Способ получения линейных полиаминов, содержащих четвертичные атомы азота

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНЕЙНЫХ'" ПОЛИАМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ АТОМЫ АЗОТА, отличающийся тем, что, с целью расширения ассортимента биологически активных полиаминов для связывания желчной кислоты, проводят взаимодействие полимера, содержащего повторяющиеся звенья формулы^N-Q>&4N-Q)^-(N-Q)^-N-Q}^ R, R. Кл R^.iгде Q - этиленчили триметилен, R^R^ - низший алкил, низший алкил, замещенный гидpoкcилoMj C^-Cg - алкил, замещенный несколькими гидроксилами, С^-С^ - циклоалкил, замещенный несколькими алкилами,•С^-С7 ~ циклоалкил, С^-Су - циклоалкил замещенный низший алкил; аммонийалкил*, алкиламмонийалкил, диалкиламмонийалкил триалкиламмонийалкил, карбоксиалкил, карбалкокасиалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, С^С^ - алкенил, С^Су - алкинил, аралкил; карбамиалкил, фторалкил, цианоалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, N - алкилкарбамидиналкил, алкокоиналкил; фуранозил, пиранозил алканоилалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, с алкилирующим агентом общей формулы R^X, или последовательно с двумя алкилируюшзими агентами общей формулы R^X и R^X,rfle R^R4 ~ водород, низший моногидроксизамещенный низший алкил, алкил замещенный гидроксилом, C^-Cg - циклоалкил замещенный несколькими гидроксилами, С^С, - циклоалкил, С^-С^ - циклоапкилзамещенный низший алкил, низший алкил, замещенный С^С^ - циклоалкил, | j аммонийалкил, алкиламмонийалкил, ди- | низший алкиламмоний алкил,.триалкил-г •аммонийалкил,. карбоксиалкил, карбол".' коксиалкил, где во всех остатках ал-i К1ш представляет собой низший алкил, С,-Су-алкинил, аралкил, карбамилалкил, фторалкил, цианалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, N - алкилкарбамидиналкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, фуракозил, пиранозил и алконоилапкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил.(П

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

09) (11) 2(51) С 08 С 73/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

E 1 -0 "(Н-Q) -(N-Q) ->-Q

Ф, 4, R, R, R К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (61) 2035701/05/ ,(21) 2408605/23-05 (22) 28.09.76 (23) 10.06 ° 74 (31) 369042 (32) 11.06.73 (33) С111А (46) 07,04.80. Бюл. У 13 (71) Иностранная фирма Мерк Энд

Ко., Инк, США (?2) Иностранцы Натаниэль Грайер ,и Артур Франклин Вагнер (США) (53) 678.652 6.9 (088.8) (56) 1.Pierre Т. St и др. Reections

of t-amines mith La logen Substituted molecules Amer. Chem.Soe.Ро- .

1уш. Prep r. 11 - 1, 13-521, 1972. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИНЕЙЙЫХ

ПОЛИАМИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫЕ

АТОМЫ АЗОТА, отличающийся тем, что, с целью расширения ассортимента биологически .активных полиаминов для связывания желчной кислоты, проводят взаимодействие полимера, содержащего повторяющиеся звенья формулы где Q — этилен или триметилен, R(R — низший алкил, низший алкил, замещенный гидроксилом, С -С вЂ” алкил, замещенный несколькими гидроксила и, Съ-C6 — циклоалкил, замещенный несколькими алкилами, С>-С - циклоалкил, Сз -С вЂ” циклоалкил замещенный низший алкил; аммонийалкил, алкиламмонийалкил, диалкиламмонийалкил триалкиламмонийалкил, карбоксиалкил, карбалкокасиалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, С„)Ст — алкенил, С. С) — алкинил, аралкил; карбамиалкил, фторалкил, цианоалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, N — алкилкарбамидиналкил, алкокоиналкил; фуранозил, пиранозил алканоилалкил, где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, с алкнлирующим агентом общей формулы R X или последовательС2 но с двумя алкилирующими агентами общей формулы К, Х и К„Х,где R К,)— водород, низший моногидроксизамещенный низший алкил, алкил замещенный гидроксилом, С, -С вЂ” циклоалкил замещенный несколькими гидроксилами, С. С вЂ” циклоалкил, С,-С вЂ” циклоалкилзамещенный низший алкил, низший алкил, замещенный С. С вЂ” циклоалкил, " аммонийалкил, алкиламмонийалкил, ди- низший алкиламмоний алкил,.триалкиламмонийалкил,.карбоксиалкил, карбол-„ коксиалхил, где во всех остатках ал- кил представляет собой низший алкил, С, -Ст-алкинил, аралкил, карбамилалкил, фторалкил, цианалкил, гуанидиналкил, карбамидиналкил, Н алкилкарбамндиналкил, алкоксиалкил, алкилтиоалкил, фуранозил, пиранозил и алконоилапкил,. где во всех остатках алкил представляет собой низший алкил, 727150 2

СН,К СН Z

ЗО

Йзобретение относится к области химии высокомолекулярных соединений, конкретно к получению линейных полиаминов, обладающих биологически" активными свойствами для связывания желчной кислоты.

Известен способ получения линейных полиаминов, содержащих четвертичные атомы азота, путей взаимодействия тритичных аминов с голоидпроизводными (1) . Получают полимеры общей формулы

Получаемые полимеры обладают биологической активностью.

К недостаткам известного способа относится то, что получаемый по способу полимер является частично сшитым. Известный способ дает ограниченную воэможность для введения saместителей, присоединяемых к азоту полимерной цепи.

Целью изобретения является расширение ассортимента биологически.активных полиаминов для связывания желчкой кислоты.

Цель осуществляется тем, что проводят взаимодействие полимера, содержащего повторяющие звенья формулы где. Q - этилен или триметилен, R эRг — низший алкилю низший алкилю замещенный одной гидроксильной группой, Сз-С - алкил, замещенный нес- колькими гидроксильными группами, Cэ-С -циклоалкил, замещенный несколькими алкильными группами, С -С— циклоалкил, С -С z -циклоалкилзамещенный низший алкил, аммониониэшийалкил, низшийалкиламмокионизшийалкил, динизшийалкнламмо нионизшийапкил, . трияизшийалкиламмонионизшийалкил „

:карбоксинизшийалкил, карбнизшийалкок синизшийалк ил у С С у алке нил; С,,-С - алкинил, аралкил, кар" бамилнизшийалкил, фторнизшийалкил, цианнизшийалкил, гуанидиннизшийап.кил, карбамидиннизшийалкил, Н - низшийалкилкарбамидиннизшийалкил, низшийалкоксиниэшийалкил, фуранозил, пиранозил и низший алканоилнизшийалкил, с алкилирующим агентом формулы, К1Х, или последовательно с двумя алкилирующнми R Х и В Х, где

R,  — водород, йизший алкил,.моногидроксизамещенный низший алкил, полигидроксизамещенный С -С вЂ” цик3 лоалкил, С -С вЂ” циклоалкил, С -С циклоалкилзамещенный низшийалкил, низшийалкил замещенный С -С вЂ” цик3 лоалкил „аммонионизший алкил, низшийалкиламмонионизшийалкил, динизший алкиламмонионизшийалкил, тринизшийалкиламмонионизшийалкил; карбоксинизшийалкил; карбонизшийалкоксинизшийалкил; С -С вЂ” алкенил; Сз-С у — алкинил; аралкил; карбамилнизшийалкил; фторзамещенный низший алкил цианза мещенный низший алкил; гуанидинзамещенный низший алкил; карбамидинзамещенный низший алкил; Ы ниэшийалкилкар бамидинонизшийалкил; низшийалкоксинизшийалкил; низший алкилтионизшийалкил; фуранозил; пиранозил и низший алканоилниэшийалкил.

Пример1.

Полимер, в котором R -3-гидроксипропил и К вЂ” метил (случайное распределение, соотношение 5:05).

Раствор 462 мг (6 миллиэквивалентов) поли- (метилимино) триметилена и

41 мг (300 мкмолей) 3-бромпропанола в 12 мл диметилформамида выдерживались при температуре 75 С з течение

24 часов. Смесь охлаждалась,и к ней добавлялось 2,9 r бромистого метила.

Реакционная смесь выдерживалась при температуре 50 С в течение 3 часов.

Продукт выделялся концентрированием реакционной смеси при пониженном давлении и промывался серным эфиром а затеи сушился при пониженном давлении. Обмен противоиона брома на ион хлора осуществлялся обычным спосо- . бом, используя.ионообменную смолу.

Пример 2.

Полимер, в котором R — гидроксипропйл и R< — метил (случайное распределение, соотношение 50:50).

Раствор 213 мг (3 миллиэквивалента) поли — (метиламино)триметилена) и 209 мг (1,5 ммоля) 3-бромпропанола выдерживался при температуре 75 С в течение 24 часов. Реакционная смесь охлаждалась и к ней добавля- . лось 1,5 г метилбромида. Реакционная смесь затеи выдерживалась при 50 С з 727150

3 часа и обрабатывалась описанным вы,ше способом. P

Пример 3.

Полимер, в котором R — 3-гидроксипропил и R4 — метил (случайное распределение, соотношение 95:5).

Раствор 142 мг (2 миллиэквивалентов) поли-((метиламино))триметилена и 264 мг (1,9 ммоля} 3-бромпро- 10 панола выдерживался при 75 С 16 часов. После охлаждения смеси добавлялся 1 r бромистого метила и смесь вью держивалась при температуре 50 С в течение 12 часов. Реакционная смесь обрабатывалась в соответствии с описанным выше способом, Пример 4.

Поли-((метил-(3-метоксипропил) -mma$xpzMe T ape Hxsropma J .

Раствор 284 мг (4 мкллиэквивалентов) поли-1(метилимино -триметилена) и 2,45 r (16 ммолей) 3-метоксипропилбромида в 15 мл диметилформамида выдерживался при температуре 25

75 С в течение 16 часов. Продукт отфильтровывался, промывался серным эфиром и сушился при пониженном давлении. Продукт растворялся в 25 мл воды и, противоион брома обменивал- ЗО ся на ион хлора, В результате было получено 450 мг поли-метил (3-метоксипропил) имино триэткленхлорида.

При синтезе полимеров, в которых

R и R4 соответственно 3-метоксипропил и метил при их отношении от

5:95 до 95:5 использована процедура, аналогичная описанной выше. Поли-Нметилимино) триметилен) взаимодействует с ограниченным количеством 3-метокск40 пропилбромида, а затем с избытком метилбромида.

Пример 5. Поли-((метил-(3-метилтнопропил) имино1триметиленллоРид) е

Раствор 426 мг (6 миллиэквивалентов) полк((метклимино)триметилена) и 4,06 r бромистого 3-метилтиопропила в 15 мл диметилформамида выдерживался при температуре 75 С в течение 24 часов. Продукт отделялся фильтрованием, растворялся в 30 мл воды и пропускался через колонку объемом

45 мл, заполненную ионообменной смолой (36 ммолей ионов хлора). Концентрацией водного элюата получали 650 мг поли-метил-.(3-метилтиопропил)имино тркметиленхлорида.

При синтезе полимеров, в которой т и P — соответственно 3-метилтиопропил и метил и их отношение меняется в пределах от 5:95 до 95:5 повторена процедура, описанная выше, в соответствии с которой поли-((метиламино)триметклен)реагирует с ограниченным количеством З-метилтио-. пропилбромида, а затем с избытком бромистого метила.

Пример 6.

Поли- Цметил- (3-аммониопропкл) имино) триметилен-хлориф

Раствор 568 мг (8 миллкэквивалентов) поли-((метилимино)-триметклена) и 8,6 г (30 ммолей) бромистого

3-фталимидопропила в 25 мл диметкпформамида выдерживался в течение

18 часов при температуре 75 С. Продукт отфильтровывался, суспензировался в 10 мл метилового спирта и обрабатывался 1 r безводного гидразина при 50 С 3 часа. Смесь концента рировалась при пониженном давлении, подкислялась разбавленной соляной кислотой, растиралась с серным эфиром и фильтровалась. Продукт промывался водой и пропускался через 45мл колонку с ионообменной смолой (36 ммолей ионов хлора). Концентрированием водного алюата получали по" ли-((метил- (3-аммониепропил) амиио1 триметилен-дихлоркда) .

С другой стороны, раствор 568 мг (8 миллиэквивалентов) поли-((метидимино) триметклена) и 6,3 r (40 ммолей) 1-бром-3-хлорпропана в 20 мл диметилформамнда выдерживалась при 75 С 18 часов. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном -давлении и нагревалась с 30 мл жидкого о аммиака при 50 С в течение-5 часов.

Аммиак испарялся и пропуская через

45 мл колонку с ионообменной смолой, продукт превращался в соединение, содержащее ион хлора.

При синтезе полимеров, в котором

R к R — соответственно 3-аммонио4 пропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95 до 95:5, использована процедура, опксанная выше, в соответствии с котррой поли((метклимкно) тркметилен) реагирует с ограниченным количеством либо 3-нафтклимкдопропклбромкдаi или 1-бром-3хлорпропана .к затем с избытком бро-.! мистого метила.

7271

Пример 7. Синтез цоли-Цметил-(3-метиламмониопропил)ймино три-, этиле ндихлорида1 .

Раствор 710 мг (10 миллиэквивалентов) поли- (метиламино) триметилена и 8 r 1-бром-3-хлорпропана в ЗО мл диметилформамида выдерживался при температуре 75 С в течение 16 часов. о

Смесь концентрировалась при пониженном давлении, суспендировалась в 10мл Ю метилового спирта и обрабатывалась при 50 С в закупоренной трубке 3 г метиламина. Реакционная смесь концентрировалась при пониженном давлении, растворялась в воде и пропускалась 15 через 50 мл колонку с ионообменной смолой. В результате получен требуемый продукт.

При синтезе полимеров, в которых

Rq u К вЂ” соответственно 3-метил- 20 аммониопропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95 до 95:5р повторена существенно та же процедура, которая описана выше, 5 соответствии с ней поли-((метиламино)триметилен) сначала реагирует с ограниченным количеством 1-бром-3 "

-хлорпропаном, а затем с избытком бромистого метила.

Пример 8.. 30

Синтез поли-1(метил- (3-диметиламмониопропил)имино)-триметиледихлорида .

Раствор 710 мг (10 миллиэквивалентов) поли-((метилимидо)тримети.-. лена) и 7,9 r 1-бром-8-хлорпропана в 35 мл диметилформамида выдерживался при 75 С 16 часов. Смесь концентрировалась при пониженном давлении, суспендировалась в 10 мл ме- 4О тилового спирта и обрабатывалась при

50 С в запаянной трубке 2,3 г (50ммолями) диметиламина. Реакционная смесь концентрировалась при пони:— женном давлении, промывалась водой и пропускалась через 50 мл колонку с ионообменной смолой (40 ммолей ионов хлора), давая полиЦметил«(3-диметиламмониопропил)имино -триметилендихлорид. 50

С другой стороны, раствор 710 мг (10 миллиэквивалентов) поли({метилимино) триметилена) в 35 мл диметилформамида вместе с 6,6 г (40 ммолями) бромистого 3-диметиламинопропила выдерживался при 50 С в течение о 6 часов. Продукт отфильтровывался, растворялся в воде и пропускался че50 рез 50 мл колонку с ионообменной смолой. В результате был получен 3-диметиламмониопропиловый аналог указанного выше соединения.

При синтезе полимеров, в которых

R и К вЂ” соответственно 3-диметилЪ аммониопропил и метил и их,соотношение меняется в пределах 5:9595;5, повторена существенно та же процедура, которая описана выше. В соответствии с этой процедурой поли((метилимннб) триметилен) обрабатывается либо ограниченным количеством

1-бром-З-хлорпропана, либо бромнстым З-диметиламинопропилом, а затем избытком бромистого метила.

Пример 9.

Синтез поли-((метил- (3-триметиламмониопропил) имино триме тйлендибромида1 .

Раствор 710 мг (10 миллизквивалентов) поли-((метилимино) триметилена) и 10,4 г (40 ммолей) бромистого 3-бромпропилтриметиламмония в

40 мл очищенного диметилформамида выдерживался при температуре 75 С

rr

12 часов. Продукт отфильтровывался, промывался ацетоном и сушился при пониженном давлении. В результате было получено 1,8 г поли-Цметил-(3-трииетипннноннопропип) иннин трниетилендибромида) .

Пример 10.

Синтез поли-((метил- (3-триметиламмониопропил) имино -триметилендихлорида) .

Раствор 1,66 г (5 миллиэквивалентов) поли-Ц метил-(3-триметиламмониопропил)имино -триметилдибромида в 85 мл воды медленно пропускался через колонку, содержащую 50 мл (40 ммолей) смолы. Затем через колонку пропускалась вода до тех пор, пока в элюате полностью не исчезали . ионы хлора. Концентрируя объединенный элюат досуха при 50 С, был получен

r поли-jf ÷åòèë- (3-триметиламмониопропил) имино триметилендихлорида) .

При синтезе полимеров, в которых

R: и R — соответственно З-триметил-, еммониопропил и метил и их соотношение меняется в пределах от 5:95 до

95:5, быпа использована существенно та rKe процедура, которая описана выаге в предыдущем примере. В соответствии с ней поли-((метилимино) триме:тилен1 реагировал с ограниченным коллчеством бромистого 3-бромпропилтриоодная Техред М.Ходаиич Корректор В.Синицкая

Тираж 65 . Подписное арственного комитета СССР обретений и открытий

35, Раушская наб., д. 4/5 э ское предприятие,- г.ужгород, ул. Проектная, 4.

7 7271 .метиламмония и затем с избытком бромистого метила.

Пример 11.

Поли-(метил-(карбоэтоксиметиламино) триэтнлен-хлорнд) .

Раствор 1 r (14 миллиэквивалентного) поли-((метиламино1триметилена) и 8,8 r (56 ммолей) этилового эфира

А-,бромуксусной кислоты в 20 мл днметилформамида вццерживался при 50 С. 10

Существенное снижение уровня холестерина в крови достигается при пероральном введении очень небольших доз полимеров по настоящему изобретению., Открывается возможность ис- 15 .пользовать их в виде различных ранее недоступных форм. Полимеры могут использоваться в форме тонко измельченных порошков либо в чистом виде; либо, что предпочтительнее, в смеси 20 с различными количествами твердых носителей, таких как Коллоидная двуокись кремния, крахмал, сахароза, тальк, лактоза, целлюлоза или модифицированная целлюлоза, порошок су- 25

xoro молока, порошки протеина, например, соевой муки, и тому подобных.

Желательно изготавливать их в виде .разовых .дозированных форм, таких как таблетки, желатиновых шиполь, или в ЗО обертке из бумаги или фольги. Все перечисленные формы должны включать определенные дозы предлагаемых пощ 50 8 меров. Кроме того в их сбстав могут входить дополнительные. витамины и,ми-. .неральные вещества. указанные формы могут легко, надрываться и добавляться в сьедобные напитки, например, фруктовые соки или другие напитки.

Единичные дозированные, композиции могут включать от 10 до 99Х по весу полимера, а остальное приходится на долю носителей вкусовых веществ, наполнителей, веществ, придающих запах и иных компонентов. Такая единичная доза может вклочать от О,t г и вплоть до 10 r в порошковых пакетах.

Возможно примвнение водных растворов или суспензий, которые могут был и подслащены или приправлены. Хотя это и не всегда желательно, полимеры могут быть смешаны с различными вяжущими веществами, такими как картамин или кукурузное масло, при пероральном поглощении как таковые или в виде водных эмульсий. Они также могут быть капсулированы.

Целесообразно полную суточную . дозу связующего желчную кислоту по лимера делить на несколько разовых доз и принимать его перед каждой едой и перед сном. Такой режим обес- печивает максимальное .время контакта полимера в периоды наивысших кон:,центраций в кишечнике желчной «ислоты.