Способ получения пиридазинилгидразонов или их солей с кислотами
ОписАНИЕ„„ 700
ИЗОБРЕТЕНИЯ
Союз Советских
Социалистических
Республик
- К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 120678 (21) 2627503/23-04 (51,) +
3 (23) Приоритет — (32) 13 . 06. 77
С 07 D 231/38//
А 61 К 31/50
Государственный комитет
СССР по делам изо6ретений и открытий (31) GO -13 72 (33) ВНР
Опубликовано 23,0981. Бюллетень ¹ 35 (З) УД1 547, 852. .07(088.8) Дата опубликования описания 230981 ф
Иностранцы
Геза Силадьн, Эндре Кастрайнер, Юдит Кошари, Петер Матиуш, Жужа Хусти, Дьердь Чех, Агнеш Кенешшеи, Ласло Тардош, Эдит Коша, Ласло Яслитш, Шандор Элек, Иштван Элекеш и Иштван Нолгари (ВНР) Иностранное предприятие Рихтер, Гедеон Ведьесети Дьяр PT (BHP) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель
t (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДАЗИНИЛГИДРАЗОНОВ
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ
И
ФНМ )()11 Р2 атом водорода или хлора, 10 алкил; гидроксил карбамоил- или циангруппа, атом водорода или хлора, иЛи NR7Re, где R7 И RВ имеют одинаковые или раз- 15 личные значения и означают атом водорода, С 4-алкил, окси- С1 4 -алкал или
NR" R вместе означают морфолиновое, пиперидиновое или 20
N-метилпиперазиновое кольцо; группы общих формул
R
=C 5 25
-(сн 1„-с — < ь где R 1
1-4 и Q или =R«o, (н и ц1) Изобретение относится к способу получения новых пиридазинилгидразонов общей формулы где R - атом водорода, С 4-алкил, Ъ
Ю
С 4 -циклоалкил, трифторметйл, фенил, нитрофенил, 5 триметоксифенил, пиридил
4 нли С, 4 -алкоксикарбонил, R u R — каждый означает атом .водорода нли С 4 -алкил, и — атом водорода,,карбоксильная группа или группа общей формулы — СОЮЗ, где
R — С4 9 -алкнл или С6
9 циклоалкил, n — О, 1, 2, 3 или 4, — моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода, R — С1 Ь -алкил, причем, если
R -атом водорода или С4 ь -Ь алкил, R =R aW и п О, то к -группа:, отличная от алкильной, или их солей с кислотами, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.
Известно, что при взаимодействии альдегидов или кетонов с гидразинами образуются гидразоны $1).
Цель изобретения — разработка
3() способа получения новых пиридазинил867300
Таблица 1
Соединение
2,2-Диметил-бицикло-(2,2,1)-гепт-3-илиден- (3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон-гидрохлорид
78,5
168 (разложение) 1,7,7-Триметил-бицикло- (2,2,1)-гепт-2-илиден-пиридаэин-3-ил-гидразон
1-(2,6,6-Триметил-циклогексен-1-ил)-1-этилиден-3хлор-пиридазиИ-6-ил-гидраэон
133-135
180-182
58,5
1-Метил-4-изопропенил-циклогекс-б-ен-2-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)гидразон
137-138
57.-идразонов или их солей с кислотами которые обладают ценными фармаколоУ гическими свойствами.
Указанная цель достигается способом, заключающимся в том, что гидразин общей формулы
Ф
Я-»»
R УНАН
» 2
1О где R u R имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонами общих формул
6 Ъ . Я
ll (с" )»» — С вЂ” а и 0=0» („, )
4 - - Р10 . и
Я I где R-, R 4, R RÜ 6R » g и и имеют указанные значения, 20 и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.
При этом взаимодействие соединений общей формулы »ч с соединениями общих формул » или VI проводят предпочтитель-25 но в водной среде при рН 3-7.
Для получения солей присоецинения кислот соединений общей формулы Т целесообразно свободное основание растворять в растворителях, например эфи- $0 ре, метаноле, этаноле или изопропаноле, .и к раствору при охлаждении прикапывать метанольный, этанольный или эфирный раствор желательной неорганической кислоты или приготовленный с 35 метанолом, этанолом, изопропанолом, эфиром или ацетоном раствор желатель»ной органической кислоты. Выделившуюся соль отфильтровывают и перекристаллизуют.
В качестве неорганических кислот применяют предпочтительно соляную, бромистоводородную, серную или фосфорную кислоту; в качестве органических кислот применяют предпочтительно винную, малеиновую,фумаровую, метансульфоновую, этансульфоновую кислоты или 4-толуолсульфокислоту, Пример 1. 1,7,7-Триметил-бицикло-(2,2,1 (-гепт-2-илиден-) 3-хлорпиридаэин-б-ил3-гидразон. а) 30,4 г 0,2 йоль) камфоры, 29 г (0,2 моль) 3-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина, 500 мл спирта и 50 мл ледяной уксусной кислоты кипятят в течение
3 ч. Затем растворитель отгоняют в вакууме. Остаток после выпаривания перемешивают с 200 мл воды и при охлаждении нейтрализуют 10Ъ-ным раствором карбоната натрия. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают и затем перекристаллизуют из спирта. Получают 37,8 г (67,5a) продукта, который плавится при 103105О С, Для получения гидрохлорида основание суспендируют в эфире и в суспензию пропускают до насыщения сухой газообразный хлористый водород.
Остаток отфильтровывают, промывают эфиром и затем высушивают. Гидрохлорид плавится с разложением при 178 С. б) Смесь 3,04 r (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20ммоль) 3-хлор-пиридазин-бил-гидразина, 50 мл спирта и 2 капли(концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 90 мин и затем обрабатывают описанным способом, Выход 3,2 г (57Ъ) . Т.„„ .102-105 С.
Ы Смесь 3,04 r (20 ммоль) камфоры, 2,9 г (20 ммоль) 3-хлор-пиридао зин-б-ил-гидразина, 70 мл бензола и
0,1 г 4-толуолсульфокислоты кипятят с насадкой Дина-Старка до тех пор, пока не отгонится теоретически рассчитанное количество воды. Смесь обрабатывают описанным способом. Выход
3,3 г (58,5Ъ). T„ 103-105 С.
Ааналогично получают соединения, представленные в табл.1. Выходы целе". вых продуктов указаны после перекристаллизации.
867300
Продолжение табл.1
1,7,7-Триметнл-бицикло-(2,2,1)-гепт-2-илиден-(3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиридазин-6-ил) -гидразон
201-204
40,5
1-Бицикло-(2,2,1-(гепт-5-ен-2-ил)-1-этилиден-(3хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон
91-93
30,5
1-Метил-4-изопропил-циклогекс-3-илиден-.(3-хлорпиридазин-6-ил)-гидразон
38,5
130 -132
132-135
1-Метил-4-изопропилиден-циклогекс-3-илиден-(3хлор-пиридаэин-6-ил)-гидраэон
Циклогексилиден-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)гидразон
159-161
42,5
2-Э рксикарбонил-циклогекс-1-ищщеи-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)-гидразон-гидрохлорид
58-60
134-136
153-156
17
Циклогексилиден-пиридазин-3-ил-гидразон
1-Фенил-1-зтилиден-пиридаэин-3-ил-гидраэон
44, 5
Циклогексилиден-(3,6-дихлор-пиридазнн- 4-ил )гидразон
104-105
2-Метил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридаэнн-6ил)-гидразон
115-118
2-Этоксикарбонил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон
55,5
115-117
?,6-Диметил-циклогекс-1-илиден-(3-хлор-пиридазон-6 ил)-гидраэон
58,5
92-93
2-Карбокси-циклогекс-1-иладен-(3-хлор-пиридаэин-6ил)-гидразон
22,5
238-241
2-Карбокси-циклогекс-1-илиден-пиридаэин-3-. ил-гидразон
18,5
61,5
2-Метил-циклогексилиден-В
50,0
Циклопентнлиден-В
Циклогептилиден-В
55,5
Циклооктилнден-В
48,8
56,0
Циклононилиден-В
В-(3-морфолино-пнридаэин-6-ил)-гидразон с эфиром, отфильтровывают и высуши 5 вают. Выход 5,6 r (72,5%). Тп, 124127оС гидрохлорид получают как:. в примере 1.0н плавится при 143-145 С
Таким же образом получают следуют„ щие соединения, приведенные в табл.2.
Данные по выходам относятся к перекристаллиэированным продуктам.
Пример 2. 3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил).гидразон. Смесь нз 4,35 r (30 ммоль)
З-хлор-пиридаэин-б-ил-гидразина, 3,93 r (30 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 36мл спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч и затем оставляют стоять в теченне ночи. Затем спирт выпаривают в вакууме, остаток растирают
208-209
87- 89
183-185
152-153
121-123
161--163
867300
Таблица 2
Соедйнение
203-205 (3-хлор-пиридаэин-б
28,5
170-173
62,5
121-123
124-125 . 70
79-81
69,5
55-56
1-Этоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон 107-108
Ъ .3-Пропоксикарбонил- 2-пропилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон х01-103 о
32,5
67,5
3-Иэопропоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон 128-129
59,5 -трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(З-хлор-пиридаэин-б-ил, -гидразон 136-137
66 о
69-72
106-108
1-Этоксикарбонил-3,3,3-трифтор-2-пропилиден-(3-хлорпиридазин-6-ил)-гидраэон 158-160
64,5
1-Этоксикарбонил-2-фенил-2-этилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)-гидразон 131-132
74,5
183-185
139-141
47,5
145-146
68
194-196
184-187
1-Этоксикарбонил-1-этилиден-(3-морфолино-пиридаэинб-ил)-гидразон 175-176
З-Этоксикарбонил-2-пропилидвн(-3,6-дихлор-пиридазин4-ил)гидразон 82-83
60,5
1-Иетокснкарбонил-1-етилииен.ил)-гидраэон
3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-пиридазин-3-илгидраэон
4-Иетоксикарбонил-4-бутилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)-гидразон
3-Иетоксикарбонил -пропилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)-гидраэон
З-Этоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридаэин-.бил)-гидразон
5-Этоксикарбонил-2-пентелиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидраэон
3-Октилоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин6-ил)-гидраэон
3-Циклогексилоксикарбонил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон
1-Этоксикарбонил-2-.(4-нитрофенил)-2-этилиден-(3хлор-пиридаэин-6-ил)-гидразон
1-Этоксикарбонил- 2- (3,4,5-триметоксифенил) -2этилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)-гидразон
1-Этоксикарбонил-2-пирид-:3-ил-2-этилиден-(3Ь хлор-пиридаэин-б-ил)-гидразон
4-Карбокси-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)гидраэон б-Карбокси-2-гексилиден-(3-хлор-пиридазин-6-ил)гидразон
Температура плавления, С
867300
Продолжение табл.2.
3-Этоксикарбонил- -пропилиден- 3-хлор-5тэтиламинопиридазин-6-ил)-гидразон 88-90
4-трет.Бутоксикарбонил-2-бутилиден-(3-хлор-пиридазин6-ил)- гидразон 96-99
73,5
4-Метоксикарбонил-4-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-б-ил-)гидразон 124-127
4-трет. Бутоксик арбонил-2-бутилиден- (3-морфолино-пиридазин-б-ил)-гидразон 107-110
4-Карбокси-2-бутилиден-(3-морфолино-пиридазин-6-ил)— гидразон 192-193
59,5
6 Этоксикарбонил-2-гексилиден-(3-хлор-пиридазин-бил)-гидразон
33-35
5-Карбокси-2-пентилиден-(3-хлор-пиридазин-б-ил)— гидразон
170-173
68! 3-Изопропоксикарбонил-2-пропилиден-(3-морфолино-пи: ридазин-б-ил)-гидразон
120-122
35,5
З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-морфолинопиридазин-б-ил)-гидразон
143-145
З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-метил-пиридазин-б-ил)-гидразон
98-99
3-Этоксикарбонил-2-пропилиден-(3-окси-пиридазин-бил)-гидразон 175-178
4-Карбокси-1-бутилиден-(3-метил-пиридазин-б-ил)гидразон
164-167
З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-карбамоилпиридазин-б-ил)-гидразон
204-207
5-Карбокси-2-пентилиден-(3-морфолино-пиридазин-б» ил)-гидразон
183-186
34,5
5-трет.Бутоксикарбонил- 2-пентилиден-(3-морфолинопиридазин-б-ил)-гидразон
З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден-(3-циано-пиридазин-б-ил)-гидразон
57-60
3-трет. Бутоксикарбонил.-2-пропилиден- (3-бис- (оксиэтил)амино-пиридазин-б-ил)-гидразон 98-99
116-118
56,5
0- (3-пиперидино-пиридазин-б-ил)-гидразон
0- 3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-пиредазин-б-ил)гидразон
60,5
132-134
161-162
62,5
0-(3-диметиламино-пиридазин-б-ил)-гидразон
Пример 3. З-трет.Бутоксикарбонил-2-пропилиден ГЗ-(2-оксипропил)— метиламино-пиридазин-б-.ил1 -гидразон, масло.
Смесь 0,72 r (5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 1,02 r
60 (5 ммоль) гидрофталата калия в 100 мл воды и 0,65 г (5 ммоль) этилового эфира ацетоуксусной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. Выпавший осадок. от"
Я фильтровывают, промывают водой и за12
867300 где R
R4 „g5
Q ь или их ч ающ общей ф
N
Й л мнан
ЯЬ
Я вЂ” C — (СН )„— С вЂ” Я О=а „гг
"J 5
О и и 4 - Я
Составитель Ж.Сергеева, Редактор Г.Кацалап Техред И.Рсталош
Корректор Н.Швыдкая
Заказ 8117/84 Тираж 446
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д.4/5
Подписное филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 тем высушивают. Выход 1,0 г (77,5Ъ).
Гидрохлорид имеет т,ггл. 78-80 ; выход
36%.
Пример 4. 1-Этоксикарбонил1-этилиден-(3-хлор-пиридаэин-6-ил)гидразон, 5
Иэ 1,45 г (10 ммоль) 3-хлор-пиридазин-6-ил-гидразина и 1,16 г (10ммоль) этилового эфира пировиноградной кислоты получают 1,17 г (5?o-) продукта, который плавится при 174-177оС.
Пример 5. 3-Карбамоил-2-пропилиден-(3-хлор-пиридаэин-б-ил)-гидразон.
Смесь из 0,725 r(5 ммоль) 3-хлорпиридазин-б-ил-гидразина, 0,5 r (5 ммоль) амида ацетоуксусной кислоты 15 и 40 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре и затем оставляют стоять в
1 течение ночи. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном 20 и затем высушивают. Выход 0,48 r (42%);Т п}г 178-180 С.
Полученные пиридазинилгидразоны или их соли с кислотами обладают свойством понижать кровяное давление.
Формула изобретения
1.Способ получения пиридаэинилгидраэонов общей формулы I .И у
NH-N=-P
Л д
:где R - атом водорода или хлора, г
C - алкил, гидроксил, кар l бамоил- или циангруппа;
R — атом водорода или хлора, или NRг R â rue R7 и Re имеют одинаковые или различные 40 значения и означают атом водорода, С -алкил, окси"4 9
С -алкил или -NR R вместе
2-4 означают морфолиновое, пиперидиновое или N-метилпипераэиновое кольцо, К вЂ” группы общих Qормул 1 и В
С
«Я
6 OH ггпу д (сн1)„— с с„
50 сн означает атом водорода, С алкил, С.г4-циклоалкил, трифторметил, фенил,нитрофенил, триметоксифенил, пиридил или
С 4-алкоксикарбонил, каждый означают атом водорода или С. 4-алкил, атом водорода, карбоксильная группа или группа общей формулы -COOR, где R - С в алкил или С -циклоалкил, О, 1г 2, 3. или 4; моно- или бициклическая группа с 3-10 атомами углерода, С -алкил, причем, если R
Э атом водорода или С, „-алкил, Я4 =R =H и n=O, то гг"- группа, 4 6 отличная от алкильной, солей с кислотами, о т л ии и с я тем, что гидразин ормулы IV где R и R> иМеют указанные значения, вводят во взаимодействие с кетонами общих формул V или г
I где R,R" R Я Я",(}и п имеют указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли с кислотой.
2. Способ по п ° 1, о т л и ч а юшийся тем„ что взаимодействие соединений общей формулы г г с соединениями общих формул Y или Ч проводят в водной среде при рН 3-7.
Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Греков A.Ï . Органическая химия гидразина, Киев, 1966, с.100
