Способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5- дигидрофурана

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТОКСИ-2-ДИМЕТОКСИМЕТИЛ-2,5-ДИГИДРОФУРАНА действием галоидсодержащего агента на фурфурол в среде метанола с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре минус 20 - 0^oС со скоростью 0,1 - 0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании брома процесс проводят при температуре минус 20 - минус 10^oС.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании хлора процесс проводят при температуре минус 10 - 0^oС. Предлагается усовершенствованный способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана. Это соединение находит применение в качестве промежуточного продукта в синтезе физиологически активных веществ, в частности для получения 10 [β -[1,4-диазабицикло(4,3,0)нанонил -4-пропионил]-2-хлорфенотиазина (нонахлазин) и нейролептика -γ-{ N-[1,4-диазабицикло(4,3,0)нонанил] про- пил}-п-фторфенилкетона (азабутрон). Известный способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофура- на электролизом диметилацеталя фурфурола в присутствии бромистого аммония. Недостатком этого способа является недостаточно высокий выход целевого продукта (82% в расчете на диметилацеталь фурфурола и 74% в расчете на фурфурол), необходимость специального оборудования, а также необходимость получения диметилацеталя фурфурола из малодоступного метилортомуравьиного эфира. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ получения 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана, заключающийся в том, что фурфурол подвергают взаимодействию с метанольным раствором метилгипобромита, который получают предварительно растворением брома или хлора в метаноле в присутствии нитрата серебра и выделяют целевой продукт нейтрализацией реакционной массы газообразным аммиаком, осадок образующегося бромистого аммония отфильтровывают, отгоняют метанол и целевой продукт перегоняют в вакууме. Недостатками данного способа являются низкий выход целевого продукта (50% ), сложность выделения, так как в реакционной массе остается хорошо растворимый в спирте галогенид аммония, а также то, что метилгипобромит является взрывоопасным и затрудняет использование данного способа в промышленном масштабе. Целью изобретения является повышение безопасности и упрощение технологии процесса, а также увеличение выхода целевого продукта. Эта цель достигается тем, что галоген вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре -20^о 0^оС со скоростью 0,1-0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола с последующей нейтрализацией реакционной смеси водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла и экстракцией целевого продукта органическим хлорсодержащим растворителем. Отличие этого способа от известного состоит в том, что в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре -20-0^оС со скоростью 0,1-0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем. Прибавление брома проводят в температурном интервале -10 -20^оС, а пропускание хлора в интервале 0 -10^оС. Проведение процесса при более низких температурах замедляет течение реакции и приводит к снижению выхода, тогда как при более высокой температуре протекают дальнейшие превращения образующегося ацеталя, что также ведет к понижению выхода. В приведенных границах скорости введения галогена и температурных интервалах в реакционной массе не обнаружилось присутствия свободных метилгипогалогенитов. При соблюдении указанных условий проведения процесса скорость галоидирования фурфурола значительно выше, чем конкурентная реакция образования метилгипогалогенитов. При проведении процесса в производственных условиях целесообразно использовать небольшой избыток фурфурола (5-10%). В этом случае не вошедший в реакцию фурфурол и образовавшийся в условиях реакции диметилацеталь фурфурола легко отделяются от целевого продукта при перегонке. Выделение целевого продукта осуществляют следующим образом. Реакционную массу выливают в охлажденный до 0^оС водный раствор основания и продукт экстрагируют хлорсодержащим органическим растворителем. В качестве оснований могут быть использованы водные растворы аммиака или карбонатов щелочных металлов. Предпочтительно используют водный раствор аммиака. В качестве растворителя для экстракции предпочтительными является хлористый метилен, дихлорэтан, хлороформ. После отгонки растворителей целевой продукт выделяют вакуумной перегонкой. Как показало хроматографическое и масс-спектроскопическое изучение 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана, он представляет собой смесь двух стереоизомеров формул При газожидкостной хроматографии 2,5-диметокси-2- диметоксиметил-2,5-дигидрофурана (хроматограф типа "Цвет-100" c пламенно-ионизационным детектором, колонкой из нержавеющей стали длиной 3 м, твердый носитель Chromaton N-AW-DMCS, 0,200-0,250 мм, с 15% полиэтиленгликоля Carbowax 6000, расход азота 10 мл/мин, температура колонки 190^оС, температура испарителя 230^оС, температура детектора 230^оС на хроматограмме имеются два пика со временем удерживания 23,7 и 28,8 мин, соответствующие двум стереоизомерам, которые при масс-спектроскопическом изучении дают одинаковое значение молекулярного иона (203) и одинаковую фрагментацию (исследования проводили на приборе хромато-масс-спектрометре МАТ-112 при 70 cv, температура испарителя 220^оС, имеющем хроматографическую колонку w 1,5 м, 3% S ε 2250). Образование в результате реакции двух стереоизомеров не имеет значения для проведения последующих реакций в связи с тем, что при этом из обоих изомеров образуется одно и то же вещество 3,4-дигидропирроло [1,2-а] пиразин. П р и м е р 1. В четырехгорлую литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и капельной воронкой, помещают 96 г (1 моль) перегнанного фурфурола и 700 мл абсолютного метилового спирта. К охлажденной до -20^оС реакционной смеси прибавляют при перемешивании по каплям 160 г (1 моль) брома в течение 2 ч, поддерживая температуру реакционной смеси -10 -20^оС. Смесь выдерживают при указанной температуре и при перемешивании еще 2 ч. После выдержки реакционную массу выливают постепенно в смесь 200 мл 25%-ного водного раствора аммиака и 1000 г льда и экстрагируют хлористым метиленом 3 раза по 300 мл. Хлорметиленовые экстракты объединяют, хлористый метилен отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 82-90^оС/4 мм, рт. ст. n²⁰_D 1,4480. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксисиметил-2,5-дигидрофурана 174 г (85,3%). П р и м е р 2. Процесс проводят аналогично примеру 1, но после выдержки реакционную массу выливают по частям в смесь 800 мл 25%-ного водного раствора поташа и экстрагируют хлороформом три раза по 300 мл. Хлороформные экстракты объединяют, хлороформ отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 80-89^оС/4 мм рт.ст. n²⁰_D1,4485. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 165 г (80,9%). П р и м е р 3. Процесс проводят с теми же количествами и по той же методике, как в примере 1, но прибавление брома проводят в течение 5 ч, затем смесь выдерживают 15 мин при -10 -20^оС и подвергают переработке, как в примере 1. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 84,8% П р и м е р 4. В четырехгорлую литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и трубкой для пропускания хлора, помещают 96 г (1 моль) перегнанного фурфурола и 700^о мл абсолютного метилового спирта. Смесь охлаждают до -10^оС и пропускают при перемешивании 71 г (1 моль) хлора в течение 2 ч, поддерживая температуру в интервале 0 -10^оС. По окончании пропускания хлора смесь выдерживают еще 1 ч при 0 -5^оС. После выдержки реакционную массу выливают в смесь 200 мл 25%-ного водного аммиака и 1000 г льда и экстрагируют хлороформом 3 раза по 300 мл. Хлороформные экстракты объединяют, хлороформ отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 72-80^оС/2 мм рт.ст. n²²_D 1,4480. Выход 2,5-диметокси-2-димектоксиметил-2,5-дигидро-фурана 177 г (86,7%). П р и м е р 5. Процесс проводят с теми же количествами и по той же методике, что в примере 4, но пропускание хлора проводят в течение 5,5 ч и затем сразу подвергают переработке, как в примере 4. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофу- рана 80,1% П р и м е р 6. Процесс проводят в условиях примера 4, но после выдержки реакционную массу выливают по частям в смесь 600 мл 25%-ного водного раствора соды и 1000 г льда и экстрагируют дихлорэтаном три раза по 300 мл. Дихлорэтановые экстракты объединяют, дихлорэтан отгоняют, остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип. 70-78^оС/2 мм рт.ст. n²⁰_D 1,4485. Выход 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана 170 г (83,3%). П р и м е р 7. В раствор 201,6 г (2,1 моль) перегнанного фурфурола в 1400 мл метилового спирта при перемешивании и температуре 0 -10^оС пропускают 142 г (2 моль) хлора в течение 3 ч. Реакционную массу выдерживают 15 мин и перерабатывают по методике примера 4. При перегонке получают 14 г смеси фурфурола и диметилацеталя фурфурола с т.кип. 50-60^оС/14 мм рт.ст. и 341 г (82,7% ) 2,5-диметокси-2-диметоксиметил-2,5-дигидрофурана с т.кип. 71-80^оС/2 мм рт.ст. Этот способ позволяет избежать использования взрывоопасных метилгипогалогенитов, что приводит к повышению безопасности процесса, а кроме того, позволяет увеличить выход целевого продукта до 86,7% Выделение целевого продукта осуществляют более простым способом, чем в известном способе.

Формула изобретения

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИМЕТОКСИ-2-ДИМЕТОКСИМЕТИЛ-2,5-ДИГИДРОФУРАНА действием галоидсодержащего агента на фурфурол в среде метанола с последующей нейтрализацией реакционной смеси и выделением целевого продукта, отличающийся тем, что, с целью повышения безопасности процесса, упрощения технологии и увеличения выхода целевого продукта, в качестве галоидсодержащего агента используют молекулярный галоген и его вводят в метанольный раствор фурфурола при температуре минус 20 0^oС со скоростью 0,1 0,5 моль/ч на 1 моль фурфурола, а нейтрализацию реакционной смеси осуществляют водным раствором аммиака или карбоната щелочного металла с последующим выделением целевого продукта экстракцией органическим хлорсодержащим растворителем. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании брома процесс проводят при температуре минус 20 минус 10^oС. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что при использовании хлора процесс проводят при температуре минус 10 0^oС.