназолона.

Эта цель достигается способом получения производных хиназолона формулы I или их солей,,который заключается в том, что соединение форгде A u Ri имеют вышеуказанные значенйя и Х вЂ” атом галогена, подвергают взаимодействию с соединением формулы III где R имеет вышеуказанные зна-; :.ия, при температуре 120-160 С, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Взаимодействие проводят без растворителя или в высококипящем растворителе, например диметилформамиде или сульфолане. Предпочтительно используют избыток соединения III в

645571 качестве связывающего кислоту средства.

Соединения формулы I могут быть переведены в кислотноаддитивные соли или, если они содержат карбоксильные группы-, в соли с органическими или неорганическими основаниями. Из первично получаемых солей можно выделить соединения формулы I.

--Пример 1. Этйловый эфир 5-оксо-5Н-тиазоло(2,3-b)хиназолин-7-карбоновой кислоты 10

c М 1 СООСН вЂ” СК

15

2,4 r 2-хлортиазола и 5,6 r этилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты нагревают в масляной бане в течение 8 ч до 150 С. Темно-бурое мас- 20 ло затем с 10 мл ацетонитрила в течение 1 ч нагревают с обратным холодильником, хорошо охлаждают и отсасывают образовавшиеся кристаллы. Перекристаллизацией из небольшого коли- 25 чества метанола получают вышеуказанное соединение; т.пл. 148-155 С (светло-желтые иглы) .

Для С З Н,о NgSOg вычислено, В:

С 56,93; Н 3,65; N 10,22; S 11,68.

Найдено, o. .С 56,87; H 3,82;

N 10,21; S 11,82.

iI p и м е р 2. Этиловый эфир

8-оксо-8Н-изохино(1,2-Ь) хиназолин-10-карбоновой кислоты

40

СООСН - СК г

4,97 г 1-хлоризохинолина смешивают с 14,4 r этилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты и медленно нагревают до 150ОC. Расплавленная смесь по истечении приблизительно 45 мин затвердевает. После добавления 50 мл этанола в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником, охлаждают и отсасывают. Получают гидрохлорид, из которого в воде с помощью рассчитан55 ного количества бикарбоната натрия выделяют основание, которое экстрагируют хлороформом. После упаривания и очистки соединения на колонне с силикагелем получают лимонно-желтые 60 кристаллы; т.пл. 205-210 С.

Для С19 Нц N>0 вычислено, %, С 71,70; Н 4,40; И 8,81.

Найдено, Ъ: С 71,58; Н 4,40;

И 8,68.

Пример 3. Этиловый эфир 12-оксо-12Н-хино(2,1-Ь)хиназолин-10-карбоновой кислоты

СООСНъ — СНз

4,1 г 2-хлорхинолина обрабатывают как в примере 2 11,9 г этилового эфира 4-аминоизофталевой кислоты и перерабатывают. Получаемое таким образом соединение имеет т.пл. 157-163 С.

Для ClqHi4 N>O> вычислено, Ъ:

С 71,70; Н 4,40; N 8,81; О 15,09.

Найдено, Ъ: С 71,70; Н 4,17;

N 8,67; О 15,95.

Пример 4. 11-Оксо-11Н-2-метилпиридо(2,1-Ь)хиназолин-8-карбоновая кислота

НООС

СНЗ

4,37 г 6-хлорникотиновой кислоты с 4,53 r 5-метилантраниловой кислоты нагревают до 150 С. По истечении нескольких минут продукт реакции затвердевает. Его кипятят с пятикратным количеством концентрированной соляной -кислоты, охлаждают, отсасывают, промывают ацетонитрилом и водой. Получаемый гидрохлорид суспендируют в воде и рассчитанным для натриевой соли количеством бикарбоната натрия доводят до растворения. Подкисляют этот раствор уксусным эфиром, причем выделяется вышеуказанная кислота.

Для С 4 Н О N O вычислено, %:

С 66,14; Н 3,94; N 11,02.

Найдено, Ъ: С 66,19; Н 4,09;

N 11,11.

Пример 5. 13-Оксо-13Н-бензо(g)пиридо(2,1-Ь)хиназолин l0-карбоновая кислота

И

НООС

1,32 г 6-хлорникотиновой кислоты нагревают с 1,8 r этилового эфира

2,3-аминонафтойной кислоты до 160 С.

Затвердевший расплав кипятят с 100 мл этанола и получаемые кристаллы в течение 2 ч нагревают в 20%-ном натровом щелоке. После добавления этанола раствор фильтруют, подкисляют уксусным эфиром и кристаллы отсасывают.

Из щелочи добавлением концентрированной соляной кислоты получают гидрохлорид (желтые кристаллы).

Для СП НЮ NgOy HCI вычислено, Ъ:

С 62,48; H 3,37; N 8,58; CI 10,87.

Найдено, Ъ С 62I62; Н 3,50;

N 8 33; CI 10,02.

645571

20 мл ацетонитрила, добавляя 3,6 г триэтаноламина (приблизительно 85%ный) получают соль, т.разл. 200 С.

Для С Н з N O6 вычислено, Ъ:.

С 58,61; Н 5,91у И 10,80.

Найдено, Ъ: С 58,80; H 5,72;

5 N 11,00.

1,58 г б-хлорникотиновой кислоты нагревают с 3,,9 г этилового эфира 5о -метоксиантраниловой кислоты до 160 С и обрабатывают описанным в примере 5 10 образом. Выделением получают гидрохлорид; т.пл. выше 300 С.

Для С 4 H >o N>O+ HCI вычислено, %:

С 54,81; Н 3,59; И 9,14; CI 11,58.

Найдено, Ъ: С 54,78; H 3,66; 15

N 8,94; CI 11,56.

Согласно примерам 1-6 могут быть получены:

ll-оксо-llН-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-8-карбоновая кислота, температура 20 реакции 120 С (8 ч), в исходном веществе Х означает бром; б-оксо-бН-пиримидо(2,1-Ь)хиназолин-8-карбоновая кислота, температура реакции 140 С (,6 ч), растворитель — 25 диметилформамид, в исходном веществе Х означает фтор;

12-оксо-l2H-хино(2,1-Ь)хиназолин-10-карбоновая кислота, температура реакции 130 С (8 ч), в исходном веществе Х означает фтор;

ll-оксо-llН-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-3-карбоновая кислота, температура реакции 140 С (б ч), растворитель— сульфолан, в исходном веществе Х означает бром;

ll-оксо-llН-пиридо(2,1-Ь)хиназолин-2-карбоновая кислота, из которой могут быть получены следующие соли:

Натриевая соль.

Из полученной пиридохиназолонкарбоновой кислоты в воде с помощью рассчитанного количества бикарбоната натрия и последующим выделением эта-— нолом получают натриевую соль.

Этаноламиновая соль. 45

1,2 г полученной пиридохиназолонкарбоновой кислоты суспендируют в

3 .мл воды, добавляют 0,31 мл этаноламина и выделяют этаноламиновую соль ацетонитрилом. 50

Йля С g Н1 ИзО4 Н О вычислено, %:

С 56,43; Н 5,33; М 13,17.

Найдено, Ъ: С 57,25; Н 4,96;

N 13,46.

Триэтаноламиновая соль. 55

Из 2,4 r пиридохиназолонкарбоновой кисЛЬты, суспендированной в

Формула изобретения

Составитель 3. Латыпова

Редактор Л. Герасимова Техред И. сталош КорректорЛ. Веселовская

Заказ 385/60 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. д. 4 5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Пример б. 11-Оксо-11Н-2-метоксипиридо(2,1-Ь)хиназолин-8-карбоновая кислота

И

1. Способ получения производных хиназолона формулы где A означает одну из групп—

-СН=СН-, -CH=N — или -S-;R1- атом водорода или конденсированное бензольное кольцо,или карбоксильная группау

R - тетразол-5-ил- или — COR— з радикал или, если В1означает карбоксильную группу, — метил, метокси или конденсированное бензольное кольцо, и

Н вЂ” метокси-, этокси- или оксигруппа, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение формулы в которой A u Rl имеют вышеуказанные значения и Х означает атом галогена, подвергают взаимодействию с сое- динением формулы а еи-О С к 2

H N в которой R имеет вышеуказанные значения, при температуре 120-160 С, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

2 ° Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят в присутствии растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Р 3497499, кл. 260239, 1970.