Способ получения карбонилзамещенных 1- сульфонилбензимидазолов

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПЛТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик пн685151 (6() Дополнительный к патенту (51) М. Кл.

2 (22) Заявлено 28Х9,77 (21) 2390305/

/2525453/23-04 (23) Приоритет 26,0876(32) 28.08,75

С 07 D 235/ЗОК

А 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (8! ) 608415 (18) США (63) УЛМ 547.785. .5.07(088.8) Опубликовано 0 0979 Бюллетень )т ЗЗ

Дата опубликования описания 050979

Иностранцы (72) Авторы изобретения

Чарльз Джонсон Пейджет., Джеймс Весли Чамберлнн и Джеймс Говард Вайкл (США) Иностранная фирма Эли Лилли энд Компани (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗАМЕЩЕННЫХ

1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ я, )тн2

Р1

Изобретение относится к способу получения новых производных бенэими дазола, обладающих ценными формакологическими свойствами и которые моб гут найти применение в медицине.

Известна реакция ацилирования 2аминобензимидаэола сульфонилхлоридами с образованием сульфониламидов

2-аминобенэимидазола (1!. !

О

Предлагается способ получения карбонилэамещенных 1-сульфонил бензимидазолов общей формулы

З, t НН2

1 î к где Б — алкил с 1-4 атомами углерода или группа NR R, где Б и 8> независимо друг от друга алкил с 1-3 атомами углерода;

R - 1 -(алкил с 1-3 атомами уг1 лерода)тетразолил-5 и Н находится в положение 5 или 6, по которому соединение общей формулы где R1 имеет вышеуказанные положеНия и занимает вышеуказанные положения, подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом общей формулы

RSO С P. (III) где R имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя.

В связи с общеизвестной таутомерией бензимидаэолов при введении заместителя в положении 5 бенэольного, ядра, не замешенного по азоту бенэимидазола, получают таутомер, в котором заместитель находится в положении 6. Смесь иэомеров обозначают как 5(6)-замещенные бенэимидазолы.

Бензимидазольное соединение и хлористый сульфонил обычно используют в эквимолярных количествах, хотя можно испольэовать и избыток как того, так и другого реагента. Реакцию можно вести s инертных в условиях реакции растворителях, таких как ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), в среде третичных амидов, таких как N,N-диметилформамид (ДМФ), н в среде хлорированных углеводородов,,таких как дихлорметан, дихлорэтан и

685151 хлороформ. Реакционная среда может также содержать акцептор кислоты.

В качестве акцептора. кислоты могут быт ь исполь."-Зов апы пиридин трпа" ил амп н, мет илморфолин, би кар бон ат и атрия и гидрид натрия. 5

Целевой продукт может быть выделен путем фильтрации реакционной смеси с последующим концентрированием фильтрата для начала процесса кристаллизации. Кроме того, реакционную смесь можно упарить досуха и остаток обработать подходящим растворителем, таким как ацетон,или метанол для выделения и удаления нерастворимого материала . Раствор, содержащий сульфонилбензимидазольное соединение, концентрируют до начала кристаллизации продукта или же его упаривают для получения второго остатка, который растворяюв, например, в метаноле.

Сульфонилбензимидазольное соединение выделяют из раствора в метаноле путем кристаллизации.

Реакция между таутомерным соединением бензимидазола и хлористым сульфонилом обычно приводит к образованию смеси (1 к 1) 5-и 6-замещенных сульфонилбенэимидазольных иэомеров.

Изомеры могут быть разделены путем фракционной кристаллизации или методом колоночной хроматографии. 30

Обычно 6-изомер кристаллизуется первым из раствора смеси.

Изомеры могут быть идентифицированы по спектрам ядерного магнитного резонанса по положению фенильного 35 протона (7,0-8,5 м.д.).

Исходное соединение II получают следующим образом.

4-Лминобенэонитрил ацетилируют и нитруют для получения 3-нитро-4-ацетаминобензонитрила. Бензонитрил вводят в реакцию с азидом натрия в среде диметилформамида в присутствии хлористого аммония для получения

5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетра45 зола.

Тетразольное звено алкилируют йодистым метилом в среде ацетона и триэтиламина для получения 1(2)—

-метил-5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)—

-тетразола в форме изомерной смеси.

Смесь тетразолов подвергают гидролиэу концентрированной серной кислотой при комнатной температуре и получают

1(2) -метил-5-(3-нитро-4-аминофенил)—

-тетраэол. Нитрогруппу бензольного ядра подвергают гидрированию в смеси о этанола с этилацетатом при 30 С в присутствии палладия на угле для получения 1 (2) -метил-5- (3, 4-диаминофенил) -тетразола. 60

Диаминофенилтетраэол обрабатывают бромистым цианом в среде метанола с водой и получают 2-амино-5-(6) †(1-ме.тилтетраэолил-5) -бензимидаэола.Если бензимидазол ввести в реакцию с хлор- 65 ангидридом диметилсульфаминовой кислоты в среде ацетона в присутствии тризтиламина, то продуктом реакции яв«тc:я 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6) †(1-метилтетразолил-5)—

-бензимидазол. При использовании сответствующего 2-замешенного-5(6)— †(1-алкилтетразолил-5) — бенэимидазольного реагента и хлористых сульфонилов,как это было описано выше, получают другие 5-(6) †(1-алкилтетраэолил-5)-сульфонилбензиьядазольные соединения (см.формулу 1).

2-Аминобензимидазольные реагенты могут быть получены путем -циклизации соответствующих о-фенилендиаминов с бромистым цианом.

Необходимые сульфонилхлориды III могут быть готовыми (хлористый метилсульфонил (мезилхлорид), хлористый изопропилсульфонил, хлористый диметилсульфамил), или получены хлорированием соответствующих алкилтиолов или взаимодействием тионилхлорида с алкилсульфонатами натрия.

Хлэрангидриды N,N-диалкилсульфаминовых кислот могут быть получены путем реакции соли вторичного амина и хлористого сульфурила.

Пример 1. (А) 5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразол.

Раствор 10,3 r (0,05 моль) 3-нитро-4-ацетамидобенэонитрила 3,5 азида натрия и 3,9 г хлористого аммония в 100 мл диметилформамида кипятят

16 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в 500 мл 1 н. соляной кислоты и разбавляют 300 мл воды.

Выпавший желтый продукт собирают и получают 10 г (81%) 5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола, т.пл.210-213 С (с разложением). (Б) 1(2) -Метил-5-(3-нитро-4-ацетамидофенил}-тетразол. 31,7 г (0,13 моль) 5-.(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола растворяют в 200 мл ацетона. К реакционной смеси прибавляют 23 мл (0,17 моль) триэтиламика.

Смесь перемешивают до гомогенности.

Прибавляют 30 мл йодистого метила, а затем спустя 12 ч еще 20 мл йодистого метила (при комнатной температуре) . Реакционную смесь перемешивают еще 4 ч. Выпавший продукт собирают и фильтрат концентрируют в вакууме до 1/4 первоначального объема.

Общий выход составляет 20 г (59%) изомерной смеси 1(2)-метил-5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетразола.

Найдено,%: С 45,64; Н 3,84;

N 32, 18.

С о Ню N60y

Вычислено,%: С 45,80; Н 3,84;

N 32,05. (В) 1(2)-Метил-5-(3-нитро-4-аминофенил)-тетраэол.

2 r 1(2)-Метил-5-(3-нитро-4-ацетамидофенил)-тетраэола прибавляют к

685151.2,0 мп концентрированной серной кислоты при комнатной температуре. Тетразол медленно переходит в раствор и смесь перемешивают в течение 2 ч.

Смесь осторожно выливают в 200 мл холодной воды. Осадившийся продукт 5 собирают фильтрацией и получают

1,6 г(95Ъ) 1(2)-метил-5-(3-нитро-4-аминотетразола), т.пл. 200 С.

Найдено, Ъ: С 43,37; Н 3,70;

N 37, 89.

С, e

Вычислено,Ъ: С 43,64; Н 3,66;

N 38,17. (Г) 1(2) -Метил-5-(3,4-диаминофенил)-тетразол.

14 г 1 (2) -Метил-5- (3-нитро-4-аминофенил)-тетраэола гидрируют при давлении 4,13х10 мин/см в при6 сутствии 1 г палладия на угле в

135 мл этилацетата и 350 мп абсолютного этанола.

Через 2 ч поглощается 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме и получают 12 г (98Ъ) 1(2)—

-метил-5-(3,4-диаминофенил)-тетра- 25 зола.

Найдено,Ъ: С 50,79; Н 5,57;

N 43,95 с3 Ну N6

Вычислено,Ъ: С 50,52; Н 5,30; 30

° N 44,18. (Д) 1(2)-Метил-5-(2-аминобенэимидазолил-5(6)-тетраэол. 3,2 г (0,03 моль) бромистого циана прибавляют к суспенэии 5,7 r (0,03 моль) 35

1(2)-метил-5-(3,4-диаминофенил) -тетразола в смеси 300 мл и 30 мл этанола. Смесь перемешивают 12 ч и фильтруют. Фильтрат нейтрализуют карбонатом калия. Выпавший продукт отфильтровывают и получают 5,7 г (88Ъ) 1(2)-метил-5-(2-аминобенэимидазолил-5(6)-тетраэола.

Найдено,Ъ: С 49,56; H 4,34;

N 44,06

Cg HyNq

Вычислено,Ъ: С 50,23; Н 4,22;

N 45,56. (Е) 1-Диметиламиносульфонил-250

-амино-5 (6) — 1 (2)-тетраэолил-5) -бенэимидазол °

1 (2) -Метил-5- (2-аминобенэимидазолил-5(б)-1(2)-тетразол 2,2 г (0,01 моль) в смеси 50 мл ацетона, 1,5 мл триэтиламина и 1 г хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч.

После охлаждения непрореагировавший исходный продукт отфильтровы- 6{) вают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха.

Красный маслянистый остаток растирают с метанолом и получают- 300 мг

1-диметиламиносульфонил-2-амино-5(6)—

-1(2)-метилтетраэолил-5-бензимидазола.

Найдено,Ъ: С 40,72; Н 4,38, N 34,51

С«Н<» N s s

Вычислено,Ъ: С 50,99; Н 4,38;

N 34,76.

Нижеследующие полупродукты и конечный продукт приготовлены методами, описанными в примере 1.

При алкилировании тетраэольного цикла йодистым изопропилом получен только один иэомер.

Пример 2. (А) — 1-Иэопропил-5-(3-нитро-4-аминофенил)-тетраэол, т.пл. 126-128 С, выход 71Ъ.

Найдено,Ъ: С 48,19; Н 4,93;

N 33,61

С< Н, Nt,02

Вычислено,Ъ: С 48,38; Н 4,87;

N 33,85. (Б) 1-Изопропил-5-(3,4-диаминофенил)-тетраэол, выход 70Ъ.

Найдено,Ъ . С 55,23; Н 6,27;

N 38,73

Вычислено,Ъ:. С 55,03; Н 6,47;

38,50. (В) 1-Иэопропил-5-(2-аминобенэимидазолил-5(6)-тетразол,т.пл,232233 С, выход 86Ъ.

Найдено,Ъ: С 54,56; Н 5,54;

N 40,53

Cff Н1з N

Вычислено, Ъ: 54, 31; Н 5, 39;

N 40,30. (Г) 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-5(6) — {1-изопропилтетраэолил-5)-бензимидаэол, т.пл.211-213 С.

Найдено,Ъ: С 44,83, Н 5,33, N 31,77

С,1 Н, и О, S

Вычислено, Ъ: С 44, 56; Н 5, 18;

N 31,98

Формула изобретения

Способ получения карбонилэамещенных 1-сульфонилбенэимидаэолов общей формулы

К, КН, !

302К где R — - алкил с 1-- 4 атомами углерода или группа NRg Rg, где R и В1 независимо друг от друга алкил с 1-3 атомами углерода;

R — 1-(алкил с 1-3 атомами углеf рода)-тетраэолил-5- и R находится в положении 5 или б, о т л и ч а юшийся тем, что соединение общей формулы

Н -) МИ

685151

Составитель A.Oðëîâ

Техред М.Петко Корректор А.Власенко

Редактор О.Филиппова

Заказ 5156/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4, где В< имеет вышеуказанные значения и занимает вышеуказанные положения, подвергают взаимодействию с сульфонилхлоридом общей формулы вяо се (III) где Н имеет вышеуказанные значения, в органическом растворителе при тем пературе от комнатной до температуры кипения растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент США 9 3853908, кл. 260-309.2, 1974.