Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4 @ -1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, обладающие антидепрессивной активностью

 

Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4Н-1 ,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-адди:тивкой соли общей формулы НзС СНз (хъ где R - пиперидино; R - водород; X НС1, п 1; или R - бензиламино,изобутиламино, диэтйламино или бутиламино; К, - водород; X - (СООН),, п 1; или R, - 1-метилпиперазино; R,j - водород или нитрогруппа; X - нет, rt 2; или R, - диэтйламино; (Л RJ - нитрогруппа; с X (СООН)г, п - 1; или R - морфолино; ,. R2. -.нитрогруппа, п О, обладающие антидепрессивной активностью .

СОЮЗ GOBETGHMX

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 н с сн

Н2 N

-ИЪ

СН2 R1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2780588/23-04 (22) 11,05.79 (46) 15.12.86. Бюл, 11 46 (71) Научно-исследовательский институт фармакологии (72) К. -И. Лопатина, Г. Н. Артеменко, Т. В. Соколова, В. А, Загоревский и Ю. И, Вихляев (53) 547.822.3 861.3 867.4 869.1.03 (088. 8) (56) Машковский М. Д, Лекарственные средства. М;, Медицина, 1977, т, 1, с. 98.

Там же, е, 101. (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-AMHHONETHJI-4,4-ДИМЕТИЛ-4Н-1,3-БЕНЗТИАЗИНА В СВОБОД-.

НОМ ВИДЕ ИЛИ В ВИДЕ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ; СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИДЕПРЕССИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ. (57) Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-аддитивнои соли общей формулы (51)4 С 07 D 279/08; С 07 D 413/06;.S где R пиперидино;

R " водород;

Х НСХ, n n- =1; или R — бензиламино, изобутиламино, диэтиламино или бутиламино;

R — водород;

Х - (СООН),, n - 1-, или R, - 1-метилпиперазино;

R — водород или нитрогруппа;

Х вЂ” НС и m m21 или R — диэтиламино;

К - нитрогруппа;

Х (СООН) I; или R - морфолино;

R — нитрогруппа, п = О, обладающие антидепрессивной активностью, 1 770029 2

Изобретение относится к биологи- Целью изобретения является расшически активным соединениям, кон- рение арсенала веществ, обладающих кретно к производным 2-аминометил- антидепрессивной активностью.

-4,4-диметил-4Н-1, 3-бензтиазина в Зта цель достигается соединениясвободном виде или в виде кислотно- ми Формулы (Т), обладающими антиаддитивной соли формулы I: депрессивной активностью, НзС СН

Соединения формулы (I) получают ь 3 (I) при взаимодействии соединения форму2 лы IV

° (x>, сн, к, Н С СН

2 (IV) сн с

СН2 С 2

1 1- (В ск-сн -си -ж нсвт сп обладающий антидепрессивной активностью.

Известен также фторацизин: гидрохлорид 2-трифторметил-10-(3-диэтиламинопропионил)" фенотиазина формулы Ш

3 . сг, I сн

0=С-СН -CH>- HC> сн, обладающий антидепрессивной актйвно.стью. где R„. — пиперидино;

R e — водород, Х = HCl n = 1или R бензиламино, изобутиламино, диэтиламино или бутилами но;

К Водород9 х = (Соон) и 11 или R, — 1-метилпиперазино;

R — водород или нитрогруппа;

Х =.- НС1, n = 2; или R — диэтиламино;

К вЂ” нитрогруппа;

Х -= (СООН), n = 1; или R — морфолино;

Кд — нитрогруппа и n=0, обладаюшим антидепрессивной активностью, Указанное свойство предполагает воэможность применения этих соединений в медицине.

Известен амитриптилин: гидрохлорид.5-(3-диметиламинопропилиден)-10,1 1-дигидродибензоциклогептена формулы II: где R — имеет указанные значения, в свободном виде или в виде гидрохлорида с соответствующим первичным или вторичным амином в среде этого же

20 амина при комнатной температуре с пбследующей:обработкой полученного основания эфирным раствором хлористого водорода или щавелевой кислоты.

Пример 1. Гидрохлорид 2-пиперидинометил-4,4-диметил-4Н-1,3бензтиазина (1), 2,62 (0,01 моль) гидрохлорида 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-=1, 3бензтиазина смешивают с 9 мл

30 (0,1 моль) пиперидина. Через 1 ч образовавшийся осадок гидрохлорида пиперидина отфильтровывают, промывают бензолом, объединенный фильтрат несколько раз промывают водой, упаривают в вакууме и получают масло, которое затем очищают на колонке с

АЕ>0> 2-й степени активности, элю,ируя системой бензол — гептан в соотношении 1 к 2. Растворители отгоняют, остаток растворяют в абсо40 лютном эфире и с эфирным раствором хлористого водорода получают 2,7 г (86,97) соединения (1) . Т. пл. 194196 С, Найдено,X: Сl 11,47; N 8,78;

S 10,40.

С „Н„С Г1,8

Вычислено,7: С! 11,40; N 9,02, S 10131. ,.I у» . Пример 2, Оксалат 2-бензиламинометил-4,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина (2), 1,3 г (0,005 моль) гидрохлорида

2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-l, 3бензтиазина растворяют при нагрева нии в 6 мл (0,05 моль) бензиламина, оставляют на 72 ч, затем добавляют эфир, отфильтровывают гидрохлорид бензиламина, эфир и избыток бензил770029

25 амина отгоняют в вакууме, остаток очищают на колонке с АP. О 2-ой стея 3 пени активности системой гептан— эфир в соотношении 2 к 3, Растворители отгоняют, остаток растворяют в абсолютном эфире и с эфирным раст" вором эквимолярного количества щавелевой кислоты получают 1,3 г (69,7 ) соединения (2). Т, пл. 160161 С.

Найдено,X:, N 7,02; S 8,08.

С„Н,,М„О, S

Вычислено,X: N 7,25, $ 8,29, Пример 3, Оксалат 2-изобутиламинометил-4,4-диметил-4Н-1,3- 15 бензтиазина (3).

2,8 r (0,01 моль) гидрохлорида

2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-I,З-бензтиазина растворяют при нагревании в 7,5 мл изобутиламина, оставляют 20, на 72 ч и аналогично примеру 2 получают 2,05 r (59,1X) соединения (3).

Т, пл. 154-156 С, Найдено,X: N 7,92; S 8,91.

С„Н „Н,О $ Вычислено,X: N 7,95, S 9,10.

Пример 4, Дигидрохлорид

2- (4-метилпиперазино- l-метил)-4,4диметил-4Н-I,З-бенэтиазина (4).

2,25 r (0,01 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-I,З-бензтиазина растворяют в 10 мл (0,1 моль) N-метилпиперазина, оставляют на 48 ч ианалогично примеру I получают 2,6 r (90,7X) соединения (4). T. пл. 205- 35

207 С (разл.).

Найдено,X: CI 19,32; N 11,27;

S 9,04.

Вычислено, : Сl 19,56 N 11,59, . 40

$8, 84.

Пример 5. Дигидрохлорид

2- (4-метилпиперазино-1-метил) -4 41

-диметил-6-нитро-4Н- l 3-бензтиазина (5). 45

2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-б-нитро-4Н-I,З-бенэтиазина растворяют в 10 мл (0,1 моль)

N-метилпиперазина, оставляют на

48 ч, добавляют эфир, осадок гидрохлорида N-метилпиперазина отфильтро. вывают, фильтрат промывают водой, упаривают в вакууме и получают 1,8 r (72,8 ) основания (5)..Т. пл, 8890 С (гексан).

Найдено,7: N 16,49; $ 9,76.

С в Ng N 0 $

Вычислено,X: N 16,76; S 9,58.

Соединение (5) . Т. пл. 200-202 С (разл.).

Найдено,7: СF !7,36.

Вычислено,%: Cl 17 41, Пример 6. Оксалат 2-диэти аминометил"4,4-диметил-б-нитро-4Н-1, 3 -бен тиазина (6) .

2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4, 4-ди метил-6-ни тро-4Н-1, З-б е из ти азина растворяют в 8 мл (0,07 моль) диэтиламина, нагревают 7 ч при 4050 С, образовавшийся гидрохлорид диэтиламина отфильтровывают и аналогичнсг примеру 2 получают 1,95 r (86,3Ж) соединения (6). Т. пл, 142144 С (разл.).

Найдено,X:. N 10,34; S 8,04», Вычислено, : N 10,57; S 8,07.

Пример 7, Оксалат 2-диэтилаиинометил-4,4-диметил-4Н-I,З-бенэтиазина (7), 4,5 r (0,02 моль) 2-хлориетил-4,4-диметил-4Н-I,З-бензтиазина и

6 ип (0,06 моль) диэтиламина кипятят

3 ч, образовавшийся осадок гидрохлорида диэтилаиина отфильтровывают, избыток диэтиламина отгоняют, а с статок перегоняют в вакууме при 128130 С /4 ии рт. ст, Получают 4,0 г (57,07) соединения (7) как описано выше, Т, пл. 100-101 С.

Найдено,X: N 7,93; S 8,94.

Вйчислено,X: N 7,94; S 9,09.

Пример 8. Оксалат -2-ди-и-бутиламинометил-4,4-диметил-4Н-1,.3бенэтиазина (8).

2,25 г (0,01 моль) 2-хлорметил-4,4-дииетил-4Н-I,З-бензтиазина растворяют при нагревании в.5 мл (0,03 моль) дибутиламина, оставляют на 48 ч и аналогично примеру 2 получают 2,2 г (54,1X) соединения (8).

T. пл, 84-84,5 С.

Найдено,X: N 6,68; S 8,04.

c g 1 183 2N 204 4$ .

Вычислено,X: N 6,87; $7,84.

Пример 9, 2-Морфолинометил-4,4-диметил-б-нитро-4Н- 1,3-бензтиазин (9).

2,0 r (0,007 моль) 2-хлорметил-4,4-диметил-б-нитро-4Н-I,З-.бенэтиазина растворяют в 6,5.мл (0,07 моль) морфолина, оставляют на 48 ч и аналогично примеру 5 получают 1,9 г (80, 7X) соединения (9). T. пл, I 13114 С (гексаи).

5 770029 6

Найдено, : М 12,89; $9,95. водные бензтиазина потенцируют эффект 5-окситриптофана (ЭД . от 0,28

Вычислено, : N 13,07; $ 9,97.

15 1з 3 3 до 27 мг/кг), максимальную активность

Гидрохлорид, т, пл. 192-193 С проявило вещество (8) . (разл ) Способность веществ потенцировать разл. ). эффект пикротоксина определяли по

С Н НОСЫ. напичию у мышей клонических судорог aæç в ответ на введение пикротоксина в

Соединения формулы 1 представля- пороговой дозе через 20 мнн после ют собой устойчивые кристаллические 1р введения. исследуемого вещества. Все вещества, растворимые в воде, спирте, изученные производные бензтиазина

Фа макологическое исследование оказались способными потенцировать р производных бензтиазина проводили в эффект пикротоксина (ЭД от 3,3 до опытах на мышах по методикам, ис- 2015 мг/кг). Наибольшей активностью пользуемям для первичного выявления 15 обладает вещество (7). потенциальных психотропных веществ. Исследованные производные бензВ качестве эталонов исследовали иэ- тиаэина при введении в дозах 10 и 20 вестные антидепрессанты: зарубежный мг/кг через 2 ч после резерпина в амитриптилин и отечественный препа- дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно не обларат фенотиазиновой структуры — фтор- 20 дают способностью сУщественно Уменьацизнн. Определяли способность соеди- шать Развитие гипотермии У мышеи. нений потенцировать фзнаминовую сте- Все изученные соединения оказыреотипию - гиперкинез вызываемый 5- вают угнетающее влияние на ориентн1 Э окситриптофаном, судорожный эффект Ровочные реакции у мышей, которые пикротоксина, уменьшать гипотермичес- 25 Регистрировали по перемещению жикий эффект резерпина, угнетать ори- вотных из светлой камеры в темную. ентировочно-исследовательские реак- Этот эффект вещества вызывают в доции, нарушать координацию движений зах, в большинстве случаев превышана вращающемся стержне, вызывать ка- ющих ЭД по тестам потенцирования талепсню, предупреждать судорожный Зр фенамина, 5-окситриптофана и пикроэффект коразола, Определяли также, токсина, но еще не вызывающих нарудозы вызывающие у животных леталь-. шение координации движений на враФ ный эффект в течение суток. Исследу- щающемся стержне, емые вещества вводили внутрибрюшин- Исследуемые вещества не обладано в трех-пяти дозах, Рассчитывали j5 ют способностью вызывать каталепсию дозы, вызывающие эффект у 50 жн.— и не проявляют выраженного антагонизма по отношению к судорожному о

Результаты фармакологических ис- эффекту коразола, следований представлены в таблице. Токсичность соединений находится

О потенцировании эффекта фенами- 10 в пределах от 150 до 360 мг/кг, гина судили по увеличению количества ель животных наст пает в состоянии животных со стереотипными движениями в течение не менее двух минут после Результаты первичного обследования показывают, что спектр фармаковещества и фенамина в подпороговой 45 логической активности изученных 2аминометилпроизводных 1,3-бензтиазивещества обладали способностью по- на имеет чеРты схоДства со спектРом тенциров ать эффект фенамина (Д зо ф амина (ЭД фармакологической активности антиот 2,7 до 40 мг/кг), Наибольшую ак- депрессантов трициклической структутивность по этому тесту проявило со- 50 pы амитриптилина и фторацизина по динение (5) наличию седативного действия и поСпособность веществ потенцировать тенцированию способности фенамина эффект 5-окситриптофана оценивали по вызывать стереотипию, Исследованные увеличению количества животных с на- соединения, также как и фторацизин личием ги 1еркинеза (встряхивание го- 55 потенцируют судорожныи эффект пикроловой), возникающего после введения токсина и гиперкинетический эффект подпороговой дозы 5-окситриптофана 5-окситриптофана, но отличаются от через 30 мин после введения исследу- амитриптилина, который является анемого вещества. а Все изученные произ- тагонистом 5-акситриптофана. Изученосу дарст» енной егисреции тнетеяие Яеруаеиии риеятироа. иоордина е акции двииеяий

Поте ж!ир, анкротоясия, судо»

or теицир, намиио» и стеотиани

>4О,О.740, О

35,0 (21 ° -56,0) >4010! 1966878 >40,0

220,6

27,0 (15 6-36 ° 7) 20,5 (1093-4 1,О) !

0,0 (6,3-!6,0) 2 1967278 27,0 (15,6-46,7) >100 0

>! 00,0

l6 5 (13 5»20,1) 220 О! ° 4 (0,8-2,4) 4 ° (3,3-5,0}

20,0 (13,3"30,0) !

967078

)966778 56,0 (47,5"66,1) !

4890 6,0 (140,0-160,0) (3,0-12,0) 4,7 (2,9-7,8) l 5090

0,8 (0,4-1 5}

2031578 50э0 >l 20,0 (Э6,1-69,0) 8,1 (5е5-! в9) 182,0 .

3 9 (2 ° 6-5@9) 2,7 (I 4-4,5) 6

2031678 23,0 (!7,4-30,3) 300,0

3.3 (2,3-4,5) 790 (4,3-11 ° 6) 121 O 3 9 (!О!,0-145,0) (1,7-11 ° 8) 3,8(2,9-4,9) 20,0 364,0 (12, 1-32 ° B) I6t0 (12,3-23,8) 1967178

282,0 8,0 (25Or032OtO) (5iOI2@0) 40,0 (30,3-52,8) 5,2 (3,7-7,2) 1967Э78 49,0 (35 2-71,1) 220, О

0,28 (0,16-0,47}

>100, О

12,0 (6,2-17,8) >100,0

2031478 60,0

18 0 (9,0-27,0) 300,0 йжтринтилнн 21 О 17,0 21,0 (IS,9-27,7) (11, 1-26,0) (18,0-24,0) Литаеонвеи 99 «О

Фторациаин 56,0 50 0 (45,8-64 ° 9) О,!7 20,5 3.5 2!5,0 (0,12"0,24) (12, 1-34,8) (2,4-5,0) редактор Л.Письман Техред И.Попович

Корректор N, Максимишинец

Заказ 6974/2 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 770/2 ные вещества, в отличие от указанных антидепрессантов, не являются антагог .нистами резерпина.

Таким образом, установлено, что спектр фармакологической активности изученных аминоалкильных замещенных

1,3-бензтиаэина напоминает по ряду

9 8 признаков и примерному уровню активности спектры трициклических антидепрессантов и характеризуется сочетанием способности потенцировать эффекты фенамина, 5-окситриптофана и пикротоксина с седативным действием.