Способ получения производных 2-окси-2-фенилэтиламина или их солей

 

О П И С А Н И Е (,)932982

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сеоз Соееммнх

Сецналнстмцесинх

Раслубнттн

К йАТЕНТУ (63) Дополнительный н патенту

2673556/283539 (32) Заявлено 18,10,79 (22y23-04

12. 10.77, (23) Приоритет 11,1078 (ЗД 26.10,77, 23. 12.77, (З1)122034,128436 21 06 78

155352, 74964 (331 Япония

Опубликовано 30,О5, 82. Бюллетень № 20

/ ъ (51) М. Кл.

С 07 С 91/16//

А 61 К 31/13 ртауааратщхтай хаттхтвт сесе ао аехан взвбрвтехай а еткрытий (53) УДК 547.233, .07 (088.8) Дата опубликования описания 30.05,82

Фр

"Ямаисути ФармасЬютииад Ко, Лтд." (Япония) (7)) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ОКСИ-2-ФЕНИЛЭТИЛАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Z нуфог д gH< я g (g ) .р4 (у)

ОН В где R

3

Кзобретение относится к спосс бу получения новых производных

- водород, галоген, низшие апкильт, алкокси-, алкилтиогруппа или влкилсупьфонил; l0

- одинаковые или разные водо) род или низший анкил; — врип, который в качестве заместителя может содержать низшую алкокси- ипи оксигруп- 15 пу; бензодиоксановая циклическаяя группа; фенокси- ипи фениптиогруппв,которая может содержать один ипи два заместителя, таких как галоген, окси-, 20 метоксигруппа, ацети п карбвмоил, низшие анкил, алкоксигруппв, апкоксикарбонип, алкенип и алкенилоксигруппа;

- 0 ипи 1-3, 25

2-окси-2-фени пэти ламина обшей форму лы ипи их солей, обпвдвюших аС. и (3 -адреноблокируюшим действием и проявляющих антигипертонический эффект.

Известно, что некоторые производные

2-окси-2-фенилэтиламина обладают с6 или Р -адреноблокируюшим действием, в также проявляют сильный антигипертонический эффект (11.

Известен способ получения аминов реакцией галогенгидринов нли содержаших эпоксигруппу соединений с различными аминами (2), Цель изобретения — расширение средств воздействия на живой организм.

Укаэанная цель. достигается способом получения новых производных 2-окси-2фенипэтилвмина обшей формулы I, где

9329

25 значени ) -Р14 и 11 определены выше.

Указанные соединения содержат 1-4 асимметрических атомов углерода, а следовательно, включают рацемические соединения, смеси их и оптически-активные вещества. Разделение рацемата ведут обычным способом, например фракционной кристаллизацией или разделением бензильного производного формулы I с помощью хроматографии на силикагеле с 10 последующим дебензилированием бензи льного производного.

Способ заключается в том, что галогенгидрин или эпоксид общей формулы .

15 з

1 где g — оксигруппа; галоген или

X u Y вместе образуют эпоксидный цикл; имеет указанные значения,,обрабатывают амином общей формулы где Я -g и П - как указано выше, в

2 среде органического растворителя, и, при З0 необходимости, переводят полученный целевой продукт в его соль.

Как правило, в качестве органического растворителя используют этанол, процесс проводят при кипячении с обратным 55 холодильником в течение 3-6 ч, целевой продукт выделяют колоночной хроматографией на силикагеле.

Й р и м е р 1. Смесь 3,3 г 1-метил-З-фенилпропиламина, 50 мп этанопа

40 и 2,5 г 3-(2-бром-1-оксиэтил)бензолсульфонамида кипятят с обратным холодильником 4 ч при перемешивании. После охлаждения реакционной смеси этанол отгоняют в вакууме. Остаток растворяют в 50 мл бензола, выпавшие кристаллы отфильтровывают, бензол отгоняют в вакууме. Затем полученное маслянистое вязкое вещество хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью хлороформа и этанола (8,5:1,5, по объему) и получают 1,1 г вязкого маслянистого вещества. Это вещество снова хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют смесью этилацетата и метанола (9;1, по объему) и получают 0,4 г в виде 3-(1-окси-2-(1-метил 3-фенилпропиламин)-этил1-бензолсульфонамида

8г 4 в виде аыорфного порошка, Продукт имеет следующие физические и химические свойства:

1 ) аморфная форма

2) элементарный анализ:

Рассчитано, %: С 62,04; Н 6,94;

N 8,04

С Q Н g 4Ê 20 5

Найдено, %: С 62,13; Н 6,88;

Й 8,06

3 ) ЯМР-спектр (C P C Pq), часть/млн:

1,03 (ЗН, d СйСН )

4 66 (1Н, N СНОН)

Пример 2. В 200 млэтанола растворяют 2,1 r (0,012 моль) изомера

° (1, ) 1-(1,4-бензодиоксан-2-ил) этиламина и 1,4 г (0,006 моль) 2-хлор-5эпоксиэтилбензолсульфонамида. Раствор кипятят 3 ч с обратным холодильником при перемешивании, этанол отгоняют в вакууме и получают вязкий маслянистый продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем, элюцию проводят этилацетатом. Затем этилацетат полностью отгоняют в вакууме и получают

1,1 г изомера (3 ) 2-хлор-5-Ll-îêñè-2- (1, 4-бе нзодио ксан-2-ил) эти лами н)бензолсульфонамида, Свойства этого продукта:

1) аморфная форма

2) анализ

Рассчитано, %: С 52,36; Н 5,1Э;

М 6,78

С, Н „К,0 5С Р

Найдено, %: С 52,09; Н 5,21;

Я 6,52

3) ЯМР-спектр (C0CCg), часть/млн:

i,12 (ЗН, d СНСН ), 4,67 (1Н, g CHOH .

4) масс-спектр: 412 (М ).. По методике примера 2 получают соединения примеров 3-9

Пример 3. 2-Хлор-5-(1-окси-2- (1-мети л-3-фени лпропи ламин ) э тип)бе нзо лсу пьфон амид.

Физические и химические свойства;

1) аморфная форма

2) анализ

Рассчитано, %: С 56,46; Н 6,05;

И 7,32 с H23N203SC

Найдено,Ъ: С 56,67; Н 6,18;

7,29

3) ЯМР (СРС0 ), часть/млн:

1,05 (ЗН, d СНСН,)

4,60 (1Н, q CHOH)

4 ) масс-спектр: 382 .(М ) 932982

25

53,50; Н 6,14;

Пример 4. Хпоргидрат 3-хлор-5- (1-окси-2- (1-мети и-3-фени пп ропи иамин ) -эти п1-бензо псу пьфонамида.

Физические и химические свойства:

1 ) аморфная форма 5

2) анализ

Рассчитано, %: С 51,55; Н 51,77;

М 6,68

Найдено, %: С 51,35; H 5,74; (4 6,41 10 з) ЯМР (CDce + D,о + 8 <,соз), часть/мпн:

I 1,09 (ЗН d СНСН )

4,72 (1Н, rn CHOH)

Пример 5. 5-Il-Окси-2-(мети и-3-фени ппропи ламин )-эти и)-2-мети птиобензопсу пьфонами д.

Физические и химические свойства:

1) т. пп 109-110 С

2) анализ .Рассчитано, %: С 57,84; Н 6,64;

N 7,10

С1о Н2 Я20 52.

Найдено, %: С 57,54; Н 6,77;

К 6,93

3) ЯМР (CDCOg), часть/мпн1 1,12 (зн, д Снсн ), 2,58 (зн, Ь сн );

4,70 (1Н, m СНОН).

Пример 6. 5-(1-Окси-2-(2-.(2-клорфенокси у-1-мети кэти ламин) этик)-2-мети пбензопсу пьфонамид.

Физические и химические свойства:

1) аморфная форма

2) анапиз

Рассчитано, %: С 54 20; Н 5 81; 35

7,02

CI gP20qSC

Найдено, %: С 54,02; Н 5,67;

К 6,66

3} SIMP (СОСЯд), часть/1 1,15 (3H, д СНСН ), 2,60 (3H, g СН 1

4,70 (1Н, rn СНОН).

Пример 7. 5- (1-Окси-2-(1-метил-3-фениппрони ламин)-этиII) -2-метипсупьфонипбензопсульфонамид. 45

Физические и химические свойства;

1) т. пп. 136-145 С

2) анализ

Рассчитано, %: С и 6,54

С 1 Н2 Я 20 5

Найдено, %, С 53,61; Н 5,94;

Й 6,63

3) ЯМР (Д -PMCO), часть/мпн: 1,00 (3H, Д СНСН ), 3,92 (ЗН, S СНБО )

4,87 (3H, pl СНОН).

Пример 8. Фумарат 2-бром-5— (1-окси-2- (1 -мети п-3-фениппропипамин )-этип) бензопсупьфонамида.

Физические и химические свойства:

1 ) аморфная форма

2) анализ

Рассчитано, l С 49,49; Н 5,19;

5 5,77

С20Н25И О5В 5

Найдено, %: С 49,76; Н 5,28;

, 5,51

3) ЯпiP (д(,— ьмсО), часть/мпн:

1,29 (3H, rq СНСН ), 5,02 (1Н, rn

CHOH).

Пример и. 5-fl-Окси-2-(2-(2-метоксифенокси-l, 1-диме ти пэтн пами н)эти п)-2-мети лбенэолстльфонимил.

Физические и химические свойства:

1) т.пп. 161-162 С

2) анализ

Рассчитано, %: С 58,80; Н 6,91;

К 6,86

С20Н23М205Б

Найдено, %: С 58,52; Н 7,11;

К 6,67

3) ЯМР (СВС 5+3 -1 .1МСО), часть/мпн:

17 (6H 5 С(СНЗ)2), 2,64 (ЗН

5,СН 3,79 {3H, 5 ОСНЗ) 4 64 (1Н, q СНОН).

Пример 10. В 70 мп этанопа растворяют 2,26 г 2-фениптиоэтипамина, После добавления к раствору 3 г 5-эпоксиэтип-2-метнпбензопсупьфонамида смесь кипятят 6 ч с обратным хоподипьннком. После охлаждении реакционной смеси этаноп отгоняют в вакууме и получают светло-желтый маспянистъ1й продукт. Этот продукт хроматографируют на колонке с сипикагепем и поспедоватепьно эпюируют смесью бенэопа и этипаиетата (1:1, по объему), эти папетатом и смесью этипацетата и метанопа (9:1, по объему) получают 850 мг светложелтого маслянистого продукта. Продукт . кристаппизуют иэ небольшого копичестBB ИЗОПРОПаНОПа э КРИСТ& И1йл1 ОТфн ПЬТРОВЫ вают, промывают эфиром и получают

385 мг 5- (1-окси-2-(2-фениптиоэтипами н ) этип)-2-мети пбензопсупьфонамида в виде беснветных кристаллов. Продукт имеет спедуюшие физические и химические свойства:

1) т. дп. 100,5-103,5 C

2) эпементарный анализ:

Рассчитано, %: С 55,71; Н 6,05;

К 7,64; 5 16,50

СП Н22Й20 Ь2

Найдено, %: С 55,46; Н 6,12;

7,62; 5 17,22

3) ЯМР-спектр (CQC8p+d,— DМСО), чавть/мпн: 2,64 (ЗН, g СН -,:) 4,69 (1Н, 1р СНОН).

932982 го

По методике примера 10 получают соединения примеров 11-26.

Пример 11. Хлоргидрат 2-хлор-5-(1-окси-2-(2-фени лтиоэ типам и н )— эти л) -бе нж) псу льфонамида.

Физические и химические свойства:

1 ) аморфная форма е

2 ) анаж з

Рассчитано, %: С 45,39; Н 4,76;

М 662 1о

Cl6Hl9CPN205S2 Нсс

Найдено, %: С 45,26; Н 7,79;

N 6,54

3) ЯМР (Д -DMCO+CDCO +ZP+

+Яа СО4 ), часть/мпн: 4,62 (1Н, (СНОН)

Пример 12. Хлоргидрат 5-(1-окси-2-(2- (4-хлорфе нокси )-эти ламин)— этип)-2-иетипбензопсупьфонвмидв.

Физические и химические свойства:

1) т. пп. 169-172оС.

2) анализ

Рассчитано, %: С 48,46; Н 5,26;

N 6,65

С17 Н,й20

К 6,51

3 ЯМР (d -DMCO+D 0+HateÑÎ, часть/мпн: 2,64 (ЗН, Я CH -©) 4,80 (1H, ) CHOH). зо () p .и и е р 15. 5-(1-окси-2-(2-(4- окси-2-метоксифенокси)-втипэмин) этип)-2-мети лбе нзолсульфонамид.

Физические и химические свойства:

1) т, пл. 189-191 С

2) анализ

Рассчитано, %: С 54,53; Н 6,10; )ч 7,07

С(в Н24М206 5

Найдено, %: С 54,46; Н 6,19;

7,13.

3) ЯМР (d»,— QMCO), частьlмлн;

2,58 (ЗН, 5g СН(-©) 3,68 (ЗН, 5

ОСН }, 4,92 (1Н 1п CHOH).

Пример 14. 5-12-12-(4-Аппнп-2-метоксифенокси )-эти ламин)-1-оксиэтил)-2-метипбензопсупьфоввмид.

Физические и химические свойства:

1 ) т. пп. 1 52-1 54 С

2} анализ

Рассчитано, %; С 59,98; Н 6,71;

К 6,66

C2l H2$82C5 S

Найдено, %: С 59,88; Н 6,79;

6,74

3) ЯМР (с 6 — ВМСО), часть/мпн;

),60 (ÇH, Я„СН -©) 3,76 (ЗН, 5

ОСН ), 4,76 (1Н, t. СНОН).

Пример 15. 5- 1-Окси-2-(2-оксиметилфенокси)-этипемин)-этип)-2мети пбе нзолсу льфон амид.

Физические и химические свойства:

1) т. пл. 129-130 С

2) анализ

Рассчитано, %: С 56,83; Н 6,36;

И 7,36

Найдено, %: С 56,69; Н 6,43;

К 7,44

3) ЯМР (d(,- DМСО), часть/млн:

2,56 (ЗН, Я СН -(. ) 4,03 (2Н, 4, СНгСНгО), 4,51 (2Н, с) CH OH): 4,68 (1Й, 4 CHOH).

Пример 16. 2-Хлор-5-(1-окси-2- (2- (2-метоксифенокси ) -1-мети пэти помин)-этноj-бензопсупьфонвмид.

Физические и химические свойства:

1) т. пл. 176-179 С

2) анапиз

Рассчитано, %: С 52,11; Н 5,59;

К 6,27

СЩН2 С0 Н2055

Найдено, %: С 52,19; Н 5,66;

Й 6,09

3) ЯМР (d6 — Q MCO+CDC0@) часть/

/мпн: 1,15 (ЗН, Д CHCHg), 3,82 (ÇH, Q, ОСН ), 4,85 (1Н, Ы СНОН).

Пример 17. 2-Метин-5-(2-, — (1, 1-димети л-2-фенокси эти лами н )-1-оксиэтил) -бензолсупьфонамид.

Физические и химические свойства:

1) т. пл. 184-185 С

2) анапиз

Рассчитано, %: С 60,30; Н 6,92;

Я 7,40

С((1 Н26М 20 5

Найдено, %: С 60,36; Н 7,04;

1 (7,45

3 ) ЯМР (g Z -D MCO), часть/мпн:

1,12 (6Н, Q С(СН2)2}, 2,62 (3H,S

С114(©) 3 76 (2Н, 5 ССН20) (4т68 (1Н,-Ь СНОН).

Пример 18. 5-(2-12-(2-аллилоксифенокси)-этипвмин)-1-оксентии)-2мети лбе нзолсульфонамида.

Физические и химические свойства;

1) т. пл. 141-142 С

2) анализ

Рассчитано, %: С 54,23; Н 6,14;

6,32 с,он„й,0,5 HcL

Найдено, %: С 53,98 Н 6,17; (6,48

3) ЯМР (d,- 0МСО+ОО+йа,сО„), часть/млн: 2,64 (ЗН. 5 СН -Я ) - 1 78 (. 1й, rn СНОН),. 6,08. (1H, 1т) ОСН2СН)СН ).

9 932982

Пример 19. 5-(1-Окси-2-E4- N — (4-хлор-2-метоксифенокси) этиламин1— (-«>««I)-2-метнлбензолсульфонемнд.

Физические и химические свойства:

1) т. пп. 124-126 С 5

2) анапиз

Рассчитано, : С 52,11; H 5,59;

М 6,75

C (8.Н 3N2O(55C0

Найдено, %: С 52,24; Н 5,48; 1О (((6,69

3) ЯМР (dg -DМСО), часть/млн, 2,57 (ÇH, 5 СН -©), 3,77 (ÇH, 5

OCH5(), 4,68 (1Н, д СНОН)..

П р н м е р 20. 5-(2-(2-(2-влетел >> феноксн)-этлпемлн)-1-око«э>«« -2-метл«- 2 бе нзо псу пьфонамид. С

Физические и химические свойства: (1) т. пп. 104-106 С

2} анапиэ 20

Рассчитано, : С 58, 15; Н 6,16;

Й 7.14 х

С Н24(((20

Найдено, : С 57,99; H 6,07;

Й 7,11 25

3) ЯМР (d - )МСО), часть/мпн:

2,45 (6H,. 5 CH5 Q + g 4 >,66 (1Н, щ CHOH). сосн

Пример 21. Хпоргидрат 5-(2— (2-(4-карбомонпфен окси ) -эти дами н1 -1-.

-око«нелл)-2-метнлбензопсульфонвмпдв.

Физические и химические свойства, 1) т. пл. 180-182 С

2) анапиэ

Рассчитано, %: С 50,29, Н 5,63;

М 9,77

CigH2gNgOg НСР

Найдено, %: С 50,11; Н 5,78;

К 9,51

3) ЯмР (d (,-12мсО+020+ N02cog), часть/мпн: 2,58 (ЗН,- S CH>-©) 2,95 (2Н, Г. g СН2СН2), 4,08 (2Н, g

СНгСН20), 4,68 (1Н, 4 СНОН). (.

Пример 2. 5-51-Окси-2- » > > г)

-(2-вплнлокснфенокс«)-э>ллем«н(-этик)-2-метоксибе нзопсупьфонамид.

Физические и химические свойства:

1) т. пп. 156-158 С

2) анализ

Рассчитано, %. С 56,86; Н 6,20;

К 6,63

C20H26 N 2O(5 Ь

Найдено> %: 56,55; Н 6,24;

N 6,67

3) ЯМР (с(- DMCO), часть/мпн:

2,72 (2H; d СЛ!СНг@,,92 (2Н,t., СН2СН 2), 3,90 (ЗН, g ОСН2), 4,03, 2Н, 4 СН2СН20), 4,40-4,80 (ЗН, СН„СН«СН+СНОН) ..

Пример 23, 5-}1-Окси-2-(2

-(2-карбамоипфе нокси )-этипамин)-эти п -2-мети псу пьфонамид.

Физические и химические свойства:

1) т. пп. 148-150 С

2 ) ана пиз

Рассчитано, %: С 54;95; Н 5,89;

5(10,68

C g Н2 М О Ь

Найдено, : С 55,10; Н 5,91;

10,74

3) ЯМР (с) 6 — QMCO), часть/мпн: ,59 (ÇH, 5, СН -©) 2,74 (2Н, d

НСНгй) > 3,01 (2Н, t СН2СН2((() > 4,22

2Н. Ф СН СН20), 4>73 (1H, 4 СНОН).

Пример 24. 5-(1-Окон-2-(3(4-оксифени п)-1-мети ппропи нами но)— этлп)-2-метнпбепзопсульфвмнд гндропорид.

Физические и химические свойства; мореная форма.

П р н м е р 25. 5-(1-Оксе-2-(2(2-эти пфенокси } -э типами но) -э ти л)-2мети пбензо псу пьфони нам ид гидрохпорид., Физические и химические свойства: т. пп. 153-155 С.

>О Г! р н м е р 26. 5-(2-(2-(2-Метокси-4-метоксикарбонипфенокси )-этипами«о)-1-око«нелл)-2-метнпбензопсупьфона д, Физичес кие и химические свойства: у т. пп. 142-144 С.

Фармакологическое действие попученных соединений опредепяют спедуюшим образом. . Действие типичных соединений по иэоб.

iф ретению сравнивают с действием 5-Pl-окси-2- (1-мети и-3-фе ни пп ропи и )-ами ноэтип)-сапиципамида (обычное название пабета поп ) .

A. а . -Адренобпокируюшее действие: а) давпение крови измеряют у крыс, анестезированных уретаном и леченных ,пентопинием. Измеряют действие проб (внутривенная инъекция) с целью антагонизма гипертенсивной реакции на фенип 0 ферин (10 мкг/кг внутривенно).

Результаты испытаний приведены в табп. 1. в) Р -адренобпокируюшее действие опредепяют по методике Тхикава, Такенака и сотр., 197.3.

Определяют частоту биения сердца у крыс, которым предваритепьно вводят резо >пин (8 мг/кг интраперитонапьно) за

932982

16 ч перед опытом, этих крыс анестезируют фенобарбитапом (55 мг/кг интраперитонапьно) и перерезают блуждающий нерв на хвосте. Определяют действие проб в5 на противодействие вызванной изопротереЬ иолом (0,1 мкг/кг внутривенно) тахикардии (см. табл, 1).

В Антигипертоническое действие на крыс со спонтанной гипертонией: о

Внутривенное введение. Систологическое давление крови и частоту сердцебиения определяют прямым измерением давления крови у крыс со спонтанной гипертонией, у которых систопогическое давление крови выше 150 мм рт, ст., по методике Мирогами и сотр. 1969.

Результаты испытаний приведены в табл. 2, . о —, P «адреноблокируюшая активность го

Та 6 ли ца 1

Табли ца 2

Предлагаемое по примеру

-25 «+ 4,2

-11+ 3,3

-34+ 5,2

Известное (лабета пол) -10+ 3,6 среднюю величинуу + поправка по результатам опытов на 5-10 жи25 вотных

Предлагаемое по примепч

13

Известное (лабеталол) . 0,89

0,23

0,13

0,26

0,014

0,15 зо

Формула изо bpe тени я

Способ получения производных 2-окси-2-фенилзтипамина общей формулы

I

0,11 сн- бн -нн — (М.к, (i) он и — 0 или 1-3, или их солей

45 о т л и ч а ю Ш и и с я тем, что галогенгидрин или зпоксид обшей формулы II н,ибо g

50 Я

dH — (Нг — M и где Y — оксигруппа;

Х вЂ” галоген или X u Y вместе об.разуют зпоксидный цикл;

К - имеет указанные значения, 55 обрабатывают амином обшей формулы III где 1 - водород, галоген, низшие апкил-, алкокси-, алкиптиогруппа или

1 Ъ а лки псу льфонил и К вЂ” одинаковые или разные, водород нли низший анкил;

R - арик, который в качестве заместителя может содержать низшую алкокси- ипи оксигруппу; бензодиосановая циклическая группа; фенокси- или фенилтиогруппа, которая может содержать один ипи два заместителя таких как ганоген, оксн-, метоксигруппа, ацетнп, карбамоил, низшие алкил, алкокси группа, алкоксикарбонип, алке нил и алкенипоксигруппа;

Антнгипертонический эффект.П р и м е чан и е: Величины представляют собой

Н К-CR и -(CH21п-R Ш

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства, М., Медицина, 1972, т. 1, с. 217-226.

2. Бюлер К. и Пирсон Д. Органичес1о кие синтезы. М., Мир, 1973, т. 1, с. 504-507, 529-530. !

932982 14 где g - и n — как указано выше, в сре- арийтиогруппа, которые могут содержать ч а Ъ де органического растворителя с после- заместители. дующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде их солей.

Приоритет по признакам:

12.10.77 при К" - aonopoA, низший алкин или низшая апкоксигрупла;

26.10.77 при R — низшая алкилтио1 или низшая алкоксиГ уппа

23.12.77 при К и R — водород;

21.06.78 при R — арил, арипокси-, Составитель Ю. Хропов

Редактор С, Тараненко Техред А. Бабинец Корректор Н. Швыдкая

Заказ 3821/78 Тираж 448 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент",. г. Ужгород; ул. Проектная, 4