Способ получения -гомостероидов

 

ОП ИСАНИЕ (мани

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик

К AATEHTY (61} До™олин ге тьнь и к патент . (22) ЗаявлЕно 20,06,75 (21) 2063139/2145936/04 (23) Приоритет 25,09.74 (32) 26.09.73 (31} 13764/73 (33) Швейцария (5 l } M Кл C 07 J 63 00//

//А 61 К 31/57

Государственный иамитет

Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий (43) Опубликовано 05,07.77. Бюллетень № 25

Р (45} Дата опубликования описания 19,07.77 (53) УДК 547.689.6.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Лео Алиг, Андор Фюрст и Марсель Мюллер (Швейцария) Иностранная фирма

"Ф. оффманн-Ля Рош и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 0 — ГОМОСТЕРОИДОВ 2 6

1 (=0

СН2 — К !

С=О

20

Изобретение относится к способу получения новых 21 - эамещенных D - гомостероидов, обладающих ценными терапевтическими свойствами.

Известен способ получения 17а - или 12 - ацилD - гомостероидов путем ацилирования.17а - и 21-окси - 0- гомостероидов.

Однако этот способ не универсален.

Основанный на известной реакции получе- ния 9,11 - галоидных или 9,11 - оксигалоидных производных путем взаимодействия галоидсодер-: -щ жащих реагентов со стероидами, содержащими 9, 1 1двойную связь„предлагаемый способ получения D-.

- гомостероидов общей формулы где R -- водорол, ф и. 11, . . и р, бром или метил;

82 — оксигруппа, фтор или хлор;

R з — водород, фтор, хлор или бром, если

R, — оксигруппа, и хлор или бром, если R> — фтор или хлор;

Rq -- галоид или R, если R2 — оксигруппа, и галоид, окси-, ацилоксигруппа или R, если R фтор или хлор;

R — остаток серной или фосфорной кислоты или ди- или трикарбоновой кислоты, вводимой в виде растворимой в воде соли;

В, — oKcH - или ацилоксигppïïà и связь в положении 1,2 одинарная или двойная, заклю иется в том, что D - гомостероид общей формулы где Й вЂ” водород, гал:гид или R, R, Н, и R,- как

564814

Л р и м е р 3. 400 мг 21 - хлор - 9,11P - эпокси .

-17а - окси - D - гомопрегн - 4 - ен - 3,20 ° диона размешивают 30 мин при комнатной температуре в

10 мл раствора фторводорода и мочевины (1,25: 1 по весу), выливают на ледяной водный раствор аммиака, экстрагируют хлористым метиленом, промывают экстракты раствором поваренной соли, сушат, упаривают, хроматографируют остаток на силикагеле и получают 21 - хлор - 9а - фтор . !

О -11Р, 17а - диокси - 0 - гомопрегн - 4 - ен - 3,20-gHon, Qзв 16100.

Для получения исходного продукта, Х2 4 1

14200, 21- ацетокси- 9а- бром - 11Р, 17а- диокси-0 - гомопрегн - 4 - ен - 3,20 - дион кипятят 24 час с !

5 обратным холодильником в абсолютном этаноле в присутствии безводного ацетата калия, полученный

21 - ацетокси - 9,1IP - элокси - 17a - окси - D— гомопрегн - 4 - ен - 3,20 - дион, т,пл, 226--228 С;

Х,41 !4100; (aj0=+ 51 С (с= 0,103, диоксан), омыляюг метанольным раствором карбоната калия при комнатной температуре и образовавшийся

9,11P - эпокси - 17a, 2! - диокси - 0- гомопрегн - 4ен - 3,20 - дион, @4I 14!00, обрабатывают трифенилфосфином и тетрахлорметаном в диметил25 формамиде.

Способ получения 0 - гомостероидов общей формулы

ЗО

Air R„

С-:u где Ri — водород, фтор, хлор, бром или метил; й, — оксигруппа, фтор или хлор;

-40 R -- водород, фтор, хлор или бром, если R>оксигруппа, и хлор или бром, если R, -- фтор или хлор;

Пример 2. В 450 мг 17а, 21 - диокси - D-гомопрегна - 4,9 - (l I) - пиен - 3,20 - дион - 21-гемисукцината в 20 мл диоксана и 5 мл воды добавляют 270 мг и - бромацетамида и 1,85 мл

l(Y ной хлорной кислоты, размешивают 15 мин при комнатной температуре, добавляют 1,5 r сульфита натрия и 30 мл воды, перемешивают короткое время и экстрагпруют хлористым метиленом.

Экстракты промывают водой, сушат, упаривают и получают 540 мг однородного (по даннъ м тонкослойной хроматографии) 11 Р, 17о, 21 - триокси - 9а- бвом - D - гомолрегн - 4 - ен - 3,20 - дион - 21гемисукцината, Е... 14850.

Для синтеза исходного вещества, Х2зв 16200, 21 - ацетоксп - 17а - окси - D - гомопрегна - 4,9 (! 1) - диен - 3,20 - дион омыляют метанольным раствором карбоната калия, получая 17а, 21

-диокси . D - гомопрегна - 4,9(11) - диен - 3,20-дион, з з 15800, которьп обрабатывают ангидридом янтарной кислоты в тетрахлорметане в при-! сутствии пиридина при повьппепной температуре.

R, — галоид или R, если R, — оксигруппа, и галоид, окси-, ацилоксигруппа или R, если R, фтор или хлор;

R — остаток серной или фосфорной кислотгя или ди - или трикарбоновой кислоты, вводимой в виде растворимой в воде соли;

Йз — окси - или ацилоксигруппа, и связь в

50 положении 1,2 одинарная или двойная, отличающийся тем, что D - гомостероид общей формулы сп2 нб

I (=0

"Кг

0 указано вьпце, связь в положе п и 1,2 одинарная или двойная, обрабатывают галоидом, хлорноватистой или бромноватистой кислотой с последующим вьщелением целевого продукта.

Исходный стеронд обычно растворяют в соответствующем растворителе, например эфире (тетрагидрофуран или диок сан), хлорированном углеводороде (хлористый метилен или хлороформ) или кетоне (ацетон).

Хлорноватистую или бромноватистую кислоту целесообразно получать в самой реакционной смеси, например из и - бром или M . хлорамидов, й-бром или и - хлор - имидов, "àêèõ,,,как и

-хлорсукцинимид или и - бромацетамид, и сильной кислоты, предпочтительно перхлорной. В качестве галоида можно испольэовать С!з, Вг,, BrF, CIF или

CIBr, Из замешенных в положении 6 соедине|пш предпо гтительными являются 6 а - изомеры, П р и ме р l. 400 мг 2! - ацетоксп- 17а - окси-D - гомопрегна - 4,9 - (I I) - пиен - 3,20 - диона и

200 мг N - хлор - сукшппыида разменивают 1 час при комнатной температуре н 4 мл раствора фторводорода и мочевины (I:1,25 по весу), выливают на водный раствор бикарбоната натрия и сульфита натрия, экстрагируют хлористым метпленом, промывают экстракты водой, сушат, упарива ют, хроматографируют остаток, элюируя смесью хлористый метилен-ацетон, и получают 130 мг 21

-.ацетокси - 17a - окси - 9а — хлор I IP - фтор - D--гомопрегн 4 - ei{ - 3,20 - и:она, тзтл, 238- 239 С, Z... 16350; (a j D = + 131 Г, (с = 0,102, ииоксап) .

Аналоги псым образом пз 400 мг 21 - аце окси-17a - окси - D - гомопрегна - 1,4,9 (11) - триен-3,20 - диона получают 270 мг 2I - ацетоксп - 9 а-хлор - 11 P - фтор - 17а - окси - D - гомопре1 на - 1.4° диен - 3,20 - диона, т.пл. 266 †2 Г a -, 1 5250; (а) 0 =+120 С (с = 0,104, диок сап 1, Формула изобретения

К, I де R, — водород, галоид или R; R, R, и

564814

Составитель Н. Пастухова

Техрел М. Левицкая

Корректор Б. Югас ревякин ор T. Карганова

Тираж 553 Подписное

11НИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР ло делам изобретений и открьггий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 2086/221

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4 как указано ванде, связь в положении 1,2 одинарная или двойная ьцн1вер1антт воздействию галоида, хлорноватистой или бромноватистой кислоты с последующим вылелением целевого продукта.