Способ получения циннолин-3-ил-карбоновых кислот или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Рес убл (1о856382 (61) Донолнительньвт к патенту— (22) Заявлено 18.08.75 (2т)2164732/23-04 (23) Приоритет — (32) 19. 08 ° 74 (5!)м. кл3

С 07 0 237/28

А 61 К 31/495

Гоетхарствемвый комитет

СССР ао демам взобретемяа, а вткрытий (ЗЗ)Великобритания (Э!) 36360/74 (53) V4K 547.852.7 °.07(088.8) Опубликовано150881. Бюллетень М 30

Дата опубликования бписания 150881

Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИ Н НОЛИ Н-3-ИЛ-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых циннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы

БООИ . где А представляет собой бенэольное кольцо, не эамещенное или замещенное одним или двумя заместителями из группы С„ >-алкила, С - циклоалкила, С+.З-алкоксигруппы, бензила, аминогруппы, С -алкиламииогруппы,нитрогруппы, атом галоида или фенила, не замещениого или замещенного одним или двумя заместителями, из группы

С„ -алкоксигруппы, нитрогруппы или атомов галоида, или их солей, эа исе ключением циннолии-3-ил-карбоновой кислоты и ее соли, которые являются активными в качестве иигибиторов эффектов, являкхцихся следствием сочетания реагин-подобных антител и их антигенов. Активность соединений доказана их способностью ингибировать на крысах пассивную кожную анафилаксию, Вызванную реагиноподобными антителами яичного альбумина, применяя 8ordeteI1а реrtussI5 в качестве вспомогательного средства Г1 .

Целью изобретения является получение новых цнннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы j., которые мо е т найти применение в качестве биологически активных соединений.

Предлагаемый способ получения соединений формулы Т заключается в том, что соединение формулы

lO 1ц у ) где A имеет выюеприведенные значени„ и С представляет собой алкокснкарМ бонил, фенилалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу, карбамоил илн тиокарбамоил, подвергают гидролизу гидроокисью щелочного металла или неорганической

2О кислотой в присутствии воды. В процессе вместе с водой может применяться органический растворитель, например этанол. Однако органический растворитель необязательно испольэовать

25 в данном процессе.

В качестве солей применяют соли аэваония щелочных,щелочноэемельных металлов, алюминия и соли, получаемые as фармацевтическн приемлемых ,органических оснований, как например

856382

M-метилглукамина, триэтаноламина или

2-аминс- "-оксиметил-1,3-пропандиола.

Пример 1. B перемешиваемый раствор 2,3 г этилового эфира б-этилциннолин-3-ил карбоновой кислоты в

10 мл этанола приливают 10 мл 1 н. едкого натра. Смесь перемешивают до утра при комнатной температуре. 3атем упаринают под разрежением примерно до половины объема, разбавляют

20 мл воды и фильтруют. Фильтрат охлаждают до 0-5 С, подкисляют до рН=2 концентрированной соляной кислотой. Выпавший осадок отфильтровы= нают, промывают водой, высушивают под вакуумом разрежением. Твердое вещество перекристаллизовынают из смеси этилацетата и петролейного эфира (t » 40-60 С, получают б-этилциннолин-3-ил карбоновую кислоту, t n„ 176-178 С (разлож.), Применяемый н качестве исходного этиловый эфир получают следующим образом. К 1,23 г этилового эфира б-этил-4-оксициннолин-3-ил карбоновой кислоты приливают 35 мл тионилхлорида и 1 каплю диметилформамида. Смесь постепенíо нагревают до кипения и затем кипятят с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствор упаривают под вакуумом. Остаток растворяют в 20 мл сухого толуола и упаривают, остаток вновь растворяют в

20 мл сухого толуола и раствор упаринают. Полученный в остатке твердый этиловый эфир 4-хлор-6-этилциннолин-3-ил-карбоновой кислоты растворяют в смеси 10 мл диметилформамида и

25 мл этилацетата. Образовавшийся раствор перемешивают, добавляя

0,76 г боргиБрида натрия. Смесь перемешивают 2 ч и затем прибавляют 40 к смесь 30 мл 1 н. соляной кислоты и 150 мл этилацетата, реакционную смесь разделяют. Этилацетатный слой промывают водой (Зх50 мл), сушат над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат упаривают под разрежением до небольшого объема. Прибавление петролейного эфира (t ФО-60 С) вызывает выделение кристаллического этилового эфира б-этил-1,4-дигидроциннолин-3-ил-карбононой кислоты, е 171-173 С. К перемешиваемому раствору 4,25 r этилового эфира б-зтил-1,4-дигидроциннолин-3-ил-карбоновой кислоты в 400 мл этилацетата прибавляют 13 г тетраацетата свинца. M

Суспензию перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем встряхивают с 400 мл воды и смесь разделяют. Этилацетатный слой промывают водой (Зх х200 мл), сушат над сульфатом магния щ и фильтруют. Фильтрат упаривают почти до 20 мл и приливают около 50 мл петролейного эфира (t„„„ 40-60 С . Обо разовавшуюся смесь отфильтровывают этиловый эфир б-этилциннолин-3-ил-карбоновой кислоты, 71-73 С п .

Пример 2 . Аналогично примеру 1 получают следующие соединения: б-н-бутилциннолин-3-ил-карбоновую кислоту, с „ 131-3 С; 6-(динихрофенил)-циннолин-3-ил-карбоновую кислоту, tù, 196-198 С.

Пример 3. К перемешиваемому раствору 3,3 r этилового эфира б-бромциннолин-3-ил-карбоновой кйслоты в 20 мл этанола прибавляют 50 мл

1.r гидроокиси натрия и раствор кипятят при атмосферном давлении до удаления большей части этанола и затем в течение 30 мин нагревают при

100 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С и устанавливают рН = 2 в смеси прибавлением концентрированной соляной кислоты. Образующийся тнердый осацок отфильтронывают и промывают водой. Продукт — 6-бромциннолин-3-ил-карбоновую кислоту, после перекристаллизации из водного спирта имеет <пп 203-204 С.

Сложный этиловый эфир, применяемый в качестве исходного реагента, получают следующим образом.К перемешиваемому безводному зтилоному спирту (50 мл), охлажденному до -40 C прибавляют по каплям 2 мл тионилхларида, после чего раствор перемешивают 10 мин при -40С C и добавляют 3,0 г б-бром-4-оксициннолин-3-ил-карбононой кислоты. Перемешинание продолжают и смеси дают нагреться до 20 С и выдерживают при этой температуре и перемешинании до утра. Затем реакционную смесь кипятят с дефлегмацией 1 ч и охлаждают на льду. Смесь отфильтровывают и твердый остаток промывают безводным спиртом. Получают этиловый эфир б-бром-4-оксицинно< о лин-3-ил-карбоновой кислоты, сп„ 253 С.

К 3 r этилового эфира б-бром-4-оксициннолин-ил-3-карбононой кислоты прибавляют 35 мл тионилхлорида и

1 каплю диметилформамида. Смесь постепенно нагревают до кипения, и продолжают нагревать при этой температуре с дефлегмацией до прекращения выделения газа. Раствор упаринают под разрежением Остаток суспендируют в 25 мл сухого толуола и упаривают. Полученный в остатке твердый этиловый эфир б-бром-4-хлорциннолин-ил-3-карбоновой кислоты растворяют в в смеси 10 мл диметилформамида и

90 мл зтилацетата. Полученный раствор охлаждают до 0-5 С и перемешивают, добавляя 1,5 г боргидрида натрия. Смесь продолжают перемешивать

2 ч и переносят в смесь 1 н. соляной кислоты (200 мл) и этилацетата (150 мл). Слои разделяют и этилацетатный слой промывают водой (21100мп), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Полученный раствор этилового эфира б-бром-1,4-диоксициннолин-З-ил856382

Формула изобретения

Составитель Т.Якунина.Редактор П.Коссей Техред Н. Келушак Корректор Н.Швьщкая

Заказ 6983/90 Тирам 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 ° Иосква, X f35 Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.увгород, ул.Проектная,4

-карбоновой кислоты в этилацетате нагревают до кипения с дефлегмацией и затем прибавляют 10 г двуокиси магния. Смесь кипятят с дефлегмацией

36 мин и затем отфильтровывают. Фильтрат у аривают до объема около 25 мл и прибавляют петролейный эфир (t«6080 С), отделяйт выкристаллизовавшийся при этом этиловый эфир 6-бромциниолин-3"ил-карбоиовой кислоты, Пример 4. Подобно описанному в примере 3 и приманяя соответст- 0 вунищие исходные соединения, получают ц следующие соединения: 6-циклогексил-, иниолин-3-ил-карбоиовую кислоту, t ° „„. 159 — 161 С; 6-фенилциннолине о

-3-ил карбоновую кислоту, t.„„ 216" 15

218 С, и 6-хлорциннолки-3-ил карбоновую кислоту,t 207-208 C.

Способ получения циннолин-3-ил-карбоновых кислот формулы где А представляет собой бенэольное кольцо, не замешенное или замещенное одним или двумя заместителями иэ группы С„ н-алкила, С -циклоалкнла, С„ >-алкоксигруппы, бейзила, аминогруппы, С„ +-алкиламиногруппы, нитро-. группы, атомов галоида илн фенила, .: не замещенного или замещенного одним или двумя заместителями иэ группы

C -алкоксигруппы, нитрогруппы или атомов галоида, или их солей, за исключением циннолин-3-ил-карбоновой кислоты и ее соли, о т л и ч а юшийся тем, что соединение формулы П где А имеет вышеприведенные значения, -и С4 представляет собой алкоксикарбонйл, фенилалкоксикарбонил, феноксикарбонил, цианогруппу, карбамоил или тиокарбамонл, подвергают гидролизу гидроокисью щелочного металла или неорганической кислотой в присутствии воды и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Заявка Великобритании

9 1880093/23-04, кл. С 07 0 237/28, 06.02.73.