Способ получения дегидропенициллинов

 

1 ц 683626

ОПИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Спвз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 23.02.77 (21) 2455688/23-04 (23) Приоритет — (32) 23.02.76 (31) 20457-A/76 (33) Италия

Опубликовано 30.08.79. Бюллетень Хе 32

Дата опубликования описания 30.08.79 (51) М. Кл.-

С 07D 499/06//

//Л 61К 31/43

Государственный комитет (53) УДК 547.789.61..07 (088.8) ло делам изобретений и открытий (72) Лвторы изобретения

Иностранцы

Лючиано Ре, Альберто Брандт и Лючиано Бассиньяни (Италия) Иностранная фирма

«Снампрогетти С. п. А.» (Италия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДЕГИДРОПЕНИЦИЛЛИНОВ

1-- сн, о ь

Изобретение относится к способу получения дегидропенициллинов, а именно 5,6дегидропенициллинов, которые являются новым классом пенициллиновых производных, характеризующихся присутствием ненасыщенной связи в структуре р-лактамного кольца.

Эти соединения являются промежуточными продуктами для приготовления производных пенициллинов и цефалоспоринов, 1О обладающих физиологически активными свойствами, а также сами могут найти применение в качестве биологически активных веществ.

Известны способы получения пенициллинов синтезом ядра, так известен способ получения пенициллинов взаимодействием трет-бутил-2-формил — 2-фталимидоацетата с а-амино-р-меркаптоизомасляной кислотой, 20 в образующемся трет-бутил-2- (4-карбокси5,5-диметилтиазолидинил-2) - а-фталимидоацетата этерифицируют 4-карбоксильную группу, переводят гидрогенолизом фталимидогруппу в аминогруппу, гидролизуют трет- 25 бутиловую эфирную группу, защищают аминогруппу и циклизуют продукт, например действием карбодиимида (1).

Способ получения дегидропенициллинов не известен.

Целью изобретения является создание нового способа получения нового класса соединений дегидропенициллинов.

Эта цель достигается способом получения дегидропенициллинов общей формулы в которой Х аминогруппа, замещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом, а

R-метоксикарбонил, бензилокси кар бонил или калиевая соль карбоновой кислоты, который заключается в том, что замещенный 4-ацетилметилтио-2-азетпдинон подвергают облучению при комнатной температуре в присутствии свободного от кислорода безводного инертного растворителя в атмосфере инертного газа, с последующей циклизацией образующегося продукта путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре, или путем нагревания до температуры между 50 и 150 С в присутствии безводного инертного растворителя.

683626

s -сн,„--c; —; (X CH 3

+ сн Colt Я о СН3

R у сн, Л1

Nо СН3

R В, )Еа 1иа ооно Вание, лислота, терно обработла, S CH3

1Е (= Снз " — - Я вЂ”

О оснобание,1П

11Ia где Х и R имеют значения, указанные выше, а R представляет собой алкил, арил или аралкил.

В синтезе, показанном на схеме, природа групп X u R исходного соединения ll б или IIa не обязательно должна быть похожей на конечное соединение I, поскольку синтез можно также осуществлять с помощью общепринятых методов модификации таких групп на стадии промежуточного tO продукта Ш или IIIa, или после циклизации такого промежуточного соединения в соединение 1.

Исходные соединения II или Ila можно использовать как в цис-, так и транс-форме 15 по отношению к заместителям у С3 и С4 лактамного кольца.

Производные формулы 1, такие как показано на схеме, оптически неактивные хиральные продукты, которые могут быть раз- 20 делены на их энантиомеры.

Предшественники дегидропенициллинов, соединения III u IIIa схемы 1 являются новыми продуктами.

Исходные соединения формул II и Па 25 синтеза являются классом известных продуктов.

Процесс осуществляют следующим образом.

Исходный продукт II или IIa подверга- зй ется облучению ультрафиолетовой лампой, S — СН - СΠ— Ph

РЛ-OCH CONH Сн, м Ф

СОО С333

1Ч

V COOCH3 и связанной со слоем ртути, загружают в атмосфере азота 0,965 г (2 ммоль) продукта I, растворенного в 150 мл безводного и

;Б дегазированного ацетонитрила.

Загрузку осуществляют в течение 5 мин в токе азота, затем проводят облучение при

Процесс протекает по схеме

В аппарате для фотометрических реакций с иммерсионной лампой, имеющем охлаждающий кожух из кварца и водную рубашку, снабженном магнитной мешалкой, капиллярной трубкой для ввода азота в нижнюю часть и выходом, помещенным сбоку, предпочтительно со средним давлением ртути, снабженной фильтром, предпочтительно фильтром Пирекса или Корекса.

Реакция проходит в атмосфере инертного газа, например азота, в инертном растворителе, таком как ароматический растворитель, или в ацетонитриле, в безводной свободной от кислорода среде при комнатной температуре. Получают производное III или

111а обычно с высокими выходами. Промежуточное соединение III ли Ша затем обрабатывают в безводном инертном растворителе, таком как галоидалифатический растворитель или ароматический, количеством, которое может быть также каталитическим, когда III или Ша является нейтральной молекулой органического основания, предпочтительно триэтиламина, при комнатной температуре. Получают обычно с высоким выходом дегидропенициллин l.

Можно осуществлять циклизацию III в

1 в инертном безводном растворителе, таком как алифатический или ароматический, также с помощью кислоты, предпочтительно силикагеля, или в нейтральной окружающей среде путем простого нагревания до

50 — 150 С.

Пример 1. Получение 1- (1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил) -3 - феноксиацетамидо-4-тиоксо-2-азетидинона

Ph — OCH СОБН СН3

О Ъ „ CÍ

683626,РЕ- ОЩ СЯН Н3 ю

CO0CH@Ph

VI ссес

СООС 3

CII3 м соосн

XII комнатной температуре прп перемешивании в течение 45 мин с помощью лампы Гановия при среднем давлении ртути, 500 Вт энергии, и с фильтром из стекла Пирекс.

Раствор затем переносят в колбу и при комнатной температуре сначала упаривают растворитель под вакуумом (13 мм рт. ст.), а затем преобладающую фракцию образованного ацетофенона под вакуумом 0,1 3131 рт, ст. в течение нескольких часов. Стекля- 10 нистый остаток 0,645 г (89%) состоит почти полностью из продукта V и содержит следы ацетофенона и незначительное количество (приблизительно 10%) исходного соединения IV. Полученный продукт не крп- 15 сталлизуется и хроматографически нестабилен, достà-: 3 .è > чи-..т для последующей

g- СНр.— СОРЕ

Реакция аналогична полу:IE и:.:о соединения V, исходя из соединения IV, причем в качестве исходного соединения используют 20 сложный бензиловый эфир VI.

Полученный таким образом продукт VII (выход 86%) в форме стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции и для того, что- 25 бы быть идентифицированным спектрофотометрически.

S— - Сиз COPh

РЕ3= С-НК СК3 х з сц

Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 1 для приготовления продукта V из IV, но в качестве исходного сое- 30 динения используют продукт Ъ 111.

Полученный таким образом продукт IX (выход 81%) в форме гомогенной пены, является достаточно чистым для следующей реакции, но может быть очищен снова с по- 35 лучением более низких выходов с помощью хроматографии в тонком слое на силикагеле элюированием бензолом, который содержит 5% этилацетата, и экстрагированием из двуокиси кремния хлороформом чистого 40 продукта в форме белой пены.

S — СН,СОРЕ

СНЗСОНН СН, t3 т 3

Х

СООСН-3

S — СН СОСН3

СН3СОНИ " cH

О Н СН3

СООСН3

6 реакции п для хроматографи1еской идентификации.

ИК-спектр (СНСlз): у„,„, 3340 (NН);

3060 и 3040 (плечо, фенил); 1820 (СО бсталактама); 1720 (СО сложного эфира); 1682 (СО-фенокспацетамида); 1635 (плечо, С=—

=С); 1595 и 1580 (плечо, фенил): 1528 (NH), 1490 см — (фенил).

ЯМР (CDC13): б 2,06 (ЗН, S ); 2,28 (ЗН.

8((СНз)зС=С1) 380 (ЗН, S СООСНз)

4,36 (2Н, S, ОСНзСО); 4,91 (1Н, S, J 8Hz, 3 — Н): 6,60 — 7,60 (5Н, М, ароматикa); 7,94 (1Н, d, J 8Hz, NH).

Пример 2. Получение 1- (1-бензилоксикарбонил — 2-метил-1-пропенил)-3-фсноксиацетамид - 4-тноксо-2-азетилинона

РЕ- ОСНз,СОЯ СН сн

COOCH Ph

ИК-спектр аналогичен ИК-спектру продукта V.

ЯМР (CDC13): б 2,06 (ЗН, S); 2,28 (ЗН.

S ((CH3) C= C) );

4,91 (1Н, d, J 8Hz, ЗН); 5,17 (2Н, S, СООСНз); 6,60 — 7,60 (10Н, М, ароматика);

7,94 (1H, d, J 8Hz, NH).

Пример 3. Получение 1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенпл) - 3-трифснплмстиламино-4 - тиоксо-2-азстидинона

ИК-спектр (СНС!з); у„„, 3300 (Х11);

3050 и 3020 (фенплы); 1810 (CO бета-лактама); 1720 (СО сложного эфира): 1620 (плечо С=С); 1595, 1590 и 1490 см — (фенилы); 2,80 (1Н, d, J, 8Hz, Н); 3,67 (ЗН, S, СООСНз) 4,75 (1Н, d, J, 8Hz, 3 — Н); 7,10—

7,70 (15Н, М, ароматика). () 1 4 (С 1,00 СНlз).

Пример 4. Получение 1- (1-метоксикарбонил - 2-метил-1-пропенил) -3-ацетамидо-4тиоксо-2-азетидинона (XI I) .

ЯМР (CDClg): б 1,81 (ЗН, S); 2,26 (ЗН, S, (СН,) С=С):

683626 б

20 сн, сонн " ь

А

r N

Т соосн, ХП1 сн сонн м ., ссосн 3

Рлосл сиа сн, и осн,сонн

3 сн, сн5

o з о eooocEç соссн, 3

50

А. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта V из

IV, но в качестве исходного продукта используется соединение Х.

Полученный таким образом продукт XII (выход 84,5О/о) в виде стеклянистого твердого вещества является достаточно чистым для последующей реакции спектрофотометрического идентифицирования.

ИК-спектр (CHCla): у,„,,, 3320 (NH);

1820 (СО бета-лактама); 1722 (СО сложного эфира); 1675 (СО ацетамида); 1635 (С=С); 1530 см — (NH).

ЯМР (СЭС!з): б 2,00 (ÇH, S): 2,32 (ÇH.

S, 1(CHa) C=C1): 2,08 (ЗН $, СНзСО)

3,73 (ЗН, S, СООСН ); 4,93 (1Н, d, J, 8Hz, 3 — Н); 7,53 (1Н, d, J, 8Hz, NH).

Б. Процесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта V, но в качестве исходного продукта применяют соединение XI, используют фильтр из стекла

Корекс и облучение осуществляют в течение 4 ч. Кроме того, в конце реакции испарение при О,1 мм рт. ст. не требуется, поПроцесс аналогичен описанному в примере 1 для приготовления продукта Ч из VI, но в качестве исходного продукта используют соединение XIII. Продукт XIV, который получают (78,5 /О) в виде стеклянистого твердого вещества, является достаточно чистым для следующей реакции и для того, чтобы быть идентифицированным спектрофотометрически.

А. К 0,645 г (1,78 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером

1, растворенным в 30 мл хлористого метилена, добавляют 0,08 мл триэтиламина и раствор перемешивают при комнатной температуре в безводной атмосфере (азот) до тех пор, пока не будет наблюдаться в ИКспектре раствора полное исчезновение полосы при 1820 см —, которая является типичной для исходного продукта V (около

4 ч). Смесь затем сушат в вакууме и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагельной воронке (2 20 см) при элюировании бензолом и этилацетатом (4: 1). После элюирования некоторых примесей из последовательных элюатов выдескольку в данном случае побочно образующийся кетон представляет собой ацетон, а нс ацетофенон.

Неочищенный смолообразный продукт не кристаллизуется, является хроматографически нестабильным и используется в последующей реакции.

По данным ИК-спектра и ЯМР видно, что неочищенный продукт содержит около 40 "/о продукта XII и выход чистого продукта составляет около 37О/О.

В результате опыта по частичной очистке сырого материала с помощью солюбилизации в этиловом эфире и осаждения петролейным эфиром получают с низким выходом смолообразный продукт, который является более чистым, ИК- и ЯМР-спектры в сравнении со спектрами продукта, полученного из соединения Х, подтверждают структур продукта XII.

П р и M е р 5. Получение 1- (1-метоксикарбонил - 2-метил-2-пропенпл)-3-ацетампдо-4тиоксо-2-азетидинона

И1,-спектр (пленка): "pi,ave 3300 (ХН);

1818 (СО бета-лактама); 1740 (СО сложного эфира); 1670 (СО ацетамида), 1530 см — (NH).

ЯМР (CDClq): б 1,88 (ЗН, S, СНз, — C=

=С): 2,07 (ÇH, S, СНзСΠ— ); 3,80 (ÇH, S, СООСНз); 4,90 — 5,25 (4Н, 6, CH> —— С, 3 — Н и СНСОО); 7,50 (1Н, d, J, 8Hz, ХН).

Пример 6. Приготовление метил 6-феноксиацетамидодегидропенициллапата

l ляют 0,460 г продукта Х1 (. ыход 71 /о из V и 63,5 /о из IV), затем приблизительно

0,05 г исходного продукта IV реакции примера 4.

Дегидропенициллин XV получают в виде аморфного белого твердого гещества, которое является чистым при хро .атографии в тонком слое, его кристаллизую-, из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т. пл. 138 — 139 С.

У -спектр (etOH): Х,„, (log е) 220 (3,8 :); 245 (3,87) и 328 ммк (4,41) .

ИК-спектр (СНСlз): у,„„, 3300 (NH);

3060 и 3020 (фенил); 1742 (СО сложного эфира); 1720 (СО бета-лактама); 1630 (СО

683626

10 ют с помощью хроматографии на препараTIIBH0M тонком слое силикагеля с элюированием бензолом и этплацетатом (7: 3) экстрагированием продукта из кремнезема

5 хлороформом. Получают 0,038 г продукта

XV, идентичного продукту, полученному на стадии А.

Выход 38% из V и 34% из IV.

В. Раствор в 10 мл тетрахлорэтилена

1О 0,100 г (0,28 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером 1, пепемешивают в течение 10 ч при 90 — 100 С.

Охлажденный раствор показывает в ИКспектре исчезновение полосы при 1820 см- .

15 Его сушат в вакууме и остаток очищают, как описано в пункте Б. Получают 0,036 г продукта XV, идентичного продукту, полученному пункта А.

Выход 36% из V и 32% из IV.

Пример 7. Получение бензпл б-феноксиацетамидодегидропеницплланата

PhACEgCONE снз скз NO С OOCH Ph

7д

Процедура аналогична процедуре, описанной в примере 6, А для приготовления

XV из IV с триэтиламином, но и качестве исходного вещества используют бензиловый 25 сложный эфир VII, приготовленный в соответствии с примером 2. Продукт, который получают (72,5%) в виде белого аморфного вещества, согласно тонкослойной хроматографии чистый, его можно перекристаллизо- 30 вывать из смеси этилового эфира и петролейного эфира; т. пл. 129 — 131 С.

ИК-спектр (СНСlз): у" " 3300 (NH);

3040, 3020 (фенилы); 1745 (СО сложного эфира); 1720 (СО бета-лактама); 1630 (СО 35 гл,с-кк

С 4

М

0 сОосн3 сооск„

Процесс аналогичен описанной в примере

6,А для приготовления соединения ХЧ из Ч с триэтиламином, но в качестве исходного вещества используют продукт IX, приготовленный в соответствии с примером 3. 1О

В этом случае для достижения исчезновения полосы при 1810 см — требуется больше времени (около 24 ч). Полученный таким образом сырой материал очищают на нейтральной окиси алюминия с элюированием .!> бензолом. Продукт, который получают (выход 23%) в форме пены, является чистым при хроматографии в тонком слое, но он является малостабильным. феноксиацетамида); 1,595 и 1585 (плечо, фенил); 1565 (NH); 1493 см — (фенил).

ЯМР (СРС1з): б 1,47 (ЗН, S) и 1,73 (ЗН, S, (СНз)зС); 3,80 (ЗН, S, СООСН,); 4,52 (1Н, S 3 — 4); 4,80 (2Н, $, ОСН2СО); 6,80—

7,50 (5Н, ароматика); 7,85 (1Н, S, широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/с 362, 269, 209, 199, 167, 139, 94, 66.

Вычислено, %: С 56,34; Н 5,01; N 7,73.

C I gH I IINgOs S.

Найдено, %: С 55,92; Н 4,88; N 7,52.

Б. К 0,100 г (0,28 ммоль) продукта V, приготовленного в соответствии с примером

1, растворенного в 10 мл хлороформа, добавляют 5 г силикагеля. Смесь перемешива1от при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют, осуществляют повторно промывку кремнезема хлороформом.

Фильтрат, упаренный досуха в вакууме, показывает в ИК-спектре исчезновение полосы при 1820 см — . Сырой продукт очишаРЛОСКзСОБК сн

S о COOCE Ph фенокспацетамида); 1600 и 1590 (плечо, фенил): 1565 (NH): 1465 см — (фенплы).

ЯМР-спектр (СОС1з): б 1,35 (ЗН, S) и

1,63 (ЗН, S, (СНз)зС); 4,50 (Н. S. 3 — 4);

480 (2Н, S, ОСНзСО); 518 (2Н, S, СООСНз); 6,70 — 7,50 (10Н, М, ароматпка);

7,85 (1Н, S. широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/е 439, 438, 345, 303, 209, 94, 91, 66.

Вычислено, % .. С 63,00; Н 5,05; Х 6,39.

CззE.зХз Оз$

Найдено, %: С 62,58; Н 5,06; N 6,17.

Пример 8. Получение метил 6-трифенилметил аминодегидропеницилланата

ИК-спектр (СНСlз): у„ „3320 (NH);

3060 и 3020 (фенилы); 1750 (СО сложного эфира); 1730 (СО бета-лактама); 1595, 1580 (плечо, фенпл) и 1490 см — (фенилы).

ЯМР (СОС1з): б 1,35 (ЗН, S); 1,72 (ЗН, S, ((СНз)зС); 3,20 (1Н, S, широкая полоса, NH); 3,80 (3Н, S, COOCH.-); 4,58 (1Н, S, 3 — 4); 7, 10 — 7,68 (15Н, М, ароматпка).

Вычислено, "/о. С 71,47; Н 5,57; N 5,95.

С.з Нзз Мз O; S.

Найдено, %: С 71,01: Н 5,55; N 7,75.

Пример 9. Получение метил 6-ацетамидодегидропеницплланата

683626

СНЗС0%. r СИ> (!

,, ..).,3

СООС1, СН3

YlI СН3 у о

СООСН3

XVIII

-у

CH3СОНН г СН2

0 1f СК3

СООСК3 лактама); 1630 (СО ацетамида); 1570 см — (NH).

ЯМР-спектр (CDC13): б 1,47 (ЗН, S) 1,75 (ЗН, S, (СН3) 2С); 2,20 (ЗН, S, CH3CO);

3,80 (ЗН, S, СООСН3); 4,48 (1Н, S, 3 — 4);

7,60 (IH, S, СООСНз); 4,48 (1Н, $, 3 — 4);

7,60 (1Н, S. широкая полоса, NH).

Масс-спектр: м/е 270, 238, 211, 199, 139, 38, 39.

Вычислено, %: С 48,88; Н 5,22; N 10,36.

С I I HI4Nq04S.

Найдено, %: С 48,55; Н 5,48; N 9,88.

Б. Процесс аналогичен примеру 6,А для приготовления соединения XV из V с триэтиламином, но в качестве исходного продукта используют соединение XIV, приготовленное в соответствии с примером 5.

Продукт, получаемый (выход 32% из XIV

«25% из XIII) в виде аморфного твердого

«сщсства после тонкослойной преперативной хроматографии, идентичен продукту, приготовленному согласно примеру 9,А.

Пример 10. Приготовление 6-феноксиацетамидодегидропеницилланата калия

FhOCH2C0NH СН3

СН3 н

0 СООХ полоса, Н20); 3320 (плечо, ХН); 3060 и

3040 (плечо, фенил); 1703 (СО-бета-лактама); 1620 (CO феноксиацетамида); 1602 (широкая полоса, СО карбоксилат); 1590 (плечо, фенил); 1555 (NH); 1493 см — (фенил).

ЯМР (CDgOD): 6 1,51 (ЗН, S); 1,76 (ЗН, S, (СН3) gC); 4,38 (IН, S, 3 — 4); 4,86 (2Н, S, ОСН СО); 6,85 — 7,40 (5Н, М, ароматика).!. Способ получения дегидропенициллинов общей формулы сн, где Х вЂ” аминогруппа, замещенная ацетилом, феноксиацетилом или тритилом;

А. Процесс аналогичен описанному в примере 6,А.

Для приготовления соединения XV пз соединения V в присутствии триэтиламина, но в качестве исходного материала используют продукт VII, приготовленный согласно примеру 4.

Получаемый продукт очищают в первом случае с помощью хроматографии на колонке, как описано в примере 6,А с элюиро- Io ванием, но смесью этилового эфира и этилацетата (2: 1) (выход 50,5% из XII и 43% из Х) и с помощью хроматографии в препаративном TOHKQM слое силикагеля, FIQ npu элюировании смесью этилового эфира и 15 этилацетата (3: 1) и экстрагированием из кремнезема хлороформом (выход 24% из

XI1) .

Продукт, получаемый в виде стеклянистого твердого вещества, является шстым:. "и может кристаллизоваться из смеси этилового и петролейного эфира; т. пл.98 — 100"C.

ИК-спектр (СНС13): у„„„3300 (КН);

1740 (СО сложного эфира); 1715 (СО-бетаF h0CH2СИ Н

S сн сн, н о СсОСII Fh

Раствор в 20 мл смеси этанола и этил- 2:> ацетата (4: 1) 0,438 r (1 ммоль) продукта

XVI, приготовленного согласно примеру 7, гидрируют в присутствии 0,430 г 10%-ного палладия на активированном угле прп атмосферном давлении и комнатной темпера- ЗО туре в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают, к фильтрату добавляют

0,430 г свежего катализатора и гидрпрование продолжают еще в течение 40 мин при тех же условиях. Катализатор снова от- 15 фильтровывают, и раствор сразу доводят до рН 7,8 — 8,0 с помощью 5%-ного водного раствора бикарбоната калия и охлаждении ледяной баней. Смесь упарпвают досуха в вакууме при комнатной температуре, твер- 1О лый осадок забирают в этплацетат, фильтруют и продукт XIX огажда1от этиловым эфиром из раствора. По.Ii иют 0,330 г продукта XIX (выход 85% ) .

ИК-спектр (КВч): ума><с 3400 (широкая Б

Формула изобретения

b83626

Составитель 3. Латыпова

Техред Н. Строганова

Редактор Л. Герасимова

Корректор И. Позняковская

Заказ 2115/9 Изд. ¹ 512 Тираж 521 Подписное

1!ПО «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 5К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, 2

К вЂ” метоксикарбонил, бензилоксикарбоиил или калиевая соль карбоновой кислоты, отличающийся тем, что замещенный 4-ацилметилтио-2-азетидннон подвергают облучению при комнатной температуре в присутствии безводного инертного растворителя, свободного от кислорода, в атмосфере инертного газа, с последующей циклизацией образующегося продукта путем обработки основанием или кислотой при комнатной температуре или путем нагревания до температуры между 50 и 150 С в присутствии безводного инертного растворителя.

Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве основания прпменя|от орга5 ническое основание, такое ка«триэтиламин, а в качестве кислоты применяют силикагель.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

10 1. Патент США № 3159617, кл. 260—

239.1, опубл. 1964.