Иркутскир институт органической химии Сибирского отделения AH СССР и Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений (71) Заявители (54 ) 1-ПЕРфТОРАЛКАНОИЛ-2-АЛКИЛ (АРИЛ) ГИДРАЗ Ийц, ОВЛАДА}0ЩИЕ ПСИХОТРОПНОЙ AKTHBHOCTb}o

) тивностью и лишенных побочных эффектов.

Поставленная цель достигается новыми соединениями вЂ” 1-перфторалканоил

2-алкил1арил)гидразинами указанной общей формулы, которые обладаю психотропной активностью.

Новые соединения получают взаимодействием производных алифатичесО кнх перфторкарбоновых кислот, например сложных эфиров или амидов, с соответствующим алкил- или арилгидразином в среде растворителя, например спирте, эфире, диоксане, при

f5, комнатной температуре.

В литературе описаны различные соединения из класса гидразидов,например 1-изоникотиноил-2-изопропил- . Э3 гидразин ("ипразид", "марсилид", ипрониазид"), которые проявляют психотропное действие (1) .

Однако большинство иэ производных гидразидов являются токсичными сое- 25 динениями, в частности ипразид может . вызывать поражение печени.

Целью изобретения является расширение средств воздействия на живой организм, обладающих психотропной ак- 30

Изобретение относится к новым, не описанным в литературе соединениям1-перфтсралканоил-2-алкил(арил)гидразинаи общей формуль1

К.} Со}}Н}}Н Н где R ..CH> и R<-CF.> (СР2)л ° где n = 1, H R - CF3 HJlH

CF (CFg)}}, где и = 2 или 5, или а-СН(СН,), и В.}-СГ., или СС,(СГ )„, где и = 1,2,3 или 5, или R-са н с и

Rq -CFg или CF (CF2 )},, где n =" 1,2,3 или 5, которые обладают психотропной ак тивностью и могут поэтому найти применение в медицине.

Целевые продукты выделяют отгонкой растворителя под вакуумом и очищают известными методами, например сублимацией. Выход целевых продуктов

50-98%.

Пример 1. А. 1.-Гептафторбутирил-2-метилгидразин.

В колбу на 25 мл помещают 55,6 г (0,2 моль) метилового эфира гептафтормасляной. кислоты и 40 мл абсолютного этанола. При постоянном перемешивании добавляют раствор 9,2 r (0,2 моль) метилгидраэина в 10 мл абсолютного этанола. Реакционную

764316

Пример 2. 1-Гептафторбутирил-2-фенилгидраэин.

В колбу на 250 мл помещают раствор

55,6 г (0,2 моль) метилового эфира гептафтормасляной кислоты в 40 мл абсолютного метанола, При постоянном перемешивании добавляют 21,6 r (0,2 моль) фенилгидразина, растворенного в 10 мл абсолютного метанола.

Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, твердый остаток очищают сублимацией. Получают 24,0 r (91%) 1-гептафторбутирил!

-2-фенилгидраэина, ".пл. 129-130 С °

Найдено,%: F 43,80; И 9,48.

Вычислено,.%: F 43,75; N 9,21.

Аналогично получают и другие соединения укаэанной формулы, данные о которых приведены в табл.1 (здесь

20 и далее в таблицах каждому соединению соответствует порядковый номер данной таблицы).

Таблица 1

1-Перфтоацил-2-алкил (арил) гидраэины общей формулы

R C0NHNHR

37,13 18,03

33, 75 16,09

СF

36, 54

33,53

С2Н 50

С4 Н7 F3 Н20

С Нд F3 N2 0

79-80

CH (CH3)2 82 85

132-133 28,16 13,48

СФ Н7 З "20 27,94

С6 Н 97

4 СГ3 СГ2

49,71 14,27 4 5 2

64 60-61 сн

5 С С 2

С6 Н Г М>0

С9Н Н.,0

СН (СН )2 77 79-80

Сь Ню 79 118

) С 2Н 74 71-72

43,04 12,75

37,38 11,06

3 2

51,62 10,74 6 7 7 2

C F (СГ2

CF3 (CF2

10,31 7 "9 "г СН(СН,) 89 75-76 49,58

7Н2 ч

9,21

9 СЕ3 (CF2 )2 Сбнб. 91

129-130 43,80

9,48

11, 57

55,50 11,59 % 5 7 2

58 33 9,54 Ь 9 2

53,78 8,69 9 "9 9 "2

) СН 87

) СН 97

), сн(сн.3) 85

СГ3 (CF2

С (СГ2

3 (2

74-75

72-73

75-76

9,59

8, 75

С Н F М 0 И 7 9 Х

7,91

114-116 47,82 7,93

)ъ С6НГ 73

CgH< F„>N2O 62, 99

7,14

)> СНз 76 68 69

62,45 7,24

60,59 7,09 Ф 1 4Ъ 2

60,81

58,80

54,38

6,90

6,67

6,17

С о 9 20

Ъ HH1 FF N N200

58,89 6,86

54,66 5,94

) сн(сн ) во

)5 С6Н 98 (СГ

85-86

17 СЕ,(CF2 смесь оставляют при комнатной температуре на 4 ч.

Растворитель удаляют под вакуумом, остаток очищают сублимацией и получают 51>3 r,(87%) 1-гептафторбутирил-2-метилгидраэина, т.пл. 74-75 С.

Найдено,%: F 55,50; и 11,59.

Вычислено,%: F 54,96; и 11,57.

Б. В двухгорлую колбу, снабженную холодильником и капельной воронкой, помещают 42,6 r (0,2 моль) амида гептафтормасляной кислоты и 70 мл абсолютного этилового эфира. При постоянном перемешивании магнитной мешалкой добавляют 9,2 г (0,2 моль) метилгидразина, растворенного в

10 мл абсолютн)ого этилового эфира.

Реакционную смесь кипятят до прекращения выделения аммиака. Растворитель отгоняют в вакууме. Получают

1-гептафторбутирил-2-метилгидраэина

42,1 г (87%). Соединения, полученные по методам А и Б, депрессии температуры плавления не дают.

С F3 (С Г2 ) С, Н - 72 70-71

49,46

43,15

37,38

51,95

49,26

43,75

54,96

58,53

53,41

48,27

17,95

16,47

13,75

14,58

12,72

11,02

10,94

10, 37 764 316

Методы исследования. Эксперименты пров чены на мышах-самцах весом

18-22 r. Определена острая токсичность веществ при однократном внутрибрюшинном введении. Изучено влияние веществ на 1) поведение животных

5 (поведенческие реакции оценивали по

5-балльной системе); 2) двигательную ориентировочную реакцию по количеству движения за 10 мин в регистраторе ДАЭР-20; 3) температуру тела (электротермометр ТЭМП-60); 4) порог реакции агрессии; 5) эффекты гексенала (60 мг/кг)., апоморфина (10 мг/кг), фенамина (б мг/кг), Л-ДОФА (350 мг/кг), ареколина !

25 мг/кг), никотина (7 мг/кг), .;риптI5 амина (80 мг/кг); 6) эффекты судорожных агентов вЂ” коразола (150 мг/кг д/к и 1%-ный раствор внут- ривенно) и максимального электрошока (50 мА, 0,2 с, 50 гц) . 20

Новые вещества вводят внутрибрюшинно за 1 ч до проведения эксперимента. Сравнение проводят с эталонным антидепрессантом, ингибитором моноаминооксидазы (МАО) вЂ” ипрази- 25 дом.

Влияние веществ на активность МАО изучают на митохондриях печени крыссамцов линии Вистар весом 140-220 r.

Митохондрии получают по методу знай-: 30 дер из 10% гемоге"ата крыс на изотоническом растворе сахарозы с помощью дифференциального центрифугирования. Активность MAO определяют методом, основанным на измерении ко- 35 личества аммиака, образующегося в пробе в ходе окислительного дезаминирования биогенных аминов. В качестве субстрата МАО используют тирамин-НС6 (в конечной концентрации 1О

3 ° 10 М). Вещества изучают в концен- трациях 10 вЂ” 10 M.

Результаты исследования

1. Острая токсичность. Данные по острой токсичности вешеств представлены в табл.2. Они свидетельствуют 4э о6 умеренной токсичности исследованных веществ.

Таблица.2у)

Острая токсичность веществ

Соед нени

350(307,2-399)

340(281-411,4) Продолжение табл. 2

Острая токсичность веществ

LD при однократном введении веществ внутрибрюIQHHECO i МК/KI

Соединение

380(324,8-444,бф

400(339-472)

850(685,5-1054)

680(571,4-809,2)

1.150(920-1437,5) 850(708,1-1020) 750 (641-877,5) 550(436,5-693) 10

340 (300-387, 6) 380(316-456) 700(573,8-854) 1 3

650(665,2-747,5).

700(560-875) 1200(857-1680) 16

750(586-960) 2. Влияние на поведение животных .

Все вещества оказывают сравнительно однОтипное действие на спонтанное поведение и реакции мышей на . аздражители. В небольших дозах они вызывают слабое возбуждение мышей: усиление двигательной активности, реакций на все раздражитеЛи. В более высоких дозах обнаруживается слабое седативное действие угнетения двигательной активности, миорелаксация, атаксия, ослабление. реакций на раздражители.

В токсических дозах наблюдаются судороги. Такое мягкое стимулирующее действие, сменяющееся слабым седативным и конвульсивным, характерно для группы антидепрессантов вЂ” ингибиторов MAO.

В связи с этим в дальнейшем проводилось сравнение во всех тестах с ипразидом и предпринято изучение действия веществ на МАО.

Изучение влияния на двигательную ориентировочную активность также выявило слабое стимулирующее действие исследованных веществ (см.табл.3).

764316

Таблица 3

Влияние веществ на двигательную ориентировочную активность, температуру тела и порог реакции агрессии

484 (390"612) +1,2 + 0,08

22 +0,4

457(328-514) +1,0 i 0,2

25 й0,4

730(581-887!

+1,5 «+ 0,2

480 (360-570) +0,8 + 0,4

480 (360-570) . +0,8 1 0,4

316(210"395)

394 (368-409) -1,2 + 0,4

+0,9 + 0,02

529 (416-624) -+0,9 + 0,05

412(370-510) +0,5 +0,05

573(397-766) -1,0+ 0,04

412(350-479) +0,8 + 0,2

398(307-482) +1,0 +0,4

612(535-738) 13

+1,2 + 0,4

+ 1,5+ 0,06

+ 1,2 + 0,04

503 (363-630, 25 + 0,05

296(209-368)

491(420-541) 30 + 0,05

22 а0,05

24 +0,05

26 вЂ” 0,4

+1,4 + 0,02

407 (333-578) +1,8 + 0,2

416(280-583) +1,0 0,2

307 (181-431) 30 + 0,08

Контроль

Так вещество 3-феннлгидразид трифторуксусной кислоты вЂ” через 1 и

3 ч после введения в дозе 76 и

100 мг/кг оказывает лишь слабое стимулирующее влияние на мышей, а через 24 и у животных отмечается тремор, клинические судороги.

3. Влияние веществ на эффекты снотворных и стимуляторов медиатор60 ных структур мозга. для большинства исследованных веществ обнаружена способность потенцировать действие гексенала, усиливать и продлевать эффекты апоморфина, фенамина, Л-ДОФА, 65 ареколина и триптамина (cM.òàüë.4).

Показано действие веществ в дозе

20В от (.0

Как видно иэ таблицы, вещества слабо усиливают двигательную ориентировочную активность мьааей. Имеется некоторая тенденция к повыаению температуры тела.

Следует подчеркнуть, что возбуждающее действие больше выражено у веществ с R CF, у них же и более

4 высокая токсичность. Далее стимулирующий эффект сохраняется, а нередко усиливается через 24 ч после введения веществ.

30 «+ 0,3

25 +0,5

25 <0,5

28 +0,05

35 + 0,05

24 +0,6

30 + 0,02

25 +0,4

26 t0,2

25 + 0,05

28 «0,2

764316

Таблица 4

Влияние веществ на эффекты гексенала, апомоРфнна,фенамина, Л-ДОФА, ареколина, никотина, триптамина Ф

Длительность гиперкинеза, мин

Длительность гексани лового сна,мин

Длительность стереотипии,. мин

Л-ДОФИН апоморфин фенамин

38+0,05 . 10820,8 26+1,8

31+0, 08 10021 5 24i1 2

24+0,2

4710,8

65+ 2,9

7,4*0,06 48+0,8

7,2+0,04 36+0,4

2.3+О, 2

69+1,8 39+0,05 104+0,2 27И,4

22+0,4 7,110,05 42 .0,8

2610 2 7,110,05, 45+0,4

3720,02 10210,4 25-+1,5

49+0,8

92+1, 6

27+0c08 7,1 + 0,08 40i0,4

34 0,05 100+1,5 22+1,2

13719,5 34«+0,08 105+1,3 2410,6

7,1+0,05 40+0,4

2810,2

22+1, 5

23+0,06 7,2 0,08 49+0,2

2710,08 7,2т0,04 40+0,2

28t0, 05 7, 2+О, 04 48+0, 3

3410, 04 99 1,5

54+0,2

58+3,4

5212,5

24 т1,2

37+0, 05 104+2,5 2611,5

25+0,08 7,0+0,02

33+0,05 102+2,5 26i1,5

30+0,8

40+0,08 7,4+0,06 45+0,2

29+0,04 97+0,8

2021,2.

23+1,5

48+1,6

23+0,О8 7,0+0,05 40т1,5

30+0,О6 98+0,4

48+0,08 106+1,8

22 1,2

28+0,05 7,210,06 48+ +0,4

27+0,04 7,?+0,2 4010,7

34+0, 05 99 1, 6 2411, 2

31>0,05 97+1,2

31т0,03 99+1,5

34+0,05 96+1,8

24+0,06 7,2+0,4 42i1,2

24+1,2

22 1,5

24+0,О5 7,0+0,05 40+0,8

23 0,6

4221,5

25+0,05

7,2+0,02

Контроль

2110,05 7,0+0,05 2410,8

22+0 8

29+0,06 92+2у8

43I0,6

Ип ра69 2, 5 39+ О, 08 116+3, 5 26+0, 2

16+0,04 7,0+О, 05 4910,9 зид у веществ с несколькими CF -группами усиливаются седативные свойства.

Как видно из таблицы, по способности усиливать эффект трнптамина многие из исследованных веществ упо добляются одному из наиболее активных ингибиторов MAO вЂ” ипразиду. По тестам взаимодействия вещества проявляют себя как антидепрессанты. При этом у веществ c R =СГ преобладает стимулирующий эффект, в то время как

55 4. Влияние веществ на моноаминоксидазу. Часть веществ выборочно была исследована в опытах in vitra, оказалось, что они являются активными ингибиторами моноаминоксидазы (см; табл.5).

Вещества в дозе

20%

L0 йо

55+2,4 31 0,05 100+2,8

69 4,5

131 11

911 2

54+1, 5

5221,4

58+16 ареколин никотин триптамин

764316

Таблица 5

Влияние на моноаминооксидаэу

Ю Ю, Ингибирование МА0,%

135 Mr/êr в/б

Вещество

Концентрация веществ,М

10 4 10

1 64,9

3 73,2

4 20,6.

5 59,0

13,7

93,8

94,5

71,0

82,f

5,6

5,0

96,1

6 85,0

61,0.

7 92,8

8 75,0

10 55,1

11 39, 4

35,6

88,5

27,0

89,8

90,7

17,6

36,5

73,0

Ипразид

92,4

42,5

Составитель Т. Власова

Техред А. Бабинец Корректор С, Шекмар

Редактор О. Кузнецова

Тирам 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытиЯ

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6746/64

Филиал ППП "Патент", г. Умгород, ул. Проектная,4

ЮЮ

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о наличии

: у синтезированных соединений психоТропной активности антидепрессивного типа. По спектру антидепрессивного действия и способности подавлять активность МАО они уподобляются известным ингибиторам МАО - производным

: гидразина (ипраэиду). Интерес представляет изменение свойств веществ в зависимости от количества CF -групп Щ в.молекуле. Вещества с групгой CF> отличаются большей токсичностью и выраженностью стимулирующего. компонента в спектре действия. формула изобретения 45

1-Перфторалканоил-2-алкил(арил)Гйдраэины общеЯ формулы

R4C0NHNHR гДе R С Н Э и а - С Г .(С Г )„, где

1,2,3 или 5, Ct H % и а,(-С Г Э или C F i C F де и - 2 или 5, или а-сн(сн ) а и а4-CF или CFS(CFa)h где и 1,2,3, 9 и или 5, или "-c

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

Глезер Г.A. Справочник по фармалотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. вЂ” М.: Медицина, 1974, с. 154.