- (арилоксиалкил)-аминобензойные кислоты и эфиры, обладающие гиполипидемической активностью

 

Союз Советсинх

Социалистических

Республнк ю636223 (31) Дополнительное к авт. свил-ву

2 (5t} М. Кл (22) Заявлено09.12.76 (2} } 2427095/23-04 (23) Приоритет (32) 09.12.75

С 07 С 101/60

С 07 С 101/62

А 61 К 31/195

Государственный комитет

Саввта Министров СССР по делам изоорвтвний и открытий (31) 639018 (33 1 США (43) Опубликовано05.12.78.Бюллетень № 45 (53) УДК547.466 (088,8) (45) Дата опубликования описания, 15.12.78

Иностранпы

Джей Дональд Олбрайт, Томас Гари Май и Роберт Гордон Шеферд (72) Автори изобретения (США ) Иностранная фирма

"Американ Бианамид Компани". (СЕ(!А) (?1) Заявитель (54) т1.-(АРИЛОКСИАЛКИЛ)-АМИНОБЕНЗОЙНЫЕ КИСЛОТЫ

И ЭФИРЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ

АКТИВНОСТЬК) Изобретение относится к новым химическим соединениям — ц-(арилоксиалкил)-аминобечзойным кислотам и их сложным эфирам, обладаюшим гиполипидемической активностью, которые могут найти применение в медицине, в частности для лече- 5 ния артериосклероза.

Известны различные производные )(-замешенных аминобензойных кислот, на10 пример и;(моноалкиламино)-бензойные кислоты и эфиры, а также их соли, обладаюшие гиполипидемической активностью (1(.

Однако эти соединения не всегда могут быть использованы для уменьшения . 15 количества липидов в сыворотке на поздней стадии биосинтеза холестерина.

Целью изобретения является расширение ассортимента средств воздействия на живой организм, получение новых сое динений, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Указанные свойства определяются новой химической структурой П -(арилоксиалкил}-аминобензойных кислот и эфиров, которая выражается обшей формулой х-0-У ин / 3 60zz (I) где g — атом водорода, этил- или 2,3-диоксипропилгруппа;

Х - фенил, нафтил, тиенил или заме.шенный фенил, заместителями которого яв« ляются атомы галогена или бензилоксигруппа;

У - алкил с разветвленной или нормальной цепью, СттН п, где 1т = 2 11, при условии, что при 11 = 2 Х не может представлять незамешенный фенил.

Соединения общей формулы (т ) представляют собой бесцветные или рыжеватокоричневые кристаллические вешества или масла, растворимые в таких органических растворителях, как бензол, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диметилсульфоксид и низшие спирты жирного ряда.

Соединения обшей формулы (Т ) получают реакцией тт -аминобензойной кисз Взегю

С 0 единен не а; I

П -(2-Фенокспэтил)-амииобензойная

КИСЛОта

Зтиловый эфир»» -(2-фенОксиэтил)-QMHнобензойной кислоты

0,1 и -(3-Феноксипропил)-аминобензойная кислота

Этиловый эфир П -(Зфеноксипропил)-амннобензойной кислоты

ЛОТЫ, g -(низший алкип)-аминобензоатов или других сложных эфиров Ц -аминобенЗОйной кислоты с апкилирующими аГентами, такими, как арилоксиалкилгалогениды, О-суль »аты, О-тозипаты, 0-трифторметан у сульфонаты или 0-метансупьфонаты арилоксиапканопа В растворителе или без него при 50-Х;.»О С„

В качестве растворителей для алкилированич могут быть использованы такие 1в соединения, как гексаметипфосфорамид, диметилформамид, диметипацетамид, низшие спирты жирного ряда, хлороформ, диметипсупьфоксид, бензол, ксилоп, ацетонитрил

H QP» 35

Реакцию алкипнрования можно проводичь В присутстВНИ эквивалента такОГО Основания» как карбонат или бикарбонат щелочного металла.

С другой стороны, q -(арипоксиалкил)- 2р аминобензоаты можно получать Взаимодействием И -(низший апкип)-аминобензоатов с арилоксиапкилгапогенидами в присутствии эквивалента гидрида натрия в инертном растворителе, например гексаме-25 т»»п»»»осфо"замиде» диметнлформамиде, диметилацетамиде ипи ксилоле. при 50-170 С, Б сл чае арилоксиалкилхлОридОВ алкилироВапие П (низший алкил)-аминобензоатов можно п»»ОВОдить с эквнВалентом йодисто- 39

Го на piiH или калия В инертном pGcTBopH тепе, таком, как гексаметипфосфорамид, i»HI4eTIIлфО »мамид диметилацетамид

CBo6DgïBIB »»» -(а»фпоксиапкил )-аминобензойные кислоты согласно изобретению 35 получают также при гпдролизе соответстВующих сложных эфиров гидроокисью щелочного ме» алла, IIBnpH»48p Гидооокисью натпия Или калия» В низшем спн »те ВОде или Водном спирте при 25-100.С. Сво- 46 бодные кислоты обшей формулы I можно получать также при Гндролизе соответстВующих спo»viых, эфиров минеральными кислотами, такими, как соляная, бромистоводородная ипи серная, в воде ипи водном спирте, эфиры ц -(арилоксиалкип)-аминобензойных кислот можно получить путем конверсии соответствующих кислот до хлорангидридов такими реагентами, как хпористый тионил или хлористый оксалил, с последующей реакцией промежуточных хлораНГИДРИДОВ С C00TBBTCTBУЮШИМ СПИРТОМ °

Можно также проводить взаимодействие соли металла и соответствующей -(арилоксиалкил)-аминобензойной кислоты с низшим галоидалкилом или З-гапоид-I,2-процаидиолом в инертном органическом растворителе. Соединения общей формулы (I ) обладают гиполипидемической активностью, которую определяют с помощью опытов на животных. Эти соединения дают в смесй с кормом группам из 4-6 крыс-самцов породы СГЕ с ферм Карвортс. Контрольная группа из 6-8 крыс получает только корм, а испытуемые группы — тот же корм с добавлением определенного количества (в вес.%) соединения обшей формулы (т» ).

Через 6 дней определяют концентрацию стерина. в плазме методом экстракции,йефлера и долориметрическим методом по

Златкису. Триглицериды в сыворотке oiiределяют автоматическим методом Кесспера и редерера. При этом считают, что соединение обладает гиполинидемической активностью, если оно уменьшает уровень стерина B с ыв эрот ке д 0 уровня м еньше го, чем у контрольных животных, или понижает уровень триглицерида.

Б приводимой ниже таблице приведены несколько соединений обшей формулы (I ) и степень, до которой они снижают уровни стеринов в сыворотке и уровни триглицеридов через одну неделю применения указанных соединений.

636225

С оединение

З1 иловый з(11ир (1 (6((3е1то(бсЦГ»;ксил)-ам(1» нобензойнoN кислоты

О,О5

0 Р

0,1

П -(4-Феноксибутил)-аминобензойная кислота -т(2-(II -.Бромфеиокси1-атил)-еминобензойная кислота (1 -(Х 1-Феноксиундецил)-аминобензойная кислота ((° -(к-(и-НафтилоксиР-атил)-амниобензой11ая кислота

Зтиловый эфир П -L2-(2-нафтилокси)-0TM1j«BMHrr06QHBoHHDA. кисло Гы

Г(-(2-Феноксипропил -аминобензойная

KIiC nOTB

И - 2-(r-Нейтилокси1-етит)-аминобензойная кислота

П(эедлагаемые соединения пригодны в качестве гиполипидемических агентов для

Мр(ЕКОПИ Га(0«тдкклк 1 01т ИСПОЛЬ iOBAHIHH Б КОЛИ» чествах приблизительно 0,5-40 мг на

1 кг веса тела в день. Предпочтительная

ДОЗа ДЛЯ ДОСТИЖЕНИЯ ОПТИМаЛЬ11ЫХ РЕЗУтЕЬ» татОВ пвимеон0 2-29 мГ на 1 кГ BBCB тела в день. Таким образом, дневная g,îза для жиВОГКОГО Весом 70 кГ примерно от 35 мг до 2,8 гр лредпочтитель1ГО OT

140 мг до 2 г.

11 р и м е р 1, типовый эфи}. rr «(6

-(2-нафтилокси)-гексил -аминобензойной

КИСЛОТЫ.

43

Раствор 10 г О-метансульфоната 6.-(2-т1афтилокс11)-1-Гексанола H 9,7 r з 1Илового эфира 4-аминобензойной кислоты в 50 мл гексамеГилфосфорамгда нагреВают 16 ч при 110 С. ЗаГем раствор охлажцакУГр Оазбавля10т ВОДОЙ, профиль ГрОВЫ вают и твердый DCBgoK нромывяот зтанолом и водой, П Ол ч(ают 7 р 7 1 цел евОГО продукта, После иерекристаллизацпи из зтанола, а затем из смеси ацетон-гексан получают KprrcTBnnH«ecKoe вевдество, т.пл.

109-110 С.

Пример 2. П -)6-(2-Нафтилокси)-гексил)-аминрбензойная кислота.

Поодолр(<ее1ие таблицы

1KoanчестВо Снижение уровней

СГО В

КОрмер

Раствор 4,8 r этилового эфира П -t6i»

-(2-rrB>rrnoKCH)i»гексил)-аминобензойной кпслтэт(о1 и 4 8 г Гидроокисп кат1ия B 100 Мл

95;о-ного зтанола нагрева10т с обратным

ХОЛОДИГ(т=НИКОМ 3 Ч, ЗатЕМ РВСтВОР ОХЛаждают, pQB6BHnrrrcT водой и I!01IKHcnR KÎH цен Грированной соляной кислотой Полgj» ченн«ую смесь фильтруют, твердый осадок

Г(ромыва1от зтанолом с водой и перекристаллизовыва10т из смеси эфира — хлористого метилена и ацетона. Получают продукт с —. Лл. 157-159 C.

Пример 3. Зтиловый эфир((-(2-(1-Иафтилокси)-зтил) -аминобензойНой КИСЛОТЫ.

Раствор 29,1 г 0-метансульфоната

2-(1-нафтилокси)-этанола и 33 г зтилоB0 эфиРа Рр»аминобензойной кислоты G

100 мл гексаметилформамида нагревают .

16 ч при 100 С, Затем реакционную смесь обрабатыва10т по методике примера 1 и получают целевой продукт с т.лл .

124-127 С.

П р и и е р 4. Зтнловый эфир 11 -(2-(2,4-дихлорфенокси)-зтил)-аминобензойНОЯ КИСЛОТЫ, Раствор 22,8 r /Ь -бром-2,4-дихлорI фенетола и 29,8 г этилового эфира 11

-аминобензойной кислоты в 100 мл гек636225

ЦНИИПИ Заказ 6876/18 Тираж 517 . Подписное

Фнлнол ППП "Пвтент", г. Ужгорон. ул. Проектная, е саметилфосфорамида нагревшот 16 ч при

125 С. Реакционную смесь охлаждают, разбавляюч 80 мл водой и отфильтровываюч . Осадок промывают 50%-ным раствором этанола н получают целевой продукт, у который после перекристаллизации из этанола имеет т. пл. 111-113 С.

0 Пример 5. и -(4-Феноксибутил)-аминобензойная кислота.

K смеси 15 мл гексамстилформамида 36

0,86 г гидрида натрия (56%-ный раствор в масле) и 4,32 r 1,4-дибромбутана, охлажденной на ледяной бане в течение 45 мин прикапывают 1,88 г фенола в 15 мл гексаметилфосфорамида. Смесь перемеши- и вают 1 час прп 0 С, затем добавляют о

3,3 г этилового эфира Д -аминобензойной: кислоты и нагревают на паровой бане

16 ч. Далее смесь охлаждают, разбавля. ют 15 мл воды, еще раз охлаждают, от- 26 фильтровывают и осадок промывают смесью этанол-вода (1:1). Получают кристаллы рыжевато-коричневого цвета.

K 4,7 r полученного сырого продукта добавля1от 5 I гидроокиси калия и 80 мл 2$ смеси этанол-вода (9;1), после чего смесь нагревают с обратным холодильником 3 ч. Горячую смесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают и отфильтровыва- 36 ют кристаллы рыжевато-коричневого цвета. Последние растворяют в хлороформе и раствор фильтруют через силикагельо

После промывки хлороформом продукт выделяют смесью бензол-уксусная кислота М (3:1) и смесью хлороформ-уксусная кислота (3:1). После удаления растворителя и кристаллизации из этанопа получают проО дукт с т. пл. 153-155 С„

Пример 6. Этиловый эфир Г(— 46

-(3-феноксипронил)-аминобеизойной кислоты.

Смесь 33 г этилового афира П -аминобензойнай кислоты, 21,5 г 3-бромпропилфенипового эфира B 100 мп гексаме- 45 типфосфорамида нагревают 20 ч на масляной бане прп 100-110 С. Затем смесь о охлаждают разбавляют 50 мп воды, сно- ва охлаждают и фильтруют. Осадок промывают смесью атанол-вода (1:1) и водой, Ю получая кристаллы желтого цвета, т.пл.

73-74 С.

Пример 7, П -(3-Феноксипро пип )-аминобензойная кислота.

Смесь 15 r атилового афира q -(.3--феноксипропил)-аминобензойной кислоты, 15 г гидроокиси калия и 150 мл смеси этанол-вода (3:1) нагревают 3,5 ч с обратным холодильником. Затем горячуюсмесь подкисляют концентрированной соляной кислотой, разбавляют водой, охлаждают и отфильтровывают осадок. Получают продукт с т. пл. 159-162 С; после,перекрис0 талпизации из атанола т. пл, 161-163 С.

П р и м e p 8. 2,3-Диоксипропиловый афнр и -(3-феноксипропил)-аминобензойной кислоты.

Раствор 5,5 г g -(3-феноксипропил)-аминобензойной кислоты, 4,8 г 25%-ного водного раствора гидроокиси натрия и

12,6 г З-йод-1,2-пропандиола в 50 мл гексаметипфосфорамида перемешивают

24 ч при комнатной температуре, затем разбавляют 100 мл эфира и перемешиваlos при той we температуре еще в течение 5 дней. Затем реакционную смесь обрабатывают водой и экстрагируют эфиром.

Обезвоженные акстракты упаривают и IIDлучают целевой продукт — твердое вещество белого цвета.

Формула изобретения д -(Лрилоксиалкил)-аминобензойные кислоты и эфиры обшей формулы где R - атом водорода, атил- или 2,3-диоксипропилгруппа;

Х вЂ” фенин, нафтил, тиенил. или замешенный фенил, заместителями которого являются атомы гапогена или бензилоксигруппа;

У вЂ” анкил с разветвленной или нормальной цепью, С Н,, где

И вЂ” 2-11, при условии, что при fl

= 2 Х не может представлять незамешенный фенин, обладаюшие гиполипидемической активпостыл, Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент США М 3868416, кп. 260-518 g, 25.02.75.