Способ получения бензоксазинкарбоксамидов

 

«

k. т т«- 1

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (») 784769

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл.з

С 07 0 265/36/! .

А 61 К 31/535 (22) Заявлено 06. 03. 79 (21) 2599151/15/

2734252/23-04 (23) Приоритет 17. 03. 78(32) 17. 03. 77

Государственный комитет

СССР но дезам изобретений и открытий (33) CIIIA (31) 778816

Опубликовано 3011.80. Бюллетень Йо 44

Дата опубликования описания03.12.80 (53) УДК 547.867. . 5. 07 (088. 8 ) Иностранец

Джон Бернард Карр (США) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"Шел Интернэшнл Рисерч Иаатсхапттнй Б. Б." (Нидерланды) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОКСАЗИНКАРБОКСАМИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых соединений, конкретно, новых производных бензоксазинкарбоксамида общей формулы Т, о и С вЂ” 1тИ вЂ” СК вЂ” СН= СК

<") 1 В—

R2

10 где и = 0 или 1;

R - атом хлора, нитрогруппа,метилсульфониламиногруппа или

2 трифторь тильная группЖ атом водорода или метильная группа.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами ингибируют синтез липидов. 20

Известен способ получения производных 2,3-дигидро-1,4-бензоксазин,-3-она формулы

Н

X(CHg.),„NR4R

25 (x)m R К

4(««.,, ф : «. где R — метил, хлорфенил; й4,R - атомы водорода, метил или группа NR4Я5- пиперидиноостаток;

m - целое число от 2 до 6, заключающийся в том, что соответствующий 2,3-дигидро-1,4 бенэоксаэин-3-он формулы где R 3 - имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением где Х атом галогена или остаток сульфоэфира;

R R u m-имеют вышеуказанные зна4 чения, в присутствии щелочного конденсирующего агента в среде растворителя при

20-150 С 113.

Эти соединения обладают биологически активными свойствами. 84 769

Целью предлагаемого изобретения является получение новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается настсящим способом получения соединений общей формулы 1, который заключается в том, что соединение общей формулы

" QÄ3 "

Е

1 где й", к и и имеют вышеуказанные значения;

У вЂ” алкильная,группа, 15 подвергают взаимодействию с четырехшестикратным мольным избытком 2-про енамина в присутствии растворителя.

В качестве растворителя обычно используют этанол. 26

Реакцию можно проводить при комнатной температуре или при температуре кипения с обратным холодильником.

Следующие примеры иллюстрируют получение некоторых соединений формулы 7

Пример 1. 3,4-Дигидро-N-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-кар-, боксамид (1) . гидрохлорид этилового эфира 3 4- щ

-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты(1А) получают в виде белых кристаллов; т.пл. 186-188 С, конденсацией о-аминофенола и этил-2,3-дибромпропионата в сухом ацетоне в присутствии карбоната калия.Соединение 1А обрабатывают бикарбонатом натрия для получения свободного основания 1Б

Раствор 7,3 г соединения 1Б и

6,84 г 2-пропенамина в 50 мл этанола 40 перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Затем отгоняют растворитель и избыток амина, à остаток распределяют между эфиром и водой. Эфирный слой отделяют и вод" ный слой экстрагируют эфиром. Эфирные растворы объединяют, промывают водой, сушат (HgSO< ), и. концентрируют с получением соединения 1 в виде белых кристаллов; т.пл. 90-91 С.

Пример 2. 3,4-Дигидро-4-метил-й-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксаэин-2-карбоксамид p).

К перемешиваемому раствору 2,6 г соединения 1Б в 50 мл этанола каплями при комнатной температуре добавляют раствор 3,76 г этилата таллия в

50 мл зтанола.Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляют раствор 1,8 r йодистого метила в 50 мл go диметилформамида и результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем =месь фильтруют и растворитель отгоняют из фильтрата с получением резиноподоб- 65 ного продукта. Этот продукт нагревав ют с обратным холодильник.м на протяженин ночи в этаноле, содержащем небольшое количество серной кислоты в качестве катализатора. Результирующую смесь охлаждают и нейтрализуют бикарбонатом натрия, растворитель DTгоняют и остаток распределяют между водой и хлористым метиленом. Отделяют метиленхлорид, .ый слой, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом; растворы в хлористом метилене объединяют, промывают водой, сушат (HgS04) и растворитель отгоняют с получением жидкого остатка. Остаток подвергают хроматографированию на колонке с силикагелем с использованием растворителя 3 (смесь тетрагидрофурана, зтилацетата и гексана при объемном соотношении 4:30:66) в качестве элюента.

В ходе обработки более быстро продвигающийся компонент отделяют,растворяют в эфире и обрабатывают газообразным хлористым водородом с образованием резиноподобного продукта. Резиноподобный продукт отделяют и растирают с эталоном и результирующий раствор охлаждают с получением хлоргидрата этилового эфира 3,4-дигидро-4-метил-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты (2А) в виде белых кристаллов; т. пл. 89-93 С..

Раствор 1,1 соединения 2А и 5 мл

2-пропенамина в 25 мл этанола нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Растворитель и избыток амина отгоняют и остаток пропускают через силикагель на колонке с использованием растворителя 9 3 в качестве эдюента. Растворитель отгоняют с получением соединения 2 в виде светло-желтой жидкости.

H p и м е р 3. 6-Хлор-3,4-дигидро-й-(2-пропенил)-2Н-1, 4-бензоксазин2-карбоксамид (3 ). 43,0 r 2-Амино-4-хлорфенола растворяют в 500 мл безводного ацетона, содержащего

42,0 r безводного карбоната калия, Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником и каплями добавляют 23,0 г этил-2,3-дибромпропионата. В виде трех дополнительных порций к кипящей с обратным холодильником смеси добавляют дополнительное количество сложного эфира и карбоната, введя всего 124 г карбоната и 85,8 г сложного эфира,.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение. 21 часа. От смеси отфильтровывают твердое вещество и промывают его ацетоном. Из фильтрата отгоняют растворитель и остаток отбирают в воду. Водный раствор экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт сушат (И9504) и отгоняют растворитель. Остаток элюируют через колонку с силикагелем с использованием растворителя Р 3 > растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из эта784769 иола, а - атем из диэтилового эфира с получением этилового эфира 6-хлор-3,.4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты (ЗА) н виде белых кристаллов, т.пл..85,5-86,5 С.

Соединение 3 получают в ниде белых пластинок, т.пл. 114-114,5 С, обработкой соединения ЗА 2-пропенамином н соответствии с методикой примера 1.

tI р и м е р 4. 6-Метил-3,4 дигидро-N-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксаэин-2-карбоксамид (4). 1О

29,3 r этил-2,3-дибромпропионата добавляют на протяжении десятиминутного периода к кипящей с обратным холодильником смеси 19,0 г безводного карбоната калия, 56,6 r 2-амино-п-крезола и 500 мл сухого ацетона.Добавление этил-2,3-дибромпропионата и карбоната калия повторяют трижды с доведением содержания карбоната калня до 76 r, а этил-2,3-дибромпропионатa- щ() до 118 г. Затем смесь нагревают с обратным холодильником н течение 17 ч, фильтруют и иэ фильтрата отгоняют растворитель при пониженном давлении.

Жидкий остаток разбавляют добавлением 300 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия при 5-10 С, а затем экстрагируют четыре раза эфиром порциями по

300 мл. Экстракты объединяют, сушат (MgS0@) и обрабатывают при 5-10 С газообразным хлористым водородом.

Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и экстрагируют ацетоном. Остаток перекристаллизовывают из этанола с получением этилового эфира гидрохлорида б-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты (4A), в виде белых кристаллов; т.пл. 158-160 С.

42,4 г соединения 4А и 38 г 2— пропенамина смешивают н 165 мл эта- 4Щ нола и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 90 ч.

Растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и водой. Эфирный раствор сушат (М9504), отгоняют приблизительно половину растворителя и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, а затем сушам при пониженном давлении с получением соединения 4; т.пл. 113-115ОС.

Пример 5. 6-Нитро-3,4-дигидро-N-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид (5), 29,2 г этил-2,3-дибромпропионата каплями добавляют к кипящей с обрат- ээ ным холодильником смеси 19 r безводного карбоната калия, 70,9 r 4-нитро-2-аминофенола и 500 мл сухого ацетона. Добавление этил-2,3-дибромпропионата и карбоната калия повторяют д) трижды с доведением полного количества карбоната калия до 76 r, а этил-2,3-дибромпропионата — до 118 r.

Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают разбавленным растнором гидроокиси натрия, затем экстрагируют эфиром и хлористым метиленом.

Растнорители отгоняют. Анализ с помощью тонкослойной хроматографии показывает, что оба продукта идентичны.

Их объединяют и перекристаллизовывают из эфира с получением этилового эфира б-нитро-3„4-дигидро-2Н-1,4-бензоксаэин-2-карбоновой кислоты (5A) в виде твердого вещества; т.пл.

88-90 С.

Смесь 10,0 r соединения (5A),9,1г

2-пропенамина и 35 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Растворитель отгоняют при пониженном давлении ° Остаток промывают эфиром, сушат, а затем перекристаллизовывают из этанола с получением соединения 5 в ниде оранжевых кристаллов; т.пл.142144 ОС, Пример б. 3,4-Дигидро-бвЂ(метилсульфониламино)-N-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид (6).

К 10 r coe HH H 5A в 700 мл этанола добавляют дне однограммовые порции катализатора 10Ъ палладия на угле. Смесь подвергают гидрогениэации при избыточном давлении 3,52 ати в течение 2 ч. Добавляют свежий каталиэатор и смесь гидрогенизируют вновь.

Эту процедуру повторяют четыре раза и последующий анализ с помощью тонкослойной хроматографии показывает, что нитрогруппа полностью восстанавливается в аминогруппу .Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют с получением аминопроизводного

6А в виде коричневой жидкости.

Смесь 14,7 r соединения 6А и 7,3 г триэтиламина в 200 мл метиленхлорида обрабатывают 8,3 г метансульфонилхлорида при температуре 0-5 C.Ñìåñü затем перешивают в течение 2 ч, промывают водой, сушат, фильтруют и отгоняют растворитель. Остаток промывают небольшим количеством этанола, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола с получением метилсульфониламинопроизводного 6Б в виде твердого вещества; т.пл. 149-151 С.

Смесь 7,3 г соединения 6Б, 20 мл

2-пропенамина и 10 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Отфильтровывают твердый продукт, сушат и перекристаллиэовынают из этанола-ацетона(6/1 по объему) с получением соединения б в виде белых кристаллов; т.пл. 178180 С.

Пример 7. 6-Трифторметил-3,4-дигидро-И-(2-пропенил)-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоксамид (7).

87,6 г тонкопомолотой гидроокиси натрия добавляют порциями на протя784769 женин 8 ч к перемешиваемому раствору

164,0 r 2-нитро-4-(трифторметил)-хлорбензола в 220 мл диметилсульфоксида при комнатной температуре.

Смеси дают возможность стоять на протяжении ночи, а затем выливают в

1,5 л холодной воды. Результирующую смесь подкисляют до рН 1 добавлением концентрированной соляной кислоты.

Получают маслоподобный продукт:; его отделяют и растворяют в эфире. Раствор сушат (NgS04.) и растворитель отгоняют при пониженном давлении, Остаток смешивают с холодным раствором гидро киси натрия и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной 15 кислотой. Полученное масло отделяют и растворяют в эфире. Раствор сушат (М9504 ) и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток смешивают с холодным раствором гидрооки- go си натрия и смесь экстрагируют петролейным эфиром. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой. Результирующее масло отделяют и растворяют в эфире. Раствор сушат (NgSO4)и растворитель отгоняют с получением 2-нитро-4-(трифторметил)-фенола (7A).

82,2 г соединения 7А растворяют в 300 мл этанола. Добавляют 0,5 г платиноокисного катализатора и смесь ЗО гидрогениэируют при избыточном давлении 3,52 ати. Периодически добавляют свежие порции катализатора.Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток кристаллизуют 35 из воды с получением 2-амино-4-(трифторметил)-Фенола (7Б).

11,4 г карбоната калия добавляют к 48,7 соединения 7Б в 320 мл ацето- 49 на. Затем к кипящей с обратным холодильником смеси каплями добавляют

18, 2 г этил-2,3-дибромпропионата.Добавление этил-2,3-дибромпропионата и карбоната калия повторяют трижды с доведением полного количества карбоната калия до 45,6 г и этил-2,3-дибромпропионата — до 72,8 г. Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение

17 часов и фильтруют, и фильтрат подвергают отгонке растворителя при пониженном давлении. Остаток растворяют в эфире; раствор промывают разбавленным раствором гидроокиси натрия, затем сушат (М9504.) и растворитель отгоняют. Остаток промывают петролейным эфиром, сушат и растворяют в эфире. Эфирный раствор частично компенсируют и охлаждают. Полученные кристаллы отфильтровывают и перекристаллиэовывают из эфира с по-. лучением этилового эфира 6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-2-карбоновой кислоты(7В); т.пл.105107о С

Смесь 20,6 г соеди ения 7В, 25,7 г

2-пропенамина и 34 мл зтанола перемешиваю-. при комнатной температуре в течение 36 часов. Избыток амина и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток смешивают со 150 мл эфира, и нерастворившийся твердый материал отфильтровывают, 4>ильтрат добавляют к петролейному зАиру и охлаждают.Полученный вязкий материал Фильтруют.Фильтрат отгоняют и осадок растирают с петролейным эфиром с получением несовсем белого порошка,который очищают хроматографией на колонке(силикагель)с использованием эфира в качестве элюента.Полосу с более высоким R g собирают и экстрагируют эфиром„ растворитель отгоняют и твердый остаток перекристаллизовывают из эфира — гексана (4/5 по объему).Тонкослойная хроматография показывает, что присутствуют два компонента. Продукт очищают хроматографическим разделением на колонке (силикагель) с использованием в качестве злюента смеси петролейного эфира и диэтилового эфира (1:4 по объему) (колонка предварительно заполнена элюентом). Растворитель отгоняют и остаток перекристаллизовывают из эфира-гексана (75:100 по объему) с получением соединения 7 в виде твердого вещества; т. пл. 95-97 С.

Эффект ингибирования липогенеза, характерный для соединений, полученных в примерах 1-7, выявляли погружением препаратов свиной жировой ткани в жидкую среду, содержащую радиоактивную глюкозу и испытываемое химическое вещество, на некоторое время с последующим выделением липидов из обработанной ткани и определением отбора радиоактивного углерода с применением метода сцинтилляционного счета. Эти испытания проводили на свиной жировой ткани, поскольку у свиней основным центром липогенеза„

"..е. синтеза жирных кислот, является жировая ткань„

Испытания проводили в соответствии с нижеследующей общей методикой.

Срезы свиной жировой ткани по

150 мг инкубировали при 37 С в течение 2 часЬв при встряхивании в

3 мл бикарбонатного раствора КребсаРингера, содержащего половину нормальной концентрации ионов кальция, 60 микромолей глюкозы, 0,5 микрокюри глюкозы — U +C, и 300 микроеди1+ ниц инсулина, а также 5Ъ диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединения добавляли в виде раствора или суспензии в ДМСО и присутствовали в концентрации 100 мкг/мл инку бационной смеси.

Инкубацию прекращали добавлением

0,25 мл 1 н. серной кислоты. Результирующую смесь экстрагировали хлоро784769

Ингибирование лицогенеза соединениями общей формулы Х

40

57

40

57 формула изобретения

Составитель Н. Капитанова

Редактор Л. Герасимова Техред М. Петко Корректор Н. Стец

Заказ 8593 6 Тираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП"Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, формом — метанолом (2:1 по объему) в общем количестве 25 мл. Экстракты промывали по методу ФоЛча, подвергали воздушной сушке и производили счет с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика с 15 мл счетной текучей среды (2 части толуола, содепжащего 0,4 вес/объем

Ъ продукта "Omnifluor" фирмы "New

England Nuclear", на 1 часть тритона Х-100). Испытания проводилИ с тройным дублированием и сопровождали контрольными испытаниями, в которых все ингредиенты, пропорции и усСпособ получения бензоксазинкарбоксамидов общей формулы где в0 или 1;

В

R - атом хлора, нитрогруппа, метилсульфониламиногруппа или трифторметильная груп« па1

R - атом водорода или метильная группа, ловия были теми же, эа исключением того, что отсутствовало испытываемое соединение. На основании полученных данных рассчитывали процент ингибирования синтеза липидов, характерный для испытываемых соединений в каждом случае. Полученные на основании испытаний данные приведены в нижеследующей таблице в виде процента ингибирования лнпогенеза в сопоставлении с результатами, полученными в контрольных испытаниях, где испытываемые соединения отсутствовали.

35 отличающаяся тем, что соединение общей формулы где в, R и Н имеют вышеуказанные значения, Y -алкильная группа, 45 подвергают взаимодействию с четырехшестикратным мольным избытком 2-пропенамина в присутствии растворителя.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

5р 1. Патент СССР 9 430553, кл. С 07 0 265/36, 1970.