Способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов
ОПИСАНИЕ
ИЗОВРЕтКНИЯ ""793395
К fl A T E H T iY
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дололнительньй и патвнту(22) Заявлено 070278 (21) 2574503/23-04 (23) Приоритет (32) 26 ° 05 ° 77
Р1)М. Кл.З
С 07 0 311/78
Госуяарственнк и комитет
СССР но яелам изобретений н открытий (31) 800673 (33) сил
800674
Опубликовано 3012,80.Бюллетень N9 48 (53) УДК 547.815:
:1.07(088 ° 8, Дата опу5линоваенея опмсаннея 0501.81
Иностранцы
Майкл Эдвард Флоф, Дэвид Альфред Холл и Ричард Юджин Хейни (v n) (72) Авторы изобретения
Иностранная фирма
"Эли Лнлл:i энд Компани" (71} Заявитель (СШЛ) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Г!РОИЗВОДННХ
ГЕКСЛГИДРОВЕНЗПИРИ1ОКС) н ЕЕНОНОВ
Изобретение относится к способу получения новых химических соедине« ний, в частности — новых производных гексагидро енэтнраноксактенонов, об«« ладающих антнандрогенной активностью.
В литературе известны арилиденциклононы формулы
Ф, о = СН-Ат, „г где Y - -СН-R-, -CHR †CiiR-;
R -Н, С4-С аЛкил
Ar — фенил, журил, тиенил, нафтил, обладающие виаеукаэанной активностью, которые получают конденсацией 2О соответствующих циклических кетонов с альдегндами в щелочных условиям (13 .
Целью предлагаемого изобретения является разработка способа получе- 25 ния новых производных гексагидробенэпираноксантенонов, основанного на каталитическом гидрировании двойной связи молекулы непредельного гетероциклического соединения f2 ).
Предложенный способ получения производных гексагидробензпираноксаитенонов общей Формулы где каждый из радикалов и представ ляет атом водорода, С -С+-алкил, С4—
Са-алкокси-, окси-, цнаногруппу, атом галогена, причем,п а радикала R иден тичны друг другу н располагаются в малекулв симметрично;
R4 — С, -С -алкилу
R — метил, или R и Я > вместе представляют -(СН )н вЂ, 1де и — целое число 4-6т Ха, Xb, Хс, Xd, Ya, Yb - представляют атом водорода, йри условии, что и Хс и Хд находятся в
d-конфигурации; Ха и.ХЬ - в at, - нлн р-конфигурации, à Rq — a(-конвнгура793395 ции, отличается тем, что соединение
Формулы II
О
Х,- Ха
М(К2 где R, 3.(, R>, Хс, Х4 имеют вышеуказанные значения, подвергают катали тическому гидрированию при 25-50 С или в присутствии двуокиси платины с последующим восстановлением полученного продукта хлорхроматом пиридиния, или бихроматом натрия, или бихроматом калия, или в присутствии пикеля Ренея.
Исходное соединение формулы II, получают способом, включающим реакцию 2-оксибензальдегида формулы III
О
II са
ОН где ((представляет собой атом водорода, С„ — С4-алкильный, С„-С+ алкоксильный радикал, нитрильную группу или атом галогена, с 2,5-циклогексадиеном общей формулы IV
О.
II
R, К2 в присутствии пирролидина или его моно- или дизамещенных производных, содержащих в качестве заместителей атомы хлора, брома или С4-С -алкильный группы, и C Ñ -карбоновой кислоты, в среде инертного растворителя при температуре от 0 до 65 С, в результате чего образуется дигидробензпираноксантенон соответствующий Формуле V
Кд, У
R(Rq где Rc(, R (и Rg имеют значения, охарактеризованные вьи((е, à Xc H Xd находятся либо в d(,сК вЂ, либо в р,/Üконфигурации; и если реакцию соединений, соотве".ствующих формулам III и I(, проводят при температуре ниже температуры окружающей среды, то соедйнение формулы V нагревают до температуры от окружающей среды и бО
6S да в положениях 12 и 14с(. Образующиеся гидрированные продукты Формулы
1 содержат атож водорода при атомах углерода в положениях 5с(, 6а. 12, 12с(, 13с(и 14. Конкретная стереоконфигурация атомов водорода при 5с -, 6с(, 12с(и 13с(атомах углерода по.отношению друг к другу является существенным фактором в данном изобретении.
Среди различных стереохимических
100ОС с тем, чтобы получить соединение, соответству(нщее формуле II, где R означает Rc(, à Хс и Xd на,ходятся в g(,g -конФигурации; такие соединения проявляют антиандрогенную активность.
В соединениях Формулы I атом водо-. рода в 6-положении замыкает С -С
-спирокольцо (полициклическое соединение, соседние кольца которого имеют один общий атом) или являются замещенным как метильной группой (R<), так и радикалом й.(который пред(тавляет собой С„ -С -алкильный радикал.
Под С.(-С -алкильным радикалом или
С„-С>-алкил, следует понимать метиль15 нйй, втильный, н-пропильный или изопропильный радикал. Предпочтительны соединения, в которых R представляет собой метил.
Однако в том.случае, когда R1
gg .представляет собой С4 — C>-алкильный радикал, иной, чем метил, заместители при атоме углерода в 6-положении являются неодинаковыми, благодаря чему возможно существование более чем одного изомера. В этих случаях, соединения настоящего изобретения зто те соединения, в которых метильная группа R> находится, как правило, в аксиальном положении к кольцу, тогда как группа R занимает положение, которое может быть определено как экваториальное по отношению к
КОЛЬЦУ. ТЕРМИН С4 -C4-аЛкильный и аЛкоксильный радикалы соответственно метильный, этильный, н-пропильный, ЗЗ изопропильный, н-бутильный, изобутильный,8 лор -бутильный,трет -бутильный, метоксильный, этоксильный, н -Bp( поксильный, изопропоксильный, н-бутоксильный, изобутоксильный,д иср- .
4() бутоксильный и тРет -бутоксильный радикалы. Под галогеном следует понимать атомы хлора, фтора н брома. Из указанных выше групп предпочтительными являются те, когда R в предложенных соединениях представляет собой атом водорода, илн метоксильный или зтоксильный радикал, или нитрильную группу.
В каждом из соединений настоящего
50 изобретения группировка R (или Rc() оказывается в двух поло.кениях в 2- и
10, в 3- и 9, или 4- и 8-положениях.
Гексагидробензпираноксантеноны формулы I отличаются от дигидросоединений формулы Il степенью гидрирования двойных связей при атомах углеро793395
Жэмбинаций, которые возможно представить из этих четырех атомов водорода,. две следующие комбинации представляют соединения изобретения
Я О Н О
If Н и Н
H Н 10
И Н
RI, К2 R2
Таким образом гексагидробензпира ноксантеновы формулы 1 включают те соединения, в которых 1) атомы водорода, находящиеся при атомах углеро1з да в положениях 5а и бо, располагаются каждый вияс -положении друг к другу, и 2) атомы водорода прн 12щ и
134 атомах углерода располагаются каждый в цис-положении по отношению друг к другу.
Помимо указанных выше ограничений, относящихся к стереоконфигурацни соединений формулы I, существует еще одно ограничение. В тех случаях,,ког- 25 .да К4 имеет значение иное, чем метил, к.числу соединений .настоящего изобретения относятся лишь те соединения, в которых атомы водорода ири 5щ и бс< .атомах углерода и R находятся в 3Q ;положении.
Когда соединения формулы .II иолучают при температуре окружающей среды или при более низкой температуре, то продукт реакции представляет собой 3g иреимущественно юиееь 5aM -, бс11ьи
5о Р, 6О<-оптических изомеров, которую далее подвергают нагреванию до температуры выше температуры окружающей среды, с целью перегруппировки в 5сеМ, бра(-изомеры формулы II..
49
Конденсацию 2-оксибеиэальдегида с 4-замешенным 2,5-циклогексадиеноном.проводят при температуре вьме температуры окружающей среды, обычно и пределах от 55 до б5оС при 2:1 43 мольном соотношении соответственно.
Обычно конденсацию ътнх реагентов можно проводить в среде любого инертного к ним растворителя, который обладает достаточной растворяющей епо- $Q собностью в отношении этих реагентов.
В том случае, когда желательно обеспечить благоприятные условия при эпимеризации и последующего прямого выделения целевого 5aef бас -изомера у а3 реакционной смеси, температура кипения такого растворителя должна существенно превышать комнатную тем пературу, если реакцию проводят при обычном, .а не повышенном давлении.
К таким растворителям относятся аро- ® ,матические углеводороды, включая бен.зол, толуол, простые циклические эфиры, такие как тетрагидрофуран. указанную выше С -C>-карбоновую
1 кислоту используют при проведении фэ реакции обычно в количестве по крайней мере эквивалентном.(в расчете на моль) по отношению к используемому . количеству альдегида. Обычно используют такие карбоновые кислоты как уксусная кислота, пропионовая кислота, масляная кислота и бензойная кислота.
Наиболее предпочтительной кислотой из числа перечисленных awe является уксусная кислота. В качестве пирролидина или замещенного пирролидина 2 -метилпирролидин, З-хлорпирролидин, 2,3-дибромпирролидин и 3-пропилпирролидин. Наиболее предпочтительныч является пирролидин.
При проведении конденсации реагенты смешивают друг с другом в среде выбранного растворителя. Порядок прибавления реагентов не имеет решающего значения. Однако как правило последним добавляют циклогексадиенон. .Синтез гексагидробензпираноксантенонов формулы I проводят как при небольшом давлении 2,11-4,22 атм в течение 24 ч, так и при атмосферном, однако в этом случае продолжительность реакции резко возрастает.
Реакцию восстановления проводят в присутствии растворителя. Типичными растворителями служат простые циклические эфиры, такие.как тетрагндрофуран; сложные эфиры, такие как этнлацетат; ароматические углеводороды, :такие как бензол и тблуол; и спирты такие как метанол и этанол. Наиболее предпочтнтельныии растворителями являются простые циклические эфирц и в особенности тетрагидролуран.
Количество катализатора в смеси можно варьировать в широких пределах от 10 до 100% по весу в расчете на вес восстанавлив:".мого дигидробензпираноксантенона. Iак правило, никель
Ренея используют в большем количестве, чем двуокись платины.
Восстановление дигидробензпираноксантенонов может приводить к образованию смеси эпимерных кетонов. Хотя атомы водорода, связанные с агомами углерода в положениях 12сх и 13, находятся в циб -положении по отноше- нию друг к другу, они могут находиться как в <-, тач и в Р -положении относительно атомов водорода, расположенных в положениях 5а и ба. Когда в качестве катализатора гидрирования используют никель Ренея, то в результате восстановления получается смесь эпимеров состава 80: 20 с преимущественным содержанием 12снК, 13ad.-изомера.
При использовании платины в качестве катализатора продукт восстановления
Аактически нацело состоит из 12QQ, 13о с -изомера.
Каталитнческое восстановление может сопровождаться, по крайней мере, частично, восстановлением кетогруппы в 13-положении, что приводит к образованию соответствую его гидроксйль793395
15 ного соединения. В результате этой побочной реакции образуется различное количество соответствующего спирта, которое достигает максимума при использовании в качестве катализатора двуокиси с тлатйны.
Спиртовая компонента смеси, являющаяся результатом указанной реакции, может быть окислена путем обработки, по крайней мере, одним эквивалентом хлорхромата пиридиния, или бихромата натрия или бихромата калия. Такая обработка является совершенно необходимой при использовании в качестве катализатора гидрирования двуокиси платины. При этом предпочтительно, чтобы полученный в результате побочной реакции восстановления спирт был выделен из реакционной, смеси перед проведением указанной обработки хрома. тами или бихроматами. Реакцию окисления проводят при комнатной температуре в среде инертного растворителя, такого, например, как метиленхлорид или любой другой указанный выше растворитель. При использовании в качестве окислителя хлорхромата пиридиния реакция окисления завершается приблизительно через 24 ч. Существенно быстрее эта реакция протекает при использовании бихромата.натрия.или калия. В этом случае для ее завершения требуется от 1 до 4 ч. р и м е р 1. Получение (5сс(, бОсО -6,-6,6а-дигицро-б,6 †димет-5аН,.
13Н-(1)-бензпирано (3,2-Ъ1ксантен-13-она.
В раствор ЗО г (О, 25 моль) салицилового альдегида в 150 мл бензола пос,. ле охлаждения в присутствии азота, который предварительно обрабатывают
26,25 г (0,37 моль) пирролидина, добавляют при леремешивании 15 мл (0,25 моль) уксусной кислоты. Спустя
15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре 15 r (0,125 моль) 4,4-диметил-2,5-цикло- гексадиенона и реакционную смесь нагревают при температуре 60 С в течение ночи. После охлаждения смесь выливают -в ледяную воду. Органический слой отделяют и дважды промывают.в делительной воронке 1Ъ-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем три раза 1 Р раствором гидроокиси натрия.
После заключительной промывки органической фазы насыщенным раствором хлористого натрия органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия. далее растворитель удаляют и продукт, полученный в остатке, перекристаллизовывают иэ смеси бензолгексан. Выход после двух перекристаллизаций составляет 18,6 г (46Ъ от теории). Полученный целевой продукт имеет т. пл. 211-213с C и идентифицирован по данным элементного анализа, ИК-, УФ- и HYP-спектроскопии.
3S
d0
ИК-спектр, снятый для раствора продукта в CDClь. 1670 см ;"=G);
1623 см " (C=C).
Уф-спектр, снятый для раствора продукта в этаноле: мс кс = 253 нм (Я = 12,400);
119 нм (Ъ = 13,300), 378 нм (Я
10,300);
HNP-спектр, снятый для раствора продукта в CDC l : d 1,19 (синглет, ЗН, 60 -СН ); 1,49 (синглет, ЗН, 6 -CHQ;
4,89 (дублет, J = 2,3 Гц; 2Н, 5а — Н и бсi-.Н); 7,07 (мультиплет, 8Н, Арил-H) 7 60 (дублет, J = 2 3 Гц, 2Н, 12 H u
14-Н).
Вычислено для С Н В О+, Ъ: С 79,98
Н 5,49.
Найдено, Ъ: С 79,86; Н 5,69.
Пример 2. Получение (5ас/, 6olal, 12ad, 13асО .б, 60-12, 12а, 13а, 14-гексагидро-б, б-диметил-5аН, 13Н— (1) -бензпирако (3,2-Ь)ксантен-13-она.
Раствор 4,0 г (12,1 ммоль) продукта, полученного по примеру 1 в
500 мл этилацетата гидрируют над
4 r никеля Ренея при температуре 4060 С и избыточном давлении (4,22 ати) в течение 5-12 ч. После фильтрования раствора фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя.
Продукт, полученный в остатке, перекристаллизовывают из смеси этанол- вода. Выход целевого продукта 2,45 г (61Ъ от теории); т. пл. 205-207с С;
ИК-спектр продукта, снятый для его раствора в CDCl . 1732 см (C=D); уФ-спектр, снятый для раствора продукта в этаноле:А,макс 275 нм (б =- 4300); 283sh нм (8 3500).
Hl "Ð-спектр, снятый для раствора продукта в CDcly; д 1,37 (синглет, ЗН, 64-(СН ); 1,56, синглет, ЗН, 6Р-СН );
2,67 (уширенный квадрдуплет, Э S
7 и 17 Гц, 2Н, 12 Р -Н и 14(i -Н);
3,24 (уширенный квадрдуплет, 2Н, 12a—
Н и 13а-Н); 3;34 (уширенный дублет, 3 =- 17 Гц, 2Н, 12с(-Н и 14oL-H); 4,18 дублет, 3 = 2,8 Гц, 2Н, 5а-Н и ба-Н; 6,87 (мул типлет, 8Н, Аr — Н).
Вычислено для C>z Н Î, Ъ:
79,02; Н 6,63.
Найдено, Ъ: С 78,76; Н 6,63.
Пример 2А. Получение (5 & басС}-б,бц-дигидро-2,10-диметокси-б,б-диметил-5аН 13Н-(1)-бензпирано (3,2-д)ксантен-13-она.
В раствор 12,5 r (82 ммоль) 5-метоксисалицилового альдегида в 100 миллилитрах бензола после охлаждения под азотом и добавления 8,73 r (123 ммоль) пирролидина прибавляют
4,92 r (82 ммоль) уксусной кислоты.
После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение нескольких минут прибавляют 5,0 r (41 ммоль)
4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона.
Затем реакционную смесь нагревают под азотом при температуре 60оС в течение ночи, после чего смесь ох793395.
ЯМР-спектр (в дейтерированном хлоРоформе): д 1,18 (синглет, ЗН, 6,С
СНз); 1 49 (синглет, ЗН, 6p-CH );
3,32 нм (синглет, 6Н, ОСНЗ); 4,88 (дублет, 3 = 2,,1 Гц, 2Н, 5а-Н, и
6a-H); 6,44 (мультиплет, 4Н, ариг.-Н);
7,10 (Мультиплет, 2Н, арил-H); 7,55 (дублет, 3 2,1 Гц, 2Н, 12-Н и
14-Н,).
Вычислено. для С 4Н 05, Ъ:
С 73,83; Н 5,68.
Найдено, %: С 73,79, Н 5,78.
Пример 4. Получение (5ас(, ба(-)-б,б-дигидро-4,8-диметокси-б.б-диметил-5цН, 1.3Н-(1)-бензпирано (3,2-Ь3ксантен-13-она.
1$ Раствор 100 г (0,66 моль) 3-метоксисаЛицилового альдегида в 800 мл бенэола. охлаждают в атмосфере азота и при. бавляют к нему последовательно 80 г (1,15 моль) пирролидина и 60 г щ (1,0 моль)уксусной килоты. Спустя
15 мин к полученной смеси прибавляют при комнатной температуре 40 г. (О,38 моль) 4,4-диметил-2,5-циклогексадненона, и смесь нагревают при 55,60 С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и дважды промывают 1%-ным водным раствором уксусной кислоты, а затем .три раза 1И водным раствором гидроокиси натрия.
После заключительной промывки органической фазы насыщенным раствором хлористого натрия раствор сушат над безводным сульфатом натрия и упарнвают
35 в вакууме с целью у} аления растворителя. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана.
Получают 43 г (334 от теории) це"
4ф левого соединения (5aof, САМ)-б,ба-днгидро-4,8-диметокси-б 6-диметил-5aH, 1Н-(1)-бензпнрано (3,2-Яксантен-13-она, т. пл. 239-241 С.
ИК-спектр прОдукта (a СОС1З):
4 1664 см (С=0», 1619 см .С=С).
УФ-спектр продукта (в этаноле):
Лмснсс= 225 (6 = 35400); 358 HM (Е = 18300); 436 нм (f =. 8300) a
454 нм (Е = 6500), SIMp-спектр продукта ts дейтернро" ванном хлороформе): д 1,26 (Смиглет, ЗН, 6(-СНз); 1,61 (синглет, ЗН, бр-СНЗ); 3,88 (синглет, 6Н, ОСНЪ); 4,94 (дублет, 3 = 2,3 Гц, 2Н, 5а-Н, и бс)-Н); 6,36 (синглет, 6H, Ar-Н);
7,59 (дублет, Э = 2,3 Гц, .2Н, 12-Н и 14-h).
Вычислено для Cg4 Нд 0, В $
С 73,83; Н 5,68.
Найдено, В: С 73,79; Н 5,62.
П р н и е р 5. Получение (5оЫ, -бсср, 12см, 13цИ)-.б,ба, 12, 12е, 13а, 14-гексагидро-2,10-диметокси-б,б-диметил-5qH, 13Н-(1)-бензпирано (3,2Ф
-ф)ксантен-13-она. лаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Полученный при этом органический слой отделяют в делительной воронке и промывают последовательно разбавленной уксусной кислотой, несколько раз разбавленным раствором гидроокнси натрия и в заключение насыщенным раствором хлорис того натрия. Затем органический слой сушат над безводным супьфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме.
Остаток дважды Перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана и получают 3,75 r (23%) целевого продукта; т. пл. 219-220 С.
ИК-спектр (в хлороформе):
1663 см (С О); 1620 см (C=C);
УФ-спектр (s этаноле):А„„ „
221 нм (Е = 36200); 336 йм
20400); 472 нм (P = 11600 );
453 Sh нм (11400), SIMP-спектр (СОС)Ь): д 1,18 (синглет, ЗН, бс -СН ); 1,48 (синглет, ЗН
6 — CH ); 3,76 (синглет, 6Н, ОСН.);
4,83 {дублет, J = 2,1 Гц, 2Н, 5а-Н и ба-Н); 6,78 (мультиплет, 6Н, арилН; 7,55 (дублет, 3 = 2,1 Гц, 12-Н и
14-Н).
Вычислено для С 4 Н О, Ъ: С 73,83
Н 5,68.
Найдено, Ъ С 73,95; Н 5,88.
Пример 3. Получение {5etd, бои.)-б,бц-дигидро-3,9-диметокси-б,б-диметил-5сФН, 13Н-(1)-бензпирано
Р,2- Ъ)ксантен-13-она.
Берут 14,35 r (94,4 ммоль) 4-меток сисалицилового альдегида в 100 мл бензола. Этот расвтор охлаждают и прибавляют к нему последовательно
10 г (141 ммоль) пирролидина и 5,66 г (94,4 ммоль) уксусной кислоты. Через несколько кинут к полученной смеси прибавляют 5 г (41 ммоль) 4,4-диметил. -2,5-циклогексадиенона. Затем реакционный раствор нагревают в течение ночи при температуре 55 с в атмосфере азота. После охлаждения полученную реакционную смесь выливают в большой объем ледяной воды, органический слой отделяют и носледооательно промывают разбавленной уксусной кислотой, несколько раз разбавленным раствором .гидроокиси натрия, а затем насыщению раствором хлорйстого натрия. После чего органическйй слой . сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток перекристаллнзовывают из смеси бензол -. гексана и хроматографируют на силикате магния, используя бензол в качестве . элюента. После чего получают 1,5 целевого соединения у т. пл. 220-221 С.
HK-спектр (в хлорофоРме): 40
1660 см " (C 0); 1680 см"" {C C)
УФ-спектр (в этаноле):Лицзкс 213 нм (Е = 38400), 276 нм (Е 16900), 460 нм (C = 23900), 446 нм (f =
22800).
793395
Раствор 1,0 r (2,56 ммоль) (5@с(, баМ)-6,6а-дигидро-2,10-диметокси-б,б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано 3,2-Ь)ксантен-13-она, синтез которо -. .о описан в прумере 3, в этилацетате гидрируют над никелем Ренея в течение
24 ч. Полученную смесь отфильтровывают от катализатора и фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Полученный остаток дважды перекристаллизовывают из смеси этанол-вода. Высушенный продукт весит 10
0,59 г (58% от теории); т. пл. 174178 С.
Анализ продукта методом ЯМР показывает, что он представляет собой смесь эпимеров целевого соединения с некоторым количеством соответствующего спирта (сверхвосстановленный продукт).
Часть полученного продукта 0,39 r перемешивают в атмосфере азота в те- р») чение ночи в 10 мл метиленхлорида, содержащего 0-,3 r хлорхромата пиридиния. Затем к этой смеси прибавляют
10 мл бензола и смесь перемешивают, дополнительно в течение 1 ч. После этого смесь профильтровывают и твердый осадок на фильтре тщательно промывают бензолом, промывки присоединяют к Фильтрату. Объединенный Фильтрат упаривают в вакууме с целью удале. ния растворителя и полученный остаток 30 растворяют в этилацетате. Этот этилацетатный раствор пропускают затем через колонку, заполненную силикатом магния. Полученный элюат упаривают с целью удаления растворителя и остаток 35 перекристаллизовывают из смеси .ензола — гексан. Получают 0,18 г (51Ъ) высушенного твердого вещества, представляющего собой целевое соединение, содержащее незначительную при40 месь постороннего вещества.
Хроматограйическую колонку длиной (183 см) и диаметром (15,87 мм), рассчитанную для работы под давлением, набивают в сухом состоянии 150 r силикагеля, имеющего размер частиц 1020 мк. Эту колонку уравновешивают смесью (20:80) тетрагидрофурана и иэоактана. В верхнюю часть колонки вносят порциями (по 30 мл) вышеуказанный в метиленхлориде целевой про- 5О .дукт, содержащий незначительную примесь. Всего за 7 прогонов через колонку было пропущего 173 мл продукта. Общий выход очищенного сухого продукта, полученного после его до- 55 полнительной перекристаллизации из гексана, составляет 137 мл (30%); т. пл. 207-207,5 С.
ИК-спектр конечного продукта (в хлороформе): 1727 см (С=О); фО
УФ-спектр продукта (в метаноле):
229 .нм (= 13800);
Tt«P-спектр (в дейтерированном хлороформе); д 1,37 (синглет, ЗН, ! ба-СНэ); 1,52 (синглет, ЗН, 6 - Сн ) ;
1,52 (синглет); 2,68 (уширенный квадрдуплет, 7 = 7 и 17 Гц, 2Н, 12Р-Н и 14 -Н); 3,23 (уширенный квадрдуплет, 2Н, 12а-Н и 13а-Н); 3,30 (уширенный дублет, 17 Гц, 2Н, 12 .-Н и
14aL-Н); 3,67 (синглет, 6Н-OCH>);
4,12 (дублет, Э = 2,7 Гц, 2Н, 5а-Н и 6С»-Н); 6,57 (мультиплет, 6Н, арилН).
Вычислено для С24Н26 05
С 73,08; Н 6,64.
Найдено, %: С 72,84; Н 6,70.
Пример 6. Получение !5а d,, 12ц, 13aP) 6, бс, 12, 12с», 13с», 14-гексагидро-3,9-диметокси-б,б-диметил-5»»Н, 13Н-(1)-бензпирано 3,2-Ь) ксантен-13-она и (5ао(, бсср, 12с»с, 13аа()-б,бс»-12, 12с», 13а, 14-гексагидро-3,9-диметокси-б,б-диметил-5с»Н, 13Н-(1)-бензпирано, 53,2-Ъ)ксантен-13-она.
Используя методику гицрирования, описанную в примере 5 0,5 г (12,8 ммоль) (5Ос, бс»< ) -б, бс -дигидро-3, 9-диметокси-б, б-диметил-5с»Н, 13Н†(1)-бензпирано (3,2-Ъ)ксантен-13--она восстанавливают над никелем Ренея в среде этилацетата. Реакционную смесь профильтровывают и Фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя; Полученное в остатке желтоватое вещество дважды перекристаллизовывают из смеси этанола и воды. После высушивания выход продукта составляет 0,31 г (61Ъ); т. пл. 217 С
Анализ высушенного продукта методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопии) показывает, что он представляет собой смесь целевых соединений с соотношением компонентов
1:4.
Вычислено для С2482605, Ъ:
С 73,08; Н 6,64.
Найдено, Ъ: С 73,23; Н 6,40.
Выделение осуществляют с помощью хроматографии.
Используют хроматографическую колонку длиной (183 см) и диаметром (16 мм) для жидкостной хроматографии высокого давления набивают сухим способом 150 г силикагеля с размером частиц 10-20 мк. Затем колонку в качестве элюента используют смесь (30:
70) тетрагйдрофурана и изооктана, которую подают в колонку со скоростью
5-6 мл в минуту под давлением (21,1 атм). Для этого смесь вводят в колонку и рциями (примерно по 1015 мг), растворенными примерно в
0,75 мл тетрагидрофурана. Таким образом 70 мг продукта подано иа хроматографическое разделение. 1(аждый из полученных очищенных компонентов смеси перекристаллизовывают из гексана, собирают и высушивают до постоянного веса. В итоге получают 15 мг (13% выход) оС, K, pi, Р -соединения; т. пл. 219 С и 44 мг (38Ъ) сС,d,a,d793395 -соединения; т. пл. 230-231 С. Оба продукта идентифицируют обычными методами. с{,4, Ь, -соединение.
ИК-спектр (в хлороформе): 1727 см (С О).
УФ-спектр (в метаноле) :.Ама„
283 нм (в = 7800); 289 нм (=
7400).
ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе); д 1,32 (синглет, ÇH, бсССН3); 1,47 (синглет, ÇH, б -СН };
2,90 (мультиплет, 6Н, протоны при
12, 12с1, 136 и 14 атомах углерода).
3,54 (мультиплет, 2Н, 5а-Н, и ба-Н);
3,77 (синглет, 6Й, ОСНОВ); 6,45 (дублет. 3 = 2,5 1ц. 2Н. 4-H и 8-Н); 6,48 15 (квадрдуплет, 3 2,5 и 9 Гц, 2-Н и
10-Н); 7,02 (дублет, 3 = 9 1 ц, 2Н;
1-Н и 11-Н). {,с{„, -соединение.
ИК-спектр (в хлороформе): 20
1727 см (С О)
УФ-спектр (метанол):A. кс
284 нм (= 7500).; 291 йм (= 6000).
ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе): d 1,39 (синглет, ÇH, 64. — g$
СН ); 1, 55 {синглет, ÇH, б -СН,,); 2,63 (уширенный квадрдуплет, 3 =.7 и 16 Гц, 2Н, 12 В-Н и 14 ) -H); 3,23 (уширенный квадрдуплет, 2Н, 12ñ -H u
13с -Н); 3,26 (уширенный дублет, 3 = 0
16 Гц, 2Н, 12К-Н, и 14ц-П); 3,69 (синглет, 6Н, ОСНз); 4,18 (дублет, J = 2,8 Гц, 2Н, 5а-Н и ба-Н); 6,27 (дублет, J = 2,5 Гц, 2Н, 4-Н и 8-Н);
6,36 (квадрдуплет, J = 2„5 и 8 Гц,.
2Н, 2-Н и 10-Н), 6,91, дублет, 3
8 Гц, 2Н, 1-Н и 11-Н).
Пример 7. Получение (5сЯ, бас(.)-б,бц- дигидро-4,8-диэтокси-б,б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирзно (3, 2-Ь)ксантен-13-она.
46
Раствор 1,0 r (2,76 ммоль) (5aef,, ба {)-б,ба-дигидро-4,8-диокси-б,б-диметил-5tIII, 13Н-(1)-бензлирано (3,2-Яксантен-13-она и 25 мл .сухого гексаметилфосфотриамида обрабатывают 1 r 45 (7,25 ммолв) карбоната калия и 2 мл (2,9 г, 27 ммоль), бромастого этила.
Полученную смесь нагревают в атмосфере азота при 70 С в течение ночи.
После охлаждения реакционную смесь щ выливаот в 200 мл холодной воды. Образовавшийся продукт собирают и перекристаллиэовывают дважды из смеси этанол - вода. В итоге получают
0,54 r (47% от теории): naaesего (5ас, ай) -6, ба-дигидро-4, 8-дивтокси-6, б-метил-5с Н, 13Н- f 1) -беяэмжраио(3, 2-Ъ) ксантен-13-она; т. пл. 211213 С.
ИК-спектр продукта, снятый в хлороформе: 1680 см, Ñ 0), 1635 см 66 (валентные колебания C C связи).
УФ-спектр продукта (в метанрле);
X tsyc, 224 нм { f ** 41200); 356 нм (E. 19800); 434 нм { Е = 9100);
456 sh нм (t 7200). Я
ЯмР-спектр (в дейтерированном хлороформе): Д 1,26 {синглет ЗН, 6 -CH>):
142 (триллет, 3 = 7 Гц, 6Н, Oft);
1,59 (синглет, ЗН, 61 -CH ъ); 4,0б (квацрцуплет, 3 7 Гц, 4Н, ОЕt); 4,90 . (дублет, 3 = 2,3 Гц, 2Н, 5а-Н и ба-П);
6,87 (мультиплет, 6Н, арил-H); 7,58 (дублет; J 2,3 Гц, 26, 12-Н и 14-Н)
Вычислено для С 6 Н16 Ов °
С 74,62; Н 6,26 °
Найдено, В: С 74,92; Н 6,51.
Пример 8. Получение (5ad., бай, 12ad, 13 ()-б,бсi-12, 12с, 13o, 14-гексагидро-4,8-диэтокси-б 6-диметил-5аН, 1ЗН-(1)-бензпирано (3,2-Ь)— ксантен-13-она.
Раствор 0,45 г.продукта, полученного по примеру 7, в этилацетате гидрируют над никелем Ренея в течение
24 ч. После этого реакционную смесь профильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме до получения в остатке бледно-желтого твердоГо вещества. Полученный сырой продукт .растворяют в 10 мл метиленхлорида и к этому раствору прибавляют 0,3 r хлорхромата пиридиния, после чего реакционную смесь перемешивают s атмосфере азота в течение ночи. Далее реакционную смесь разбавляют 10 мл бензола и перемешивают еще в течение 1 ч, а затем жидкость декаитируют. После упаривания с целью удаления растворите- ля остаток растворяют в зтилацетате и, полученный раствор профильтровывают через короткуо колонну, заполненную стеаратом магния. Лналиэ элюата методом тонкослойной хроматографии показывает наличие одного основного пятна (целевого п) с очень слабыми признаками наличия двух других компонентов. Этот продукт перекристаллизовывают иэ смеси бенэола и гексана. Выкристаллизовавшееся вещество собирают и после сушки до постоянного веса получают 0,23 г (51Ъ от теории) целевого продукта; т. пл.
219-221о C
ИК-спектр (дисперсия в вазелнновом масле): 1735 см- {C=0).
Уф-спектр (в метаноле): Лмакс =
277 нм (Я 3300); 282 нм (Е
3330).
ЯИР-спектр (а дейтерированном хлороформе): d 2,18 (триплет, 3 7 Гц, 6Н, Oft); 1 45 (синглет, ЗН, 6d CH );
1,67 (синглет, ЗН, 61 -CHз); 2,73 (квадруплет, 3 = 8 и 17 Гц, 2Й, 12) -H и 14(II-H); 3,32 (квадруплет, 3
2,8 и 8 Гц, 2Н, 12a-Н, 13а-Н);
3,40 (дублет, 3 17 Гц, 2Н, 12d;H и 14 g-Н); 4,03 (мультиплет, 4Н, Oft)
4,16 {дублет, 3 2,8 Гц, 2Н, Sa-Н и ба-Н); 6,.68 (мультиплет, бН, арил-Н).
Вычислено для С2а НЗОО, Ъ|
С 73,91; Н 7,16.
Найдено, %: С 72,98; Н 7,10.
Пример 9.. Получение {5, ба с(, 12nd, 13ad.)-б,ба, 12, 12а, 13а, 15
14-гек са гидро-4, 8-диме токси- б, б -ди> (етил-5а Н, 13Н- (1) -бензпира.но (3, 2-Ь) ксантен-13-она.
Смесь 200 r (5сс(, ба<()-б,ба-дигидро-4,8одиметокси б,б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано (3.,2-Ь)ксантен-13-она в 3,7 л тетрагидро<1>урана гидрируют при начальном давлении водорода
3 52-4,22 атм и температуре 50-60 С в течение 24 ч в присутствии 100 г двуокиси платины. По истечении ука- 0 ванного периода реакционную смесь охлаждают, катализатор отделяют фильтрованием и тщательно промывают на фильтре метиленхлоридом Метиленхлоридные промывки присоединяют к Фильтрату и объединенный фильтрат упаривают в вакууме досуха. Полученный ос— таток затирают с гексаном, в результате чего выделяют гексагидросоединение, в котором карбонильная группа в 13-положении оказалась восстанов- 20 ленной до гидроксильной группы. Этот продукт выделяют в виде сырого бесцветного твердого Be!qecTaa. Перекристаллизация этого продукта из смеси толуол-гексан привела к получению чистого соединения; т. пл. 180-181ОC.
ИК-спектр (в хлороформе):
3550 см (ОН).
ЯИР-спектр (в дейтерированном хлороформе): d 1,12 (синглет, 3Н, бс(СН 3); 1,66 (сияглет, ЗН, 61>>-СН );
2,35 (уширенный квадрцуплет, 3 = 2 и 9 Гц, 2Н, 12с1-Н и Зс1-Н); 2,89 (дублет, J = 17 Гц, 2И, 12<>(-Н и 14<>(-Н); 3,19 (Уширенный кв друплет., 3 = 8 и 17 Гц, З5
2Н, 12(>>-Р и 14Р-Н); 3,80 (широкий синглет, 9Н, OCllэ, ба-H, ба — Н и
13-Н); 6,70 (мультнплет, 61, арил-H).
Вычислено для С 4 Н 80, Ъ: С 72,89; Н 6,8ь.
Найдено, Ъ: С 73,01; Н 6,71. 40
В 12-литровую колбу, содержащую
3 л метиленхлорида, прибавляют 250 г (О, 16 моль) хлорхромата пиридиния. К получ<>нн<эй суспензии, подвергаемой знергет«чному псремешивани>, быстро 45 прибавляют при комнатной температуре в атмос",<сре азота, .250 r (0,63 моль) вышеуказанного продукта в 4 л метиленхлорида. Смесь перемешивают в ат мосфере азота в течение 24 ч. После этого к реакционной смеси добавляют сначала толуол (3 л), а затем активированный уголь -для обесцвечивания.
Далее реакционную смесь профильтровывают через слой диатомитовой земли.
Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный концентрат пропускают через колонку (30 см х 55 см) содержащую 1 кг силикагеля. В качестве элюента используют метиленхлорид.
Элюат концентрируют при пониженном 40 давлении и в остатке получают съ>рое целевое соединение. Этот сырой продукт перекристаллизовывают из смеси иетиленхлорида и гексана. В итоге получают бесцветные игольчатые крис- 65 таллы с выходом 62Ъ от теории, т. пл.
208 209оС.
ИК-спектр продукта (дисперсия в ва зелиновом масле): 1718, см-,С=О). у4>-спектр (в этаноле):А„„ „ = 275нм ((. = 3660), 280 нм (Я = 3630)..
ЯиР-спектр (в C0Cl> ): сГ 1,34 (синглет, 3Н, 64.-СНЪ); 1,65 (синглет, 3Н, 6(>>-СН3); 2,68 (уширенный квадрдуплет, 3 = 7 и 17 Гц, 2Н, 12 -Н и 14 -H);
3,26 (уширенный квадруплет, 2Н, 12el-Н и 13а-Н); 3,37 (уширенный дублет, J
17 i ö, 2Н, 1 (-Н и 140(-Н); 3,77 (синглет, 6Н, OCH ); 4,15 (дублет, 3 = 2,8 Гц, 2Н, 5с1-Й и ба-Н); 6,68 (синглет, 6Н, арил-Н).
Вычислено. для С24 Н ь "y Ъ:
С 73,08; Н 6,64. .Найдено, Ъ: С 72,83; Н 6,81.
Пример 10. Получение (5aaL, басс, 12аЫ, 13ad) 6,ба, 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5а1», 13Н-(1)-бензпирано (3,2-Ь)-. ксантен-13-она..
Раствор 10 г. (25,6 ммоль) продукта, полученного по примеру 4, в 1 л этилацетата гидрируют над 10 r никеля Ренея при температуре 60 С и дав— ленин (4,22 ати), в течение 2 ч. После отделения катализатора фильтрованием фильтрат упаривают в вакууме с целью удаления растворителя. Остаток после упаривания растворяют в 200 мл метиленхлорида и полученный раствор перемешивают в течение ночи в атмосфере азота с 6,0 хлорхромата пири.циния. Реакционную смесь разбавляют
200 мл бензола и после перемешивания в течение 30 мин профильтровывают через слой диатомитовой земли.
Растворители удаляют в вакууме, а остаток пропускают через короткую колонку с силикатом магния, используя в качестве элюента енз<эл. Перекристаллизация полученного сырого продукта из смеси бензол — гексан дает
7,1 г смеси, .анализ которой методом жидкостной хроматографии показал, что она,содержит 70Ъ (5ао(, бс <, 12аа(1
13I>ld)-6,бс1. 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил-5etH,.
13Н-(1)-бензпирано(3,2-Ь)ксантен-13-она (1), 19Ъ (5eld, бс1с(, 12сф, 13сф)-б,ба, 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-диметил- f», 13H†(1)-бензпирано- (3,2-Ь)ксантен-13-она (2) и 11Ъ (5ас(, ба<>(, 12ас(., 13сф) вЂ,ба, 12, 12а, 1.3а, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б,б-дйметил-5аН, 13Н†(1)-бензпирано (3 2-Ь1ксантен-13-она (3). Дополнительная перекристаллиэация этого продукта привела к получению смеси, содержащей 90Ъ иэомера (1) и 10Ъ изомера (2); т. пл. смеси
206-210 С. ,Пример 11. Получение (5@id
6@А, 12с1 Ъ, 13а(3)-б,ба, 12, 12а, 13<, 14-гексагидро-4,8-»»иметокси-б,б-ди-, 17
793395 метил-5ОН, 13Н-(1)-бензпирано(3,2-Ъ)ксантен-13-она.
Маточную .жидкость, полученную после очистки продукта в примере 6 и обогащенную соединениями (2) и (3) (см. пример 10), очищают методом жидкостной хроматографии высокого давления.
Хроматографическую колонку длиной
183 см и диаметром 16 мм, предназ- . наченную для проведения жйдкостной хроматографии высокого давления, набивают в сухом состоянии 150 силика,геля, имеющего размер частиц 10
20 мк. Продукт, выделенный из маточника (100 мг), хроматографируют в
6 приемов (т. е. шестью отдельными порциями), используя в качестве элю- 15 ента смесь (30:70) тетрагидрофурана и изооктана. Применение. этой очистки позволяет полностью удалить из продукта остаточные количества (5сЫ, 6ай., 12ad, 13сЦ3-6,6а, 12, 12», 13ц, Щ
14-гексагидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-SaН, 13Н-(1)-бензпирано (3,2-0)ксантен-13-она, и следы других веществ. Фракцию, содержащую соединение (2) и (3) подвергают повторному хроматографированию при использовании в качестве элюента смеси (10:90) тетрагидрофурана и изооктана. Фракцию, содержащую целевое соединение, т. е. (5c»d., бснА, 12ар, 13ap) -6,6a, 12, 120, 13с», 14-гексагидро-4,8-диметокси-6,6-диметил-5dH, 13Н-(1)— бензпирано (3,2-0)ксантен-13-он, со- бирают и упаривают. Остаток промывают гексаном и сушат в вакууме в течение ночи. В итоге получают 30 мл целевого соединения;.т. пл. 272-273 С.
ИК-спектр продукта (таблетка с
KBr): 1720 см-"(С=О).
УФ-спектр (в метаноле):Л,с к
275 нм (Е = 3500); 280 sh нм 4Q (Е = 3300), ЛМР-спектр (в CDC ): д 1,40 (синглет, ЗН, 6d.-СН ); 1,:.7 (синглет, ЗН, 6Р-СН ), 2,97 (мультиплет, 6Н, протона в положениях 12, 12с», 45
134 и 14); 3,54 (мультиплет, 2Н, 5а-Н и с -Н); 3,85 (синглет,. 6Н, nCV.>);
6,676 (мультиплет, 6Н, арил-Н).
Вычислено для С24 Н2 60 5 Ъ
С 73,08; Н 6,64.
Найдено, %: С 73,34; H 6,33.
Пример 12. Получение (5а4., 6ОА) — 6,6а-дигидро-.б -метил-бК-этил5аН, 13Н-(1)-бензпирачо (3,2- )ксантен-13-она.
К 220 мЛ бензола последовательно. прибавляют, при охлаждении на ледяной бане, 18,2 r (149 ммоль) салицилового альдегида, 13,3 r пирролидина и 8,9 r уксусной кислоты. Затем к полученному раствору прибавляют 10,0 r (73,5 ммоль)щ
4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона.
Полученную смесь оставляют при 55ОС в атмосфере азота в течение 5 дней.
Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной во- д ды. Образовавшийся органический слой отделяют, дважды промывают 1Ъ-ным водным раствором уксуснбй кислоты, три раза 1 н.водным раствором гидроокиси натрия и один раз — насыщенным водным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания перекристаллизовывают из смеси бензол — гексан, в результате чего получают 4,6 г (18,2% от теории) целевого соединения; т. пл.
189-190 С.
ИК-спектр (дисперсия продукта в вазелиновом масле): 1665 см ((СО), 1622 см 1(валентные колебания С=С связи).
УФ-спектр (в метаноле): Лмзкс
217 (Я = 35800), 257 нм (Е
11700); 324 нм (Е = 13800); 430 нм (Е = 11800).
ЯМР-спектр (в дейтерированноМ хлороформе): Д 1,03 (триплет, 3 = 7 Гц, ЗН, протоны этильной группы); 1,20 (синглет, ЗН, CH ); 2,01 (квадруплет, 7 Гц, 2Н, протоны этильной групгы), 5,07 (дублет, 1 2 Гц, 2Н, M Н
6д-Н); 7,08 (мультиплет, 8Н, арил-Н)
760 (дублет, 3 = 2 Гц, 2Н, 12-Н и
14-H).
Вычислено для С2 Н18 0, о:
С 80,21; Н 5,85.
Найдено, Ъ: С 80,48; Н 6,13.
Пример 13. Получение (50laL, 6 »(, 12сМ, 13aal)-6,6с -12, 12а, 13ц, 1 4- ге к са гидро-6 -метил-64.— э тил- МН, 13Н-(1)-бензпирано(3,2-Ъ) ксантен-13— она.
Раствор 1,0 г (0,29 ммоль) продукта из примера 12 в 49 мл тетрагидроФурана гидрируют над 0,5 г двуокиси платины прй комнатной температуре и давлении (примерно 3,6 атм) в течение 32 ч. Затем реакционную смесь профильтровывают и фильтрат упаривают на роторном испарителе в вакууме.
Остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, используя бензол в качестве элюента. Перекристаллизация полученного продукта из диэтилового эфира дает 0,28 г (273 от теории) гексагидросоединения, имеющего карбонильную группу в 13положении восстановленную под гидроксильной группы. Этот продукт представляет собой бесцветное твердое вещество; т. пл. 161-162 С.
Вычислено для С2. Н е0, %:
С 79,83 Н 7,40.
Найдено, Ъ: С 78,61; Н 7,27.
Полученный продукт (0,27 r, 0,76 ммоль) растворяют в 5 мл уксусной кислоты и раствор охлаждают.
Смесь 20 мг (0,5 ммоль) дигидрата бихромата натрия в 10 мл уксусной кислоты охлаждают,на ледяной бане и затем прибавляют к приготовленной
19
20 ранее смеси. Полученную реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на период, равный 4,5 ч, после чего эту смесь. выливают в 100 мл холодной воды. Выпавший при этом осадок отделяют фильтрованием и очищают хроматографией на силикагеле при использовании бензола в качестве элюента. После перекристаллизации полученного сырого продукта из смеси бензола и гексана получают 55,7 мг (21% от теории) целевого соединения; т. пл..
138-140 С.
ИК-спектр (в хлороформе):
1730 см (валентные колебания C 0 группы).
УФ-спектр (в метаноле): с кс 5
276 нм (Е 3500), 283 нм (Е. =
3140).
ЯИР-спектр (в СОС1 ): д 1,07 (триплет, 3 = 7 Гц, ЗН, протоны этильиой группы); 1,52 (синглет, ЗН, З)
СН ); 1,84 (квадруплет, 3 - 7 Гц, 2Н, протоны этильной группы); 2,71 (уширенный квадруплет, 3 7 + 17 ru, 2Н, 12 -.Н и 14Р-Н); 3,24 (уширенный квадрдунлет, 3 = 17 Гц, 2Н, 12oL-H u
144.-Н}; 4,26 (дублет,.J = 2,5 Гц, 2Н, 5а-Н и бе -Н); 6,88 (мультиплет, 3Н, арил-Н).
Вычислено для С2 Н220З, З
С 79,28; Н 6,94.
Найдено, Ъ: С 79,22; H 6,70.
П р и и е р 14. Получение (5си(, ММ}-б,бд-дигидро-4,8-диметокси-бр-метил-ба(.-этил-5аН, 13Н-(1)-бензпирано (3, 2-Ц ксантен-13-она.
К 180 мя бензола последовательно прибаэляют при охлаждении 18,10 г (119 ммоль) 3-метоксисалицилового альдегида, 10,64 r пирролидина и
7,13 г уксусной кислоты. К получен- 40 ному раствору прибавляют 8,00 г (58,6 ммоль) 4-этил-4-метил-2,5-циклогексадиенона. Полученную смесь перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота при температуре 53 С. 4 . Затем реакционную смесь охлаждают и выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой отделяют и промывают последовательно: два раза 1Ъ ным водным раствором уксусной кислоты, три раза 1 н.растворол гидроокиси натрия и один раэ - насыщенным раствором хлористого натрия. Промытый органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бензола. Остаток после упаривания хроматографируют на колонке с силикагелем и выделяют (5ой., бсср)-б,бб-дигидро-4,8-диметокси-б(-метил-бс(.-этил-5аН,, 13Н-(1)-бензпирано (3,2-щ)
-Ъ)ксантен-13-он, перекристаллизация сырого продукта из смеси хлороформа и метанола дает 2,18 г (9,2% от теории) чистого целевого соединения; т. пл. 203-205 C°.
ИК-спектр (в CDCI9): 1668 см- (С О), 1622 см (С О).
УФ-спектр (в метаноле): 225 нм (Е 40800), 356 нм (С. 20400), 430 з% нм (f * 8340).
ЯМР-спектр (в дейтерированном хлороформе); Д 1,12 (триплет, Э 7 Гц, протоны зтильной группы); 1,25 (синглет, ЗН, СН ), (триплет, 3- 7 Гц,,протоны зтильной группы); 1,25 (синглет, ЗН, СНЗ); 2,11 (квадруплет, Э
7 Гц, 2Н, протоны этильной группы);
3,85 (синглет, ЗН, СН ); 2,11 (квадруплет, 7 Гц, 2Н протоны этильной группы); 3,85 (синглет, 6Н, OCH };
5,05 (дублет, 3 = 2 Гц, 2Н: 5а-Й и бс -Н); 6,86 (синглет, бН, арил-Н)е
7,58 (дублет, «J = 2 Гц, 2Н, 12-Ч и
14-Н).
Вычислено для С25 Н24 05 °
C 74,24; Н 5,97.
Найдено, Ъ С 74,46; Н 5,97.
Пример 15. Получение (5aat, ба с, 12olk, 1 Зсмк ) -6, 6ci, 12, 12а, 13с, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б -метил-б, -этил-5аН, 13Н-(1) — бензпирано (3, 2-Я ксантен-13-она.
Раствор 1,0 r (2,5 ммоль) продукта, полученного по примеру 14 в 49 мл тетрагидрофурана гидрируют иад 0,5 г двуокиси платины под давлением Ç,батм при комнатной температуре в течение
16 ч. После этого катализатор отделяют от реакционного раствора фильтрованием, фильтрат упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси бензола и гексана. При этом получают 0,41 r (40% от теории) гексагидросоединения, в котором карбонильная группа в 13-положения являет- ся восстановленной до гидроксильной группы; т. пл. этого продукта 222223 С.
ИК-спектр продукта (в хлороформе):
3550 см " (ОН).
УФ-спектр (в метаноле):3.„„с
274 нм (с 2760).
Вычислено,цля С15 Н о 05, Ъ:
С 73,15; Н 7,37.
Найдено, Ъ: С 72,91; Н 7,53 °
К 6 мл уксусной кислоты прибавляют
400 мг (0,98 ммоль) полученного .гидроксильного производного. Эту смесь охлаждают иа ледяной бане и затем обрабатывают заранее охлажденным ра- створом 258 мг дигидрата бихромата натрия в 13 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 4 ч и затем выливают в 150 мл холодной воды, образовавшийся при этом осадок. является очень тонкодисперсньм, чтобы его можно было выделять фильтрованиЕм и поэтому его зкстрагируют несколькими порциями, метиленхлорида. Метиленхлоридный экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют в вакууме. Остаток после упаривания растворяют в неболь шом количестве этилацетата и наносят
793395 на небольшую колонку с силикатом магния. Продукт собирают, однако закристаллиэовать его не удается. Этот продукт хроматографируют на. колонке с силикагелем, используя бенэол в качестве элюента. Выделенное вещество собирают и перекрнсталлизовывают иэ смеси бензола и гексана. В итоге получают целевой (5с1с(бсср, 12сЫ, 13сМ)
-б,ба, 12, 12д, 13, 14-гексагидро-4,8-диметокси-б -метил-б,».-этил-5alH-13Н-(1)-бензпнрано (3,2- )ксантен- ©
-13-он в вняв бесцветных кристаллов, т. пл. 191-192 С °
ИК-спектр (в СОС1%): 1733 см
-Ф (,валентные колебания С 0 группы).
УФ-спектр (в метаноле): Ащщсс
276 нм (3070); 281 нм (3030).
ЯИР-спектр (в СОС)5): f 1,11 (триплет, Э 7 Гц, ÇH, протоны этильной группы); 1,64 (синглет, ЗН, СН3) у 3©
1,90 (квадруплет, Р 7 Гц, 2Н, протоны этильной группы); 2,75{уширвнный квадруплет, 3 8 + 17 Гц, 2Н, 12 -Н и 14Р-Н); 3,31 (ушмренный квадруплет, З 8 + 2, 5 Гц, 2Н, 12(3-Н и 1w-Í); д
3,39 (уширенный дублет, 3 17 Гц, 2Н, 12с(-Н и 14 -Í); 3,78 (синглет, 6Н, ССН ); 4,29 (дублет, 3 = 2,5 Гц, 2Н, 5ц-Н и 60-Н); 6,68 (мультиплет, 6Н, арил-Н).
Вычислено дпя С ОН280з, Ъ:
С 73,51; Н 6,91.
Найдено, Ъ: С 73,28; Н 7,00..
Пример 16. Получение (Sold., ба14)-б,бс1-дигидроспиро- f5aH, ЗН-(1)-бензпирано (3,2- >(ксантен-6,1-циклогексан1-13-она.
К 85 мл бенэола прибавляют 7,52 г (61,6 ммоль) салицилового альдегида ь 5,5 г пирролищина и 3,7 г уксусной кислоты. Смесь охлаждают на ледяной 4. бане и прибавляют к ней 5,00 r 4 (30, 8 имоль) 4-цнклогексанспиро-2, 5-циклогексадиенона. Затем смесь оставляют на два дня при перемешивании (в атмосфере азота}, поддерживая ее 45 тЕмпературу на уровНе 55 С. После охлаждения смесь выливают в большой избыток ледяной водЫ. Образовавшийся органический слой отделяют и дважды промывают 1%"ным водныи раствором уксусной кислоты, а затем трижды
1 н.раствором гидроокиси натрия. После заключительной промывки насышенным водныи раствором хлористого натрия органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия н упаривают на роторном испарителе в вакууме с целью удаления бвизола. Остаток ловле упариваиня перекристаллизовывают из метанола; Однако значительная часть продукта остается при этом в маточной жидкости. Поэтому маточный раствор концентрируют и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, используя бензол в качестве элюента.
Объединенный продукт (перекристаллизованнов вещество и вещество, выделенное в результате хроматографии на силнкагелв) перекристаллиэовывают из смеси хлороформ-метанол, в результате чего получают 3,62 r (32% от теории) целевого соединения; т. пл.
162-163 С.
ИК-спектр продукта (,в СОС!э):
1671 см (СО), 1622 см " (С С).
УФ-спектр (в метаноле):3д, „с
218 нм (Е 35800), 256 нм (9900);. 322 нм (Я 13100), и
388 нм (Е 12900).
RMP-спектр (в СОСl„): д 1,8 (широкий мультиплет, 10Н, 1Н ); 5,03 (дублет, J 2 Гц, 2Н, 5п-Н и бц-Н);
7,1 (мультнплет, 8Н, арил-Н); 7,53
2 Гц, 2Н, 12-Н и 14-Н).
ВыЧислено для С Н 0., %:
С 81, 06; Н 5,99.
Найдено, Ъ: С 81,13; Н 6,12.
Пример 17. Получение (5anL, бйс(, 12сьХ, 13асД-б,бс(, 12, 13а, 14-гексагидроспиро-(БаН, 13Й-(1)-бенэпирано (3,2-Ъ)ксантен-6,1-цнклогексан)-13-она., Раствор 2,0 г (0,55 ве»оль) про-, дукта из примера 16 97 мл тетрагидрофурана гидрируют 1,0юдвуокиси платины под давлением (3,,6 атн ) при комнатной тем-.ературе в течение 16 часов. После этого катализатор отделяют от реакционного раствора Фильтрованием н фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают иэ смеси бензола и гексана, в результате чего получают 1,10 г (54% от те- . ории) гексагндросоецинення, в котором карбонильная группа в 13-положении восстановлена до гидроксильной группы.- .Этот продукт имеет т.пл. 236-238 С.
HK-спектр продукта (в СОС1 ):
3580 см (валентные колебания OH).
-» Ъ уФ-спектр (в метаноле) А « ..
277 нм (Я 4150).
Вычилено для С2 Н2ВОЭ, %:
С 79,76; и 7,50.
Найдено, %: С 79,49; Н 7,68.
20 ил уксусной кислотй прноавляют 1,00 r (2,,66 вв»оль) полученного спирта. Эту смесь охлаждают на ледяной бане и прибавляют к ней охЛажденный раствор 0,70 г (1,75 ммоль) дигидрата бихромата натрия в 35 ип уксусной кислоты. Реакционную смесь выдерживают прк комнатной температуре в течение 4 часов, а затем медленно выпивают в 500 мл холодной воды. Выпавший осадок отделяют фильтрованием, после чего растворяют в небольшои количестве этилацетата и очищают хроматографией на колонке, заполненной силикатом магния, при использовании этилацетата в качестве элюента.
Этилацетатные фракции .упаривают н остаток перекристаллиэовывают из смеси бвнзола и гвксана. В итоге получают 385 иг (38% от теории) целевого соврвиеиия; т. пл. 226 С.
793395
ИК-спектр продукта (дисперсия в вазелиновом масле), 1720 см "(ъалентные колебания С=О группы).
УФ-спектр (в метаноле):Лмакс =
274 нь (.= 3450), 282 нм (Я
3450), Вычислено для С Н 40, %:
С 80,18; Н 7,00.
Найдено, Ъ: С 80,43; Н 6,77.
Пример 18. Получение (5о {., ббпр)-б,ба;дигидро-3,9-диэтил-б б-диметил-5с1Н, 13Н-(1)- бензпирано.{ 3,2-.
- 0)кса нте н-1 З-она.
Используя методику примера 1, проводят реакцию 4-этилсалицилового альдегида с 4,4-,циметил-2,5-циклогексадиеноном в присутствии пирролидина и уксусной кислоты, в атмосфере азота. Продукт выделяют 6бычным способом и сырое вещество перекристаллизовывают, как описано в примере 1, получив .вполне удовлетворительный выход целевого соединения.
Пример 19. Получение (5aat., бас .)-б,ба-дигидро-2, 10-дихлор-б,б-ди,метил-5аН, 13Н-(1)-бенэпирано(3,2-Я— ксантен-13-она.
Раствор 5-хлорсалицилового альде- . гнда обрабатывают пирролидином и уксусной кислотой и вводят во взаимодействие с 4,4-диметид-2,5-цилокгексадиеноном согласно методике, описанной в примере 1. Выделение и очистку продукта осуществляют согласно примеру 1, что приводит к приемлемому выходу целевого соединения (5а.(., ба ()-6,6a-дигидро-2,10-дихлор-б,б-днметил-5dH, 13Н-(1)- бензпирано (3,2-Ь) ксантен-13-она.
Пример 20. (5< (, Ыс )-б,ба-дигидро-3,6,6,9-тетраметил-5aН, 13Н†(1)-бензпирано (3,2-Ь)ксантен-13-он. .Раствор 5 г 2-окси-4-метилбензальдегида в 80 мл толуола охлаждают на ледяной бане с добавлением 3,4 г пирролидина и с последующим добавлением уксусной кислоты. Смесь нагревают до комнатной температуы, перемешивая в течение 15 мин, 2,25 г 4,4-диметил-2 5-циклогексадиенона добавляют за-
I о тем и смесь нагревают при 55 С в среде азота в течение 16 ч. После охлаждения смесь выливают в большой объем ледяной воды. Органический слой последовательно промывают двумя порциями 5% уксусной кислоты, порцией
10%-ного раствора гидроокиси натрия и порцией насыщенного ран-хлористого натрия. Органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из смеси толуол-гексан и получают 1,54 r смеси эпимеров.
Продукт смеси затем нагревают в 50 мл толуола в среде азота в течение 16 часов и получают 1,51 r указанного выше продукта, т. пл. 244-246 С.
П р и м е .р 21. (5 бсср, 12сЫ., 13аЫ) -б,ба- 12, 12а, 13а, 14-гексагидро-3,6,6, 9 тетраметил-5аН 13Н (1)
-бензпирано (3,2-О)ксантен-13-он.
1 г продукта примера 20 растворяют в 50 мл тетрагидрофурана и гидрируют под 0,5 r 10%-ной двуокиси пла5 .тины при 60 С в течение 4 часов. Дав о ление водорода (4,22 атм) катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток выливают в 50 мл дихлорметана и раствор перемешивают в течение более 30 мин и затем отфильтровывают через диатомовую землю. Растворитель отгОняют под вакуумом и продукт очищают хроматографией колонке с 30 г силикагеля, и элюируют целевой продукт 5%-ным
1$ этилацетатом в толуоле. Перекристаллизацией из толуол-гексана получают
0,08 г указанного выше .продукта, т. пл. 248-250ОС.
Пример 22. (5, бцЦ,)-2,1020 -дихлор-б,ба-дигидро-б,б-диметил-5аН, 13Н-(1)-бенэпирано (3,2-Ъ)ксантен-13-она.
5 r 5-хлор-2-оксибензальдегида растворяют в 80 мл толуола и подвергают взаимодействию с 1,95 г 4,4-диметил-2,5-циклогексадиенона в присутствии пирролидина и уксусной кислоты, как описано в примере 20. Получают продукт, в основном состоящий из одного изомера, и после перекристаллизации иэ смеси толуол-гексан полу- чают 1,93 r продукта укаэанного выше, т. пл. 241-242 С.
P р и м е р 25. (5сЩ, ба(* 12 +
13сЫ) -2, 10-дихлор-б, бо, 12, 12, 13а, 14-гексагидро-б, б-диметил-50Н, 13Н-(1)-бензпнрано (3,2-Ь)ксантен-13-он.
1 r продукта примера 22 гидрнруют как описано в примере 2А. Продукт
40 подвергают реакции с хлорхроматом пиридиния, как описано, и получают
0,26 г целевого продукта; т. пл. 240242 С.
Формула изобретения
Способ получения производных гексагидробензпираноксантенонов общей 0 Формулы
CRt 2 где каждый из радикалов R представляет атом водорода, С„-С4 -алкил, С„ — С -алкокси, оксн, цианогруппу, атом галогена, причем оба радикала
R являются идентичными друг другу и д располагаются в молекуле симметрично;
793395
Составитель N. Меркулова
Редактор Л, Герасимова Техред Н.Ковалева Корректор Н. Ивыдкая
Закаэ 9635/68в
Тираж 495 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
qo делам иэобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раувская иаб., д. 4/Ф филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4
R4 — представляет собой С -C>-ал1 килу
Яф — метзй1 или Ф4 и Я х вместе представляют -(CHj) -, где п -целое число, 4-6; Ха, ХЬ, Хс, Xd Yo Yb— представляют атом водорода, прй условии, что и Хс и ХЬ находятся в сС-конфигурации, а Ха и ХЬ в ot.- или рконфигурации, а Я4 в ot.- êîíôèãóðàöèè, отличающийся тем, что соедищвние форму ыз где R, R<, R>, хс, Xd нмеют вышеуказанные эначення, подвергают каталктическому гидрированив при температуре от 25-50 С в присутствик ивуоккси платины с последукщнм восстановлением полученного продукта или хлорхроматсм пиридиння, или бихроматом натрия, или бихроматом калия, нли в присутствии никеля Ренея. . Источники информации.
И принятие во внимание при экспертиэе
1. Патент СИЛ в 3857953, кл. 424-331 опублнк . 1973.
2. Чльдерфидд Р. Гетероциклические соединения, т. ф . И., "И-Л, 1954, с. 329.
