Способ получения производных фенилпирролидона или их кислотно-аддитивных солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

QHHCAHHE

ЙЗОБРЕТЕЛЯЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (51)М К 3

С 07 D 401/12

С 07 0 403/12.

С 07 D 413/12/(А 61 К 31/435 (22) Заявлено 310779 (21) 2791951/23-04 (23) Приоритет— (32) 01.08.78 (31) Р 2834114. 2 (33) ФРГ

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий

Опубликовано 30,1 081. Бктллетень Мо 40 (- З) 4К 547. 745 867. .4 822.3 861. .3.07(088 ° 8) Дата опубликования описания 30,1081

Иностранцы

Дитер Зайдельманн, Ральф Шмихен, Герт Пашельке и Бернд Мюллер (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Шеринг АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛПИРРОЛИДОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВН61Х СОЛЕИ

Н= Сн-С вЂ” М 5Н

II

О нсо

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпирролидона общей формулы

1 т 5 .о И

1 О (сна) Сн си -(а) М д

/".

t5

1 3

Н .10 где R — атом водорода или метоксил, R2- ац::локсигруппа с 1-6 атомами ) углерода, Rg — атом водорода или R> и Rq независимо друг от друга означают атом водорода, метил или гидроксил;

m и п=0 или 1, A — атом кислорода, группа СН-Rg или /Й-Rg

Где R9 атом водорода, группа« . е ъ и

О О

СИ (1иии 11 ( где Х вЂ” атом водорода или галоген а, метоксил или нитрогруппа, или их кислотно-аддитивных солей.

Соединения общей формулы )обладают сосудорасширякщим и понижающим 30 давление крови действием и могут нанти применение в медицине.

Известен способ получения производных пиперазина формулы 1У

0 О осн, н / 11

N- С вЂ” СН,- N С- СН=СЯ ОСН

2 5 осн, или его солей, который заключается в том, что M-(3,4,5-триметоксициннамоил)пиперазин формулы V нсо н,со подвергают взаимодействию с N-хлорацетилпирролидоном-2 формулы Vl

lI г 1

Я - CH2- С вЂ” 5

О в среде этилацетата при кипячении реакционной массы в присутствии карбоната натрия с последующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли (1 ).

878197

Цель изобретения — получение новых соединений, расширякщих ассортимент веществ, которые могут найти применение в медицине в качестве физиологически активных веществ.

Поставленная цель достигается настоящим способом получения соединений общей формулы ), который заключается в том, что замещенный фенил-2-пирролидон общей формулы I(10

0-(СН,)„-,СН- СН-(СИ,)„- Х и, 11, 1ф М

Н где Х вЂ” атом хлора или эпоксидная 5 группа с атомом углеро° па в P-ïoëîæåíèè, Rq, RZ, R g, l1l и п имеют Вышеука— занные значения,, подвергают; взаимодействию с вторичным циклическим амином общей формулы)Ц где А имеет вьплеуказанные значения, >5 в инертном растворителе при температуре выше комнатной и конечный продукт выделяют в свободном виде или в вщ е кислотно-аддитивной соли.

Для лечебных целей применяются сое-З динения формулы ), орально при дневной дозе 0,1-500 мг, предпочтительно 1-50 мг. Подлежащие приему орально формы лекарств содержат биологически активное вещество в количестве 0,05-500 мг, предпочтительно около 0,1-25 мг на единицу дозировки. Для приема лекарств биологически активные вещества могут быть в форме таблеток, гранул, порошков, капсул и т.п. Биологически активное вещест- 40 во принимается совместноi со вспомогательными веществами или носителями, как например, лактозой, стеаратом магния, каолином, сахарозой, кукурузным крахмалом, тальком,стеа- 45 риновой кислотой, желатиной, агарагаром, пектином и т.д.

Пример 1. 15,5 ммоль 4-(3†(2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифе— нилj-2-пирролидона растворяют в

50 мл метанола. После прибавления

15,5 ммоль 1-фенилпиперазина (95Ъного) греют 3 ч с дефлегмацией. После охлаждения реакционного раствора растворитель удаляют под разрежением при температуре 40 С. Остаток переносят в 50 мл 1н, соляной кислоты и дважды экстрагируют 100 мл хлороформа. Водную форму подщелачивают 2н. раствором едкого натра и затем трижды экстрагируют этилацетатом. 0

Объединенные вытяжки промывают насыщенным раствором поваренной соли, и после высушивания над сульфатом натрия подразрежением отгоняют растворитель. 65

Остаток перекристаллизовывают иэ этанола. Получают с выходом 61Ъный 4-(4-метокси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил) -2-оксипропокси) -фенил)-2-пирролидон с т. пл. 14 3-144О С. Соляной кислотой в эфире высаживают дигидрохлорид. T. пл. 167-169 С. 4 — (3— (2, 3-Эпоксипропокси) -4-метоксифенил )-2-пирролидон (т. пл. 124-126 ), используемый в качестве исходного продукта, получают взаимодействием 4"(3 -окс и-4 -ме тосифенил) -2-пирролидона с эпихлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде.

Пример 2. По способу, приведенному в примере 1, из 4-ГЗ-(2,3—

-э по ксипропокси) -4 -метоксифе HHJI j -2—

-пирролидона и вторичного амина получают соединения, указ анные в таб— лице, причем

В= - Cfg-C5i СБ -О

0iK К 0

И

Пример 3. Из 11,5 ммоль 4—

-(4 — (?, 3-эпоксипропокси) -3-метоксифенил)-2-пирролидона и 11,5 ммоль

1-фенилпипераз ина (95-о-ного) получают аналогично способу по примеру 1 с 74 -o- ным выходом 4 — 3-ме ток си-4— (3-(4 -фенилпиперазинил) — 2-оксипропокси)-фенил -2-пирролидон с температурой плавления 123-125 С (этанол, после хроматографии в метаноле / хлороформе 1/1) . Применяемый в качестве исходного соединения 4-(4- (2 3-э покс ипропокси ) -3-метоксифенил )-2-пирролидон (т.пл. 108-110 С) получают взаимодействием 4-(4-окси-3-метоксифенил)-2-пирролидона с эпохлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде .

Пример 4. Из 8,6 ммоль

4-(3 †(2,3-эпоксипропокси)-фенил)-2-пирролидона и 8,6 млоль 1-фенилпиперазина (95%-ного) по примеру 1 попучают с 77%-ным выходом 4 — 13-(2-окси-3-(4-фенилпиперазинил)-пропокси)-фенил )-2-пирролидон с т. пл. 8284О С (эфир, после хроматографии в метанол/хлороформе 2/8 ) . Применяемый в качестве исходного продукта 4-(З†(2,3"эпоксипропокси)j -2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 4†(3-оксифенил) -2"пирролидона с эпихлоргидрином и гидридом натрия в диметилформамиде.

Пример 5. Из 10 ммоль 5-f3-(2,З-эпоксипропокси)-4-метоксифенил)-2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95%-ного)получают с

52%-ным выходом 5- 3-(2-окси-3-(4-фенилпиперазин-1-ил)-пропокси)-4-метоксифенил)-2-пирролидон с т.пл.127-131 С (этанол).

878197

Применяемый в к ачес тве исходного соединения 5-(3- (2,3-эпоксипропокси)

-4-метоксифенил)-2-пирролидон (т.пл.140-142 C) получают взаимодействием 5-(3-окси-4-метоксифенил)-2пирролидона с эпихлоргидрином и. гид5 ридом натрия в диметилформамиде.

Пример 6. Из 10 ммоль 3-) 3-(2,3-эпоксипропокси)-4-метоксифенил )-2-пирролидона и 10 ммоль

1-фенилпиперазина (95Ъ-ного) получают с выходом 60Ъ 3-)3- (2-окси-3-(4!

О фенилпиперазин-1-ил) -пропокси )-4-ме" токсифенил -2 -пирролидонс т.пл.146147 С. Используемый в качестве исходного продукта 3-(3-(2,3-эпоксипропокси).-4-метоксифенил)-2-пирролидон 15 (т.пл. 110-112 С ) получают взаимодействием 3-(3-окси-4-метоксифенил)—

-2-пирролидон а с эпихлоргидрином с гидридом натрия в диме тилформамиде .

Пример 7. 20 ммоль.4- (3- 2О

-(2-хлорэпокси )-4-метоксифенил )-2-пирролидона растворяют в 50 мл диметилформамида. После прибавления

22 ммоль. 1-фенилпиперазина (95Ъ-но— го) и 20 ммоль триэтиламина нагревают д в течение 6 ч до 100 С. После завершения превращения растворитель отгоняют при 40 С в глубоком вакууме.

Остаток переносят в 50 мл этилаце— тата, промывают полунасыщенным раствором поваренной соли и после высушиванпя над сульфатом натрия отгоняют .под разрежением растворитель.

Получают с выходом 15,2Ъ 4 — 14-метокси-3 †(2 †(4 -фенилпиперазин-1 — ил)—

-этокси).- фенил)-2-пирролидон с т.пл.

140-141 С. Соляной кислотой в эфире высаживают дигидрохлорид с т.пл.219-221о С.

Используемый в качестве исходного продукта 4 †(3 †(2-хлорэтокси)-4-меток- 4" сифенил) — 2-пирролидон (т.пл. 134138 С) получают взаимодеиствием 1-бром-2-хлорэтана с 4 †(3-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидоном и гидри- дом натрия в диметилформамиде. 45

Пример 8. Из 5 ммоль 4-(3-(3-хлорпропокси) -4-метоксифенил)-2-пирролидона и 5,5 ммоль 1-фенилпиперазина (95Ъ-ного) получают согласно примеру 7 с выходом 22,5Ъ 4 †j4-метокси-3-(3-(4 -фенилпиперазин-1-ил)-пропокси)-фенил -2-пирролидон с т.пл. 135-1370С (этанол) . Используемый в качестве исходного продукта

4-(3- (3-хлорпропокси) -4-метоксифенил)

-2-пирролидон (с т. пл. 128-130 С) о 55 получают взаимодействием 4-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с

1-бром-3-хлорпропаном и гидридом натрия в диметилформамиде.

Пример 9..Из 10 ммоль 4 в 6Π— ((3-хлорпропокси)-4 -метоксифенил)-2-пирролидона и 11 ммоль 4-(4-фтор— бензоил) -пиреридина получают согласно примеру 7 с 23Ъ-ным выходом 4 †)4-метокси-3 — (3-(4-фторбензоил)-пирери- 65 дин-1-ил)-фенил)-2-пирролидон с т. пл. 104-1050 С (этанол; после хроматографии метанол/хлороформ 9/1) .

П р и ме р 10. Из 20 ммоль 4-(3- (4-бромбутокси j — 4-метоксифенил)-2-пирролидона и 22 ммоль 1-фенил— пипера зина (9 5Ъ -н ого ) получают с выходом ЗОЪ 4- 4 -метокси-3- ) 4- (4—.фенилпиперазин-1-ил) -бутокси)-фенил

-2-пирролидон с т. пл. 1.23-124 С (этилацетат) . Используемый в качестве исходного продукта 4-(3-(4-бромбутокси)-4-метоксифенил)-2-пирролидон (т.пл. 116-119 С) получают взаимодействием 4- (3-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с 1,4-дибромбутаном и гидридом натрия и диметилформамиде.

Пример 11. 7,5 ммоль 4-)4-метокси-3-(3-(4-пиперазин-1-ил)-2—

-оксипропокси )-фенил -2-пирролидон растворяют в 50 мл сухого пиридина.

После прибавления 15 ьалоль уксусного ангидрида нагревают 3 ч с дефлегмаци ей. После охлаждения реакционную смесь концентрируют под разрежением.

Остаток хроматографируют на силикагеле (ацетон/дихлорменат 1/3) и перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают с 85Ъ-ным выходом 4- 4-метокси-3-(3-(4-пиперазил-1-ил) -2—

-ацетопропокси)-фенил)-2-пирролидон с т.пл. 128-133оC.

Пример 12. По способу, приведенному в примере 1, из 10 ммоль

4-(3-(1-метил-2,3 -эпоксипропокси)—

-4-метоксифенилj — 2-пирролидона и

10 ммоль 1-фенилпиперазина (95Ъ-ный) с 68Ъ-ным выходом получают 4-)4-метокси-3- 3-(4-фенилпиперазин-1-ил)—

-1-метил-2-оке ипро;:о кси)-фенил -2-пирролидон с т.пл.116-118 С (этинол).

Используемый в качестве исходного

Продукта 4-(3-(1-метил-2,3-эпокси)—

-4-метоксвфенил)-2-пирролидон (т.пл.121-1250С) получают взаимодейст вием 4-(3-окси-4-метоксифенил)-2-пирролидона с З-бром-1,2-эпоксибутаном и гидридом на рия в диметилформамиде.

Пример 13. Из 10 ммоль 4— (3-(3-бромбутокси)-4-метоксифенил)-2-пирролидона и 10 ммоль 1-фенилпиперазина (95Ъ-ного) получают аналогично примеру 7 с 19,8Ъ-ным выходом 4- 4-метокси-3-)3-(3-метил-3†(4-метилпиперазин-1-ил)-пропокси)—

-фенил3-2-пирролидон с т.пл. 8890 С (этанол, после хроматографии из метанол/хлороформа 1/9), Соляной кислотой в эфире высаживают дигидрохлорид с т.пл. 120 С (с разложением ).

Применяемьй.в качестве исходного продукта 4 -(3 †(3-бром-бутокси) -4—

-метоксифенил j-2-пирролидон (масло) получают взаимодействием 1,3-дибромбутана с 4-(3-окси-4-метоксифенил).-2-пирролидоном и гидридом натрия в диметилформамиде.

878197 8

Соединение

Выход, Ъ

T.ïë., С

Темпера- Время, ОС

Растворитель

63 124-126 Этилацетат

2 Метанол

54, 5 Масло

ХроматограФия 65

МеОН/хлф . 2/8

2,5 Метанол

61 104-106 Этилацетат

2 Метанол

33 Масло

Хроматография 83

СНС )9 НЗОН

9:1 н — ж R ) б 4 14 6-14 7 Этилацет ат

1 Метанол

20 107-108 Ацетон

3 Этанол

1, 5 Метанол

83 92-94

Этилацетат

160

4 Метанол

Метанол

154-155

3 Метанол

Метанол б

Этанол

2 Метанол

132-134

2 Метанол

118-119

Этанол

2,5 Метанол

109-111

Уксусный эфир

4 ДМФ "

161-163

Этанол

4 ДМФ

153-155

Уксусный эфир

144-14 6

100

Метанол

1 32-136

100 б ДМФ

Метанол в4

1 /

47

Я- 1ЧО 51 -QI P 54, 5

R — N N-СИР У 4 2 р- z Сн - зв,ь

H- С /, 31

Р— С / F 58,6

If

Π— — а-Q 41

З вЂ” Ы У вЂ” С Р43 —

ДМФ вЂ” диме тилформамид .

Перекристаллизация из

ОСИ 0

К-.-СИ -C,H-О- ф и

В 1

4 Изопропанол

878197

Формула изобретения

/ о-(CH ) — Сн- Си-(C}} ) - N A

2 . 2<

Д2 Я

0-(СН2)„-С}.} — СН- (С}}2) — Х

Я2 Н, 0

l \

NN А

/ l

Составитель С.Кедик

Техреду.Рейвес Корректор М.Коста

Редактор Е.Папп

Заказ 9660/87 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

1. Способ получения производных фенилпирролидона общей формулы !

ОФ N

Н где R - атом водорода или метоксил, R — ацилоксигруппа с 1-6 ато2 мами углерода;

R> - атом водорода или й2и R независимо друг от друга означают атом водорода, 15 метил или гидроксил, m и п=0 или 1, A - атом кислорода, группа CH-R или р}}-R<, где R - aTDM водорода, группа -C и } }

О 0 }

-си -« ) или -

}Ч

25 где Х вЂ” атом водорода или галогена, метоксил или нитрогруппа, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем,что замещенный фенил-2-пирролицон общеР формулы } где Х вЂ” атом хлора или эпоксидная группа с атомом углерода в

Р -положении, Rg, Rg, R3, m и п имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию- с вторичным циклическим амином общей формулы }}} где A имеет вышеуказанные значения, в инертном растворителе при температуре выше комнатной и конечный продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 569289, кл. С 07 D 440033//0066, опублик. 1977.