Способ получения кортикоидныхсоединений

Авторы патента:

C07J5 - Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, и замещенные в положении 21 только одним атомом кислорода, связанным простой связью

A61K31/57 - замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз 4:айеимыи

Раааубйиы

К НАТЕНТУ (61) Доиоыимтельивй к патемту(22) Заявлено 0 10.75 р1) 2177211/23-04 (5f)hA. Кл. (23) ЙРиОРитет вЂ” (M) 09. 10. 74

С 07 ) 5/00//

A 61 К 31/57

Государстаеикмй комнтет

СССР по делам кзобретеной и открытий (Э! } Р 2448662, 2 (33) фр1

Оыубяиковаио 300381.веоаяетеиь Йо 12 (H) УДК 547.68Ý. .07(088.8) Дата опубликования оиисаимя 300381 (72) Аеторь4 Иностранцы изобретения Хенри Лаурент, Рудольф Вихерт, Петер Клаус Иенгель н Карл-Хайнц Кольб (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОИДЩЯХ

СОЕДИНЕНИИ.

2 общей формулы (I), обладающих ценными свойствами.

Цель изобретения вЂ” расширение ассортимента физиологически активных соединений, в частности, кортикондов.

Поставленная цель достигается тем, что соединения общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых кортыкондных соединений общей формулы

СИ,ОВ ! ср

ЕН ОВ

С=О . ба) где Х - -оксиметиленовая или кар- . !о боннльная группа; и - атом водорода или алканоил- Р окснгруппа с числом атомов 1О углерода от 1 до 6, где Х н R имеют вышеназванные знаобладаккцнх фармакологической актив- чения, 1 ностьюв подвергают реакции дегидробромироваИзвестны способы получения стеро-, ния, и при необходимости омапяют идов, в том числе эстрадионов и пре- 25 имеищуюся слоыноэфирную группу, зтегнадионов с помощью реакции дегыдро- рифицируют свободную первичную окси" бромировання 1), а такие путем вы- . группу и окисляют 11-окси-группу. деления иэ природных объектов 2) . .Отщепление бромистого водорода

Однако отсутствуют какие-либо све- осуществляют путем кипячения соединедення .о способах получения соедынений3О:иый общей формулы (Il) с обратным

818488 холодильником в третичном амине, коллидине, при 120-180 С (предпочтительно 170 С).

Окисление 11-окси-стероидов общей формулы (I) до соответствующих 11-кетонов проводят известными способами, например с помощью хромовой кис5 лоты. Омыпение 21-сложного эфира осуществляется также известными способами, например в воде или водных спиртах в присутствии кислых катализаторов, таких как соляная, серная кислота, п-толуолсульфокислотй, или основных катализаторов, таких как гидрокарбонат калия, карбонат калия, гидроокись натрия или калия.

Этерификацию свободных гидроксиль-15 ных групп в 21-положении также осуществляют с помощью известных способов. Так, например, можно зтерифицировать окси-стероиды с помощью ацилхлоридов или ацилангидридов в при- Щ сутствни кислот таких как хлористый водород, п-толуолсульфокислота, трифторуксусная кислота, или в присутствии оснований, таких как карбонат калия, пиридин, коллидин или и-диметиламинопиридин.

Пример 1. 15,0 г 6Ы-фтор-9-с&-бром-11р-окси-21-гексаноилокси1бо -метил-1,4-прегнадиен-3,20-диона растворяют в 25 мл коллидина и перемешивают 15 мин при 170оС. После охлаждения гидробромид коллидина отфильтровывают и фильтрат смешивают с эфиром до прекращения образования осадка. Осадок отфильтровывают и фильтрат экстрагируют соляной кислотой и гидрокарбонатом натрия, затем промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Вязкий сырой продукт весом 17,7 г очищают хроматографически в колонне с силикагелем, 40 перекристаллиэовывают из смеси ацетон-гексан и получают бс фтор-1фокси-21-гексаноилокси-16Ы-метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-дион с т,пл. 155 С.,.... 45

Пример 2 ° 3.85 6Ф-фтор-11 -окси-21-гексаноилокси-16 -метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона растворяют в 38,5 мп хлористого метилена. Раствор смешивают с 58 мл метанольного раствора гидроокиси калия и в токе азота (под азотом) перемешивают 15 мин при комнатной температуре.

Затем реакционный раствор смешивают с водой до образования двух прозрачных слоев. Экстрагируют хлористым метиленом. Метиленхлоридные фазы объединяют, промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают.

Сырой продукт весом 3,09 г очищают < 40 хроматографически, перекристаллизовывают иэ смеси ацетон-гексан и получают бЫфтор-11,21-диокси-16й-метил-1,4,8-прегнатриен- 3,20-дион с т.пл. 17РС. 65

Пример 3. 1,6 г 6 -фтор-11,21-диокси- 1бсб-метил-1,4,8-прегнатриен-3 20-диона растворяют в 8 мл пиридина. Раствор смешивают с 4 мл уксусного ангидрида и перемешивают 1 ч при комнатной температуре ° Затем реакционный раствор вносят в воду и перемешивают 30 мин.

Выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене.

Раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 1,5 г очищают хроматографически, перекристаллизовывают иэ смеси ацетон-гексан и получают 6®-Фтор-11P-окси-21-ацетокси-16d-метил-1,4

8-прегнатриен-3,20-дион с т.пл. 176 С.

Н р и м е р 4. 2,15 г 6Ф-фтор-11, 21-диокси-16 -метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона растворяют в 4,3 мл пиридина. Раствор смешивают с 2,15 мл ангидрида масляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Иетиленхлоридную азу промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт весом 2,6 r очищают хромато-. графически, перекристаллиэовывают иэ смеси хлористый метилен-дииэопропиловый эфир и получают б -фтор-11ф-окси-21-бутирилокси-160!-метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-дион с т.пл. 112 С.

Пример 5. 2,15 г 6Ф-фтор-11,21-диокси-16С=метил-1,4,8-,прег; натриен-3,2б-диона растворяют в

4,3 мл пиридина. Раствор смешивают с 2,15 wt ангидрида валериановой кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Спустя 1 ч реакционный раствор выливают в ледяную воду, выпавший осадок отфильтровывают и растворяют в хлористом метилене. Раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и сгущают. Сырой продукт очищают хроматографически, перекристаллизовывают иэ смеси хлористый метилен-дииэопропиловый эфир и получают бФ-фтор-11ф-окси-21-валерилокси-1бй-метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-дион с т.пл. 151 С.

Пример б., 300 мг ба -фтор-11Р-окси-21-гексаноилокси-16-метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона растворяют в 7.,5 мл ацетона, смешивают с

0,36 мя раствора окиси хрома (Vi) и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор примешивают в ледяную воду, выпавший осадок отсасывают и растворяют в хлористом метилене. Иетиленхлоридный раствор промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают в вакууме. Сырой продукт очищают хроматографически, перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан и получают бф-фтор-21818488

-гексаноилокси-16 -метил-1,4,8-прег, натриен-3,11,20-трион с т.пл. 159 С.

П р и-м е р 7. При условнях, опи- санных в примере б, 500 мг бп :-фтор-11р-окси-21-валерилокси-166 -метил-1,4,8-прегнатриен-3,20-диона окисляют с помощью раствора окиси хрома (Д). Сырой продукт очищают хроматографически и перекристаллизовывают из смеси ацетон-гексан. Получают М-фтор-21-валерилокси-16й-метил-1,4,8.

-прегнатриен-3,11,20-трион с т.пл. 161ОС. отличающийся тем, что соединения общей формулы

CI,Oa !

С>0

ARg

Формула изобретения.

Способ получения кортикоидных соединений общей формулы

Сеф

« -СЩ

Р2

Составитель A. йнисимов

Редактор С. Шевченко Техред М. Голинка Корректор Н. Бабинец

Тираж 397 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 1491/82

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, Ул, Проектная, 4

Ф где Х вЂ” ф-оксиметиленовая или карбонильная группа;

R вЂ” атом водорода или алканоилоксигруппа с числом угЛеродных атомов от 1 до 6, где K и R имеют вышеуказанные значения подвергают реакции дегидробромирования в коллидине при 12(РС вЂ” 180 C и. целевой продукт выделяют или, при необходимости, омыляют имеющуюся сложнозфирнун1 группу при помощи основаиия, свободную окси-группу этерифи,цируют путем взаимодействия с ацил-. ангидридами в присутствии пиридина и

11-окси-группу окисляют хромовым ангидридом.

25 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент ФРГ Р 2226552,, кл. С 07 С, опублик. 04.01.73.

2. Synthesis of corticostегоids 1

30 from marine sources, 3 .Е. Gurst, И.У. Sheikh, С. DJerassi 3 . Am.Chem. Soc., 95 628 1973