Гидрохлориды n- (арилалкил)-3- (2,4-диметоксифенил) -1- пропиламинов, проявляющие блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов

 

(19)SU(11)944285(13)A1(51)  МПК ⁶    _{C07C217/62, A61K31/13}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.12.2012 - прекратил действиеПошлина:

(54) ГИДРОХЛОРИДЫ N- (АРИЛАЛКИЛ)-3- (2,4-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ) -1- ПРОПИЛАМИНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ БЛОКИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ НА НЕЙРОНАЛЬНЫЙ И ЭКСТРАНЕЙРОНАЛЬНЫЙ ЗАХВАТ КАТЕХОЛАМИНОВ

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям группы замещенных арилалкиламинов конкретно к гидрохлоридам N-(арилалкил)-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пропиламинов, проявляющим блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов. Известны структурные аналоги описываемых соединений гидрохлориды N-(3-(3', 4'-диметоксифенил)-3-фенил)-пропил-N-арилалкиламинов, проявляющие блокирующее действие на адренорецепторы и на проведение импульсов через симпатические нервы. Аналогами по биологическому действию описываемых соединений являются метанефрин-гидрохлорид-1-(3-метокси-4-окси- фенил)- 2-метиламино-этанола (2) и мелипрамин-гидрохлорид 10,11-дигидро-5-(3-диметиламинопропил)-5Н-дибензо (b,f)азепина:
HO-CH₂-CH₃
Метанефрин
-CH₂-CH₂-CH₂-
Мелипрамин
Метанефрин оказывает выраженное блокирующее действие на экстранейрональный захват катехоламинов и практически не влияет на их нейрональный захват. Мелипрамин, наоборот, оказывает выраженное блокирующее влияние на нейрональный захват катехоламинов и мало влияет на экстранейрональный захват. Цель изобретения расширение арсенала соединений, влияющих как на нейрональный, так и на экстранейрональный захват катехоламинов. Поставленная цель достигается новыми соединениями гидрохлоридами N-(арилалкил)-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пропиламинов общей формулы:
CH₃O-CH₂-CH₂-C_nH_2nAr где C_nH_2nAr -CH₂C₆H₅ (I), -CH_2-CH₂C₆H₅ (II),
-CH₂CH₂CH₂C₆H₅ (III),
-CH(CH₃)CH₂C₆H₅ (IV),
-CH(CH₃)CH₂CH₂C₆H₅ (V),
-CH₂CH (VI)
-CH₂CH₂CH(C₆H₅)₂ (VII) проявляющими блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов. Описываемые соединения (I-VII) получают гидрированием соответствующих амидов (VIII-XIV) алюмогидридом лития с последующим осаждением гидрохлоридов эфирным раствором хлористого водорода. Исходные амиды (VIII-XIV) получают взаимодействием хлорангидрида 3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты с арилалкиламинами (4):
CH₃OCHCH₂CONHC_nH_2nAr
Чистота и структура соединений I-XIV доказана ТСХ и ИК-спектроскопией. ТСХ проведена на силуфоле "UV-254". Проявитель пары йода. Подвижная фаза для амидов VIII-XIV бензол-ацетон-метанол (4:1:1), для гидрохлоридов I-VII-бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:1). П р и м е р 1. N-бензиламид 3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты (VIII). Смесь 3,15 г (0,015 моль) 3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты, 1,8 г (0,015 моль) хлористого тионила и 100 мл абсолютного бензола кипятят в течение 6 ч. После отгонки растворителя к полученному хлорангидриду прибавляют 1,6 г (0,015 моль) бензиламина и 1,2 г (0,015 моль) пиридина в 100 мл бензола. Смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин и кипятят 4 ч на водяной бане. После охлаждения бензольный слой промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия и высушивают над сульфатом магния. После отгонки растворителя, остаток закристаллизовывают и очищают перекристаллизацией из смеси эфир-бензол (2: 1). Выход 3,8 г (85%) амида VIII, т.пл. 112-113^оС. Найдено, C 72,64; H 7,28, N 4,81. C₁₈H₂₁NO₃. Вычислено, C 72,21; H 7,10; N 4,64; R_f 0,56. Аналогично получены амиды IX-XIV (таблица 1). П р и м е р 2. Гидрохлорид N-бензил-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пропиламина (I). К раствору 0,68 г (0,02 моль) алюмогидрида лития в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 30 г (0,01 моль) N-бензиламида 3-(2,4-диметоксифенил)-пропионовой кислоты (VIII) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. Затем реакционную смесь кипятят 6-8 ч. После охлаждения до комнатной температуры разлагают 10 мл воды. Отфильтровывают осадок и промывают горячим тетрагидрофураном. Фильтрат высушивают над сернокислым магнием. После отгонки растворителя маслообразный продукт растворяют в абсолютном эфире и эфирным хлористым водородом переводят в гидрохлорид N-бензил-3-(2,4-диметоксифенил)-1-пропиламина, который перекристал- лизовывают из смеси спирт-эфир (1:10). Выход 2,0 г (65%), белые кристаллы с т. пл. 122-124^оС. Найдено, Cl 10,50; N 4,04. C₁₈H₂₄ClNO₂. Вычислено, Cl 11,03; N 4,35. R_f 0,62. Аналогично получены гидрохлориды аминов II-VII (табл.2). Изучено влияние соединений I-VII на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов. В качестве контрольных препаратов использованы: блокатор нейронального захвата катехоламинов мелипрамин и блокатор экстранейронального захвата катехоламинов метанефрин. Опыты проводились на белых крысах породы Вистар весом 180-200 г. Крыс оглушали электрическим током и декапитировали. Семявыносящие протоки инкубировали в растворе Тироде в камере с объемом 5 мл при 37^оС и насыщении кислородом. После 30-минутной инкубации и смены раствора Тироде проводили преинкубацию с исследуемыми соединениями в течение 30 мин, затем еще 30 мин инкубировали органы в свежем растворе Тироде в присутствии исследуемых соединений и норадреналина -Н³ в концентрации 0,2 мккюри/мл. В опытах использовали норадреналин -Н³ с удельной активностью 5 кюри/ммоль. По окончании инкубации проводили пятикратную промывку органов раствором Тироде. Затем органы помещали в сцинтилляционные кюветы, заливали 1 мл этилового спирта и оставляли на 16-18 ч, после чего добавляли в кюветы 10 мл сцинтилляционной жидкости 4 г ППО (2,5-дифенилоксазол) и 100 мг ПОПОП [1,4-ди-(5-фенил-2-оксазолил)-бензол] на 1 л толуола. Радиоактивность измеряли на жидкостном сцинтилляционном счетчике. Исследования показали, что соединения I-VII оказывают блокирующее действие на нейрональный захват норадреналина Н³. Так, в концентрации 10 мкмоль описываемые соединения достоверно блокируют захват норадреналина Н³. Статистическая обработка полученных результатов показала также, что по блокирующей активности соединения I-VII не отличаются от мелипрамина (Р > 0,1). При концентрации 1 мкмоль пять соединений (II, III, IV, V, VII) вызывают достоверную блокаду нейронального захвата норадреналина -Н³ на 41-69% а соединение VI превосходит мелипрамин (Р < 0,05). Как и следовало ожидать, влияние метанефрина на нейрональный захват норадреналина -Н³ статистически недостоверно. Влияние соединений на экстранейрональный захват катехоламинов изучали в несколько измененных условиях опыта:
1. Вместо норадреналина -Н³ использовали адреналин-Н³, так как сродство адреналина к местам экстранейронального захвата больше чем у норадреналина. 2. Увеличили количество добавляемого в инкубационную среду адреналина -Н³ за счет разбавления адреналина-Н³ немеченным (холодным) адреналином в концентрации 2,5 ˙ 10^-6 М. В опытах был использован адреналин -Н³ в концентрации 0,2 мккюри/мл, с удельной активностью 14 кюри/ммоль. 3. Оставив условия предварительной инкубации органов с соединениями прежними, сократили инкубацию с адреналином -Н³до 5 мин, так как для полного осуществления экстранейронального захвата катехоламинов в опытах с перфузией сердца достаточно 2-3 мин. 4. Вместо семявыносящих протоков в опыт были взяты срезы стенки левого желудочка сердца крысы. Исследования действия производных диметоксифенилпропиламина и метанефрина в концентрации 10 мкмоль на экстранейрональный захват адреналина-Н³ срезами стенки левого желудочка сердца крысы показали, что соединения II, III, VI, которые в низкой концентрации наиболее выражено блокируют нейрональный захват норадреналина -Н³, блокируют также экстранейрональный захват адреналина -Н³ на 38-43% По этому показателю они достоверно не отличаются (Р > 0,1) от известного блокатора экстранейронального захвата катехоламинов метанефрина. Определяли острую токсичность некоторых соединений. Опыты проводили на белых мышах обоего пола весом 18-23 г. Соединения вводили внутрибрюшинно. Каждую дозу вводили шести животным. Результаты опытов отмечали через 24 ч после введения. LD₅₀ соединения II равна 135 (127-144) мг/кг, соединения III 160 (134,4-189,4) мг/кг, соединения VII 127 (102,4-157,7) мг/кг и мелипрамина 91 (84-98,7) мг/кг. Разница в токсичности описываемых соединений и мелипрамина статистически достоверна (Р < 0,05), т. е. описываемые соединения менее токсичны, чем мелипрамин. Таким образом, описываемые производные диметоксифенил-пропиламина обладают выраженным блокирующим действием на нейрональный захват норадреналина -Н³ и на экстранейрональный захват адреналина -Н³. По этим свойствам они существенно отличаются от блокатора захвата катехоламинов метанефрина, тем, что блокируют не только экстранейрональный захват, но и нейрональный захват катехоламинов. Блокада захвата катехол- аминов, являющегося основным процессом инактивизации выделившегося в синаптическую щель медиатора, может привести к повышению тонуса симнато-адреналовой системы, снятию утомления и депрессии. Описываемые соединения могут представить интерес также как анализаторы процесса захвата катехоламинов.

Формула изобретения

Гидрохлориды N-(арилалкил)-3- (2,4-диметоксифенил)-1- пропиламинов общей формулы

где C_nH_2nAr -СН₂С₆Н₅, -СН₂СН₂С₆Н₅, -СН₂СН₂СН₂С₆Н₅, -СН(СН₃)СН₂С₆Н₅,
-СН(СН₃)СН₂СН₂С₆Н₅,

-СН₂СН₂СН(С₆Н₅)₂,
проявляющие блокирующее действие на нейрональный и экстранейрональный захват катехоламинов.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2