Способ изомеризации витамина а или его производных

 

О П И С А Н И Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социавистических

Респубики

< 731894 (6» ) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 200874 (21) 2056154/23-04 (23) Приоритет — (32} 21. 08. 73 (3j) 11994/73 (83) Швейцария (51) М. Кл.

С 07 С 175/00//

А 61 К 31/595

Госуяарст винный коми твт

ГГСР

II(> нилом и тобретений и о крытий

Опубликовано 3004В0.Бюллетень № 16

Дата опубликования описания 30.0480 (Я) УДЯ 577. 16 ° 1 (088,8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Хансюрг Штоллер и Ханс Петер Вагнер (Швейцария) Иностранная фирма Ф.Хофманн-Ля Рош и Ко AI (Швейцария) (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ И ЗОМЕРИЗАЦИИ ВИТАМИНА A

ИЛИ ЕГО ПРОИЗ ВОДНЫХ

Н3

»0

Данное изобретение относится к новому способу изомеризации соединений общей формулы

СИЗ снЗ снз

1 снЗ

1 сн=сн-с =сн-сн=сн-с=сН-Х, где X = -СНО, -CHiOH, COOR;

R = Н, СООНэ

R =Н,СН которые относятся к витамину A u ere производным. Так, в витамине А (где Х = СН ОН), а также в его сложных эфирах все пять сопряженных двойных связей находятся в транс-положении. Полный транс-витамин A или его алканоиловый эфир из всех изомеров обладают наибольшим биологическим действием и поэтому почти исключительно применяются для питания животного и человека. Так как препараты витамина A практически получают синтетическим путем, и так как известные и применяемые до сих пор способы их получения не дают чистого полного транс-соединения, а только смеси: -различных изомеров с более или менее большим содержанием полно- 0

ro транс-изомера, то проблема изомеризации различных изомеров в полное транс-соединение очень важна.

Известен способ изомериэации цисиэомеров соединений формулы 1 при

0-115 С с применением в качестве катализатора иода и пиридина. Выход трансизомеров не высок и достигает 65%i это является недостатком данного метода. Кроме того, изомеризации подвергаются только 11-цис,13-цис- и

11,13-ди-цис-изомеры (1).

B фотохимическом способе изомеризации цис-изомеров витамина А нли их производных при использовании о света с Л. = 350 нм при 80 С с применением в качестве катализатора цинктетрапорфирина удается получать до 903 транс-изомеров производных витамина A. Недостатком этого способа является использование в качестве исходного чистого цис-изомера, а также недостаточно высокий выход целевого продукта (2).

Целью изобретения является повышение выхода полного транс-изомера.

Поставленная цель достигается описываемым способом изомеризации витамина A или его производных, отличительной особенностью которого явля731894 етcsL пронедениe каталитической иэомеризации или полного транс- или

9-цис- или 11-цис-изомера витамина A или его производных формулы I н присутствии соединений палладин, н качестве которых обычно используют соли или комплексы Pd0-Pd(II)-Pd(IV) на носителе или без него н количестве

0,1-50 мол.Ъ., считая на исходное, кроме фталоцианина палладия и "-оединений палладия, содержащих цианидгруппу, н органическом растворителе, -,ланным образом, н апротонном полярном или нецолярном растворителе с добавлением 10Ъ воды по объему без доступа воздуха при 40-150 С, Изомеризации одвергают преимущественно соединения общей формулы где R-CH OCOCH и R = CHO.

При этом получается смесь изомеров, которая примерно на 40 — 80Ъ н случае ацетата витамина A (соединение I гце R — - COOCH ) состоит иэ полного транс-соединения, примерно на 10-ЗОЪ из 9-цис-соединения и при-, мерно до ЗЪ из 13-цис-соединения, В случае альдегида формулы 1, где

R-CHO, примерно до 20Ъ из 13-цис-соединения. Из этой смеси можно выделять полное транс-соединение простой кристаллизацией. Иэ такой смеси при отсутствии или только незначительном содержании (до 3 — 4Ъ) 13-цис-изомера, однократной кристаллизацией получают практически чистое полное транс-соединение.

Процесс изомеризации может протекать как гомогенно-, так и гетерогенно каталитическим путем, как периодически, так и непрерывно.

На оснонании изобретения возможно повысить выход полных транс-соединений при синтезах витамина А или чистоту целевого продукта, так как имеющийся н реакционных смесях н относительно больших количествах 9-цис-изомер можно подвергать изомеризации, получая полное транс-соединение.

Кроме того, можно применять синтезы, которые дают преобладающую долю цис-изомера и до сих пор не были применимы в практике, так как известными до сих пор методами невозможно переводить Р-цис-иэомер н полное транс-соединение.

Пример 1. 7 5мг (бензонитрила) РАИСЕ растворяют в 4, 5 мл бензола, 0,5 мл ацетонитрила и 8 мл трипропиламина при комнатной температуре. К 2 мл этого раствора прибавляют при комнатной температуре н аргоне и с исключением света

240 мг ацетата 9-цис-витамина А, и смесь нагревают в течение 2 ч до о

65 C. После охлаждения к реакционной смеси прибавляют 6 мл ацетонитрила и экстрагируют 5 раз, применяя 6 мл н-гексана. Объединенные фазы гексана выпаривают при 40 С/12 нм и при комнатной температуре (10 мм). Получают 220 мг смеси изомеров, содержащей 23Ъ ацетата 9-цис-витамина А и 71,5Ъ ацетата полного транс-витамина A. Эти 220 мг смеси изомеров растворяют при комнатной температуре в

400 мл н-гексана. Раствор охлаждают н течение 4 ч до -20 С и при 0 С вносят затравку ацетата полного трансвитамина А. Полученные кристаллы выделяют и промывают 80 мл н-гексана о (-20 С). После этого кристаллы сушат 1 ч при комнатной температуре в вакууме (10 мм). Получают 110 мг ацетата полного транс-витамина A с чистотой 99,6Ъ.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из смеси 95Ъ ацетата 11-цисвитамина А и 5Ъ ацетата 11,13-ди-цис-витамина А получают смесь изомеров, содержащую 21,8Ъ ацетата 9-цис-витамина А и 73,4Ъ ацетата полного. транс-витамина А, иэ которой кристаллизуют практически чистый ацетат полного транс-витамина А.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из смеси 12,5Ъ ацетата полного транс-витамина A и 87,5Ъ ацетата

9-цис-витамина А получают смесь иэомеров, состоящую иэ 20,1Ъ ацетата

9-цис-витамина A и 67,6Ъ полного транс-витамина А, из которой можно кристаллизовать практически чистый ацетат витамина А.

Пример 4. В табл.1 представлены результаты изомериэации с применением различных катализаторов, растворителей, температуры, времени и исходных продуктов.

131894

Таблица 1

Условия проведения и состав продуктов иэомеризации

65 20,3 72

Ацето- 60 нитрил (гн, ) ы гасе

9-цис-A-ацетат

72,5

23,3

15

60

60

21,7 70,9 (C H )N (БенэонитР" ™ )2 РаС82

Бен эол 15

50 2018 71,6

240

72,4

17 (С Н ) N (Бенэонитр ) РасЕ, Вен э ол

65 20,6 73,1

Ацето- 15 нитрил

40 18,6 74

120

67,2

50 24,3

Ацето- 15 нитрил (C Н )N (Бензонитрил)2 РаСЕ2

9-цис-A-ацетат

65 18,9 74,6

Бен зол 15 (C H )Ы (Ацетонит3 „„л ) PdC(I

65 20,4 73,1

Ацето- 15 нитрил (C H )N (Циклогексен) РаСЕ2

Ацетонитрил 15

9-цис-А65 22,9 72,1

-ацетат

76,1

65 23

15 (1,5-Циклооктадиен) РаСО

° 1

50 21,2 72,3

20 (1,5-Циклооктадиен ) РаВ г2

35 23,9 72,9

° б 120

1 °

Полный транс-A-ацетат

Полный транс†А-ацетат

Полный транс-A-ацетат

РаВ г. к Рас!4

К PdBz4

20,3 73

21,2 72

Комн ат- 20, 5 ная температура

731894 га

Г 1

9-цис-A65 21

73,2 - аце— тат

Pd (пиридил ) (ЕЕСГ ) 60

М(ЕЕО )„ (ин, ) 60

Pd(oAc) 60 (Бензонитрил) РЙСР2 (С H )N

2 7, Ацетонитрил

-альдегид (Бензонитрил) PdCC (С Н LN

9"цис-A120

-ацетат

PdS>

150

62

50 20

Полный транс-A-ацеTBT

Полный транс-AПолный транс-A-альдегид

9- цис-л-ацетат (Циклооктатетраен)РсЕВг (C. Н ) N (Лкрилнитрил) PdCE (С ЕЕ ) N (С &I -РЙСЕ) (С Н )Е Е (ЕЕН4) РЕСЕб

2 53 (С Н )N (Бензонитрил) PdCe

Ацето- 15 нитрил

Ацето- 60 нитрил

Диметилформамид

Толуол 30

С2Н4 С82 60

Хлорбензол 30

Продолжение табл.l

50 23,7 68,7

65 18,6 73,7

65 18,7 75,2

65 2013 72, б

65 20,6 73,2

65 10,5 78,3 7,2

65 18,8 67,5 6,8

65 2216 74, 2

60 21,7 73,4

50 22 69

50 21

50 24

731894

50 21

Ацетон 60

9-цис-A-ацетат

50 22

Дииэо- 90 пропиловый эфир

50 20

Нитро- 60 бенэол

50 21

50 22

66

72 2

СН CN 240

20 12 (С Н )N

11-цис-A-ацетат

78,3

20, 7,1

1 1

180 (Бенэонитрил) PdCЯ (С H )N

7 3

80

180

22 (С Н7 )1.

1 мол. Ъ

79

9-цис- й-ацетат

Смесь иэ 30%

11-цис70% полного транс-A-ацетата

Полный транс-A-ацетат

С Н Ц!! (Бензонитрил) РдСР

PdO 10 мол. Ъ

1 ч, 500ОС активированный под аргоном (С H )N

1 мол.Э

Этило- 60 вый эФир уксусной кислоты

180 80 20

160 80 17

3 180 80 17

731894 и н д

180

80 23

73 (сэ н. )5

9-цис"

-A-ацетат

80 21

180 (C H7)р

80 25

180

1 мол. В " 2 мсе

СН CN + 180

+ 10 об.%

Н20 (C H )N

Полный тран с-A

-ацетат

CH CN + 15

+ 10 об.Ъ

Н О (СЪН7

РЙ (NO ) СН CN (С H )N

3 Ъ

85,0 (CHgCN )

Р 1СЕ, (Бензонитрил ) Р СЕ (СЗН y P

2 мол. !!

9-цис-А-альдегид

СН CN

Рд (NO ) (Сз )

2 мол.!) 9-цис-A-аль-. дегид (сн си)2

PdCf

Полный транс-A-ацетат

Полный транс-А-ацетат

Этиловый эфир полный транс-A-кислоты

1 В Pd0/N10

10 мол.Ъ

О

8 ч, 700 С активированный под аргоном (1,5 циклооктадиен) PclCC

65 18,2 75,4

50 19,2 80,8

60 65 22,2 77,5

60 65 15,6 83,7

30 65 15

60 65 22,7 70,5 5,9

60 65 15,3 55,8 20

60 65 23,9 67,7 3,5

731894

Продолжение табл.1

9-цис-A-апирт (1, 5 циклооктадиен)РЙСЕ

3 2

СЕ

65 18,6 57,2 (Бензонитрил) PdCf>

Нитробенэол

65

Обозначения:

А — ацетат — 1, где R — COOCH>,.

A — альдегид — I, где R — СНО;

A — спирт — I, где R — СН ОНу

A — кислота — I, где R — COOH. 30

Обработку полученных смесей иэомеров проводят аналогично примеру 1 .

Пример 5; 20 г смеси из

61% ацетата полного транс-, 35,9% ацетата 11-цис-, 1,4% ацетата 35

11,13-ди-цис-, 1Ъ ацетата 9-цис-витамина A растворяют в растворе

120 мл ацетонитрила — воды (903

СН СИ +.103 H+O) и 85 мл триэтиламина (1 мол.Ъ в пересчете на смесь 40 изомеров), прибавляют 159 мг (СНЗ CN)< PdCQ> {1 мол. Ъ в пересчете на смесь изомеров ) и перемешив ают в течение 7 ч при 50 С. После этого

О смесь экстрагируют 4 раза 120 мл 4 н-гексана, экстракты сушат над сульфатом натрия и упаривают. После сушки в течение 2 ч в высоком вакууме при комнатной температуре получают 20,77 r смеси, содержащей

69!1Ъ ацетата полного транс-„ 19% аце тата 9-цис- и 0,2% ацетата 11,13-ди-цис-витаминà A.

Эти 20,77 r смеси кристаллизуют из 20 мл н-гексана и получают 8,56 r маточного раствора, а также 11,01 г кристаллов, содержащих 99,23 ацетата полного транс- и 0,6Ú ацетата 9-цис-витамина А.

8,56 r маточного раствора растворяют в вышеуказанной смеси изоме- ризации, перемешивают в течение одного часа при 50 C и потом экстрагируют и сушат как указано выше. Попучают 8,4 г смеси, содержащей

15 65 23,2 56,2

60 65 17,8 61,5

35 150 18,5 63, 1

67!8% ацетата полного транс- и 20!53 ацетата 9-цис-витамина A.

Эти 8,4 г смеси кристаллизуют из 8,5 мл н-гексана. Гаким образом, получают еще 4,08 r кристаллов, состоящих из 99,3Ъ ацетата полного транс- и 0,7 r ацетата 9-цис-витамиНа A, а также 4,22 r маточного раствора, содержащего 41,4% ацетата полного транс-, 40!4% ацетата 9-цис-, l,5Ú ацетата 11,13-ди-цис-, О!43 ацетата 11-цис- и 0,4II ацетата 13-цис-витамина А, К смеси изомеризации прибавляют 85 мл триэтиламина. В этом растворе растворяют 4,22 г маточного раствора, перемешив ают 1 ч при 50о С и потом экстрагируют и сушат, как указано выше. Получают 3, 68 r смеси, содержащей 58, 63 ацетата полного транс-, 18% ацетата 9-цис- и 0,69 ацетата 13-цис-витамина A.

Затем 3,66 r смеси кристаллизуют из, 4 мл н-гексана и получают еще

1,5 г кристаллов, содержащих 98!7% ацетата полного транс= и 0,5% ацетата 9-цис-витамина A. Все анализы проводят методом жидкостной хроматог рафии.

Пример 6. Аналогичным примеру 1 образом ацетат полного трансвитамина A в течение 3 ч при 80 С в ацетонитриле с 103 воды превращают в смесь, содержащую 753 ацетата полного транс-витамина A и 11% ацетата

9-цис-витамина A. Катализатор иэомеризации состоит из 10 мол.З палладия на смешанном полимеризате из стирола и дивинилбензола с бензил-дифенилфосФином.

Пример 7. 1 г ацетата 9-цис-витамина A растворяют в 5 мл аце16

731894

75 25

90 10

74 26

73

99

29

Таблица2

0,5

75

26

25

Ацетонитрил

72

Этанол

70

Пропанол тонитрила. После прибавления 0,5 r одного иэ нижеследующих каталиэаторовг а) РЙО/ВаЯО ; б) молекулярное сито; н) Pd0/CaSO< (2% палладия на носителе) реакционную смесь нагрева:от и течение l ч при 70 С с перемешиванием.

После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают в вакууме при комнатной температуре ° Полученная н каждом случае смесь иэомеров имеет следующее распределение компонентов: а) 72% ацетата полного транс- и

28/ ацетата 9-цис-витамина А; б) 683 ацетата полного транс- и

32% ацетата 9-цис-витамина А; в) 71Ъ ацетата полного транси 293 ацетата 9-цис-витамина А, 7О

Пример 8. 1 г ацетата 9-цис

-витамина А растворяют в 5 мл ацетонитрила. Потом прибавляют PdO/ÂàSO —

-катализатор с указанными в таблице концентрациями палладия, так что содержание палладия в пересчете на субстрат всегда составляет .13. Реакционную смесь нагревают в течение

1 ч при 70 С с перемешинанием.После о охлаждения отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в вакууме.

Полученная при этом смесь изомерон ацетата витаминов А имеет общее содержание ацетата примерно 99-1003 и укаэанное в табл.2. распределение изомеров.

35 Пример 9. 20 r PdO/Bà$04-катализатора с содержанием О, 53 палладия на носителе загружают н нагретую до 70 С стеклянную колонну.

Через эту наполненную катализатором колонну пропускают по каплям 10 г смеси (60:40) ацетата 9-цис-(полного)-транс-витамина А, растворенной в 30 мп ацетонитрила. Прибавляют еще 50 мл ацетонитрила. Таким образом получают после упаривания фильтрата 9 r смеси ацетата 9-цис-(полного)-транс-витамина А в соотношении 29:71.

Пример 10. 3 г смеси иэомеров ацетата 9-цис-(полного)-транс-витамина А в соотношении 60:40 растворяют в 15 мл смеси иэ гептана — ацетонитрила в укаэанном в табл.3 соотношении. После прибавления б г PdO/Ва804-катализатора с

0,53 палладия на носителе, нагревают н течение 1 ч при 70ОС с перемешинанием. После охлаждения реакционной смеси отфильтровывают катализатор, фильтрат упаривают в накууме °

Полученная при этом в каждом случае смесь иэомеров ацетата витамина А имеет указанное в таблице распределение изомеров:

О 100 76 24

50 50 75 25

Пример 11. 1 г ацетата 9-цис-витамина A растворяют в 5 мл одного из указанных в табл. 4 растворителей, После прибавления 2 г

Pd0/BaSO<-катализатора (0,53 палладия на носителе) реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 70 С.

После охлаждения реакциойной смеси отфильтровывают катализатор и фильтрат упаривают. ПОлученная н каждом случае смесь изомеров ацетата витамина А имеет принеденное в таблице распределение изомеров.

Т а б л и ц а 4 формула изобретения

1.Способ изомеризации витамина A и его производных общей Формулы ?

17.

731894

Составитель Л. Горбачева

Редактор Л. Герасимова Техред Н.Бабурка Корректор Ю. Макаренко

Тираж 495 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 аказ 3257/58

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4 где X -СНО, -CH OR, -СоОИ

R -Н -СОСН з

Кн, Сн, отличающийся тем, что, с целью повыаения выхода полного транс-изомера, подвергают катали- 5 тической изомеризации или полный транс- или 9-цис- или 11-цис-изомер витамина A илн его производных формулы ?, или их смеси в присутствии соединения палладия, кроме фталоциани-(0 на палладия и соединений палладия, содержащих цианидгруппу, в органическом растворителе без доступа воздуха при 40-150 С °

2 ° Способ no n.l, o T a H z a ешийся тем, что, в качестве соединений палладия используют соли или комплексы PdO Pd(II) Pd(IV) на носителе нли без него.

3. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что катализатор берут в количестве 0,1-50 мол.Ъ, считая на исходное.

4. Способ по п.l, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве органического растворителя используют апротонный полярный или неполярный растворитель с добавлением 10% воды по объему.

5 ° Способ по п.l, о т л и ч а ющ н и с я тем, что триалкиламин

)используют преимущественно в количестве 0,1-30 мол.Ф, считая на исходное.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ У 1б18769, кл. 12 О 25/00, 1972.

2. Патент ФРГ В 2210800, кл. 12 О 25/00, 1973 (прототип).