Способ получения производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2н/- она или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕНИЯ
)4 ПАТЕНТУ
Союз Советских
Социалистических
Республик
Ф (6! ) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.07. 80 (21) 2950853/23-04 э (5l) М. Кл.
С 07 0 313/08
//A 61 К 31/335 (23) Приоритет — (32) 02. 08. 79
Государственный комнтет
СССР оо деяам нзобретеннй н открытнй (3l) Р 2931398. 2 (33)ФРГ (53) УДК 547. 816 ° .07(088.8) Опубликовано 3Q. Q8.82. Бюллетень №32
Дата опубликования описания 30. 08. 82 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
3-AMHHO-1-БЕНЗОКСЕПИН-5/2Н/-OHA
ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
Bf г l0
Изобретение относится к способу получения новых соединений — производных 3-амино-1-бензоксепин-5/2Н/-она формулы где и и R — независимо друг от дру1 га в каждом отдельном случае водород, С -С -алкил, который в конце цепи мо" жет иметь незамещенный фенильный остаток или С -Сс-алкил, который в"конце цепи может быть замещен метоксигруппой, или один из двух радикалов
R4 и R S — водород или С -С -алкил, а другой - СО-С -алкил, замещенный в конце цепи групйой NR Rg — независимо друг от друга в каж-. дом отдельном случае водород или С. -, С -алкил, или алкильные группы йл и и вместе с й-атомом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое, морфолиновое, пирролидиновое или И - бензилпиперазиновое кольцо, Rs, и независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород или ra логен С -C- -алкил или С -С4-алкокси4 + Л группа, или один из двух радикалов R и R4- нитрогруппа, а другой — во дород, илн их солей. Эти соединения обладают ценными физиологическими активными свойствами, в частности хорошо воздействуют на моторину желудка. Способ основан на известной реак . ции взаимодействия галогенэамещенного гетероциклического кольца, например фурана, с первичным амином с получением аминозамещенного гетероциклического кольца j1). Цель изобретения — получение новых производных 3-амино-1-бензоксепин-,-5/2Н/-она формулы (1), обладающих биологически активными свойствами. Поставленная цель дсстнгается согласно способу, заключающемуся э том, что соединения формулы 955860 где R и и 4 имеют укаэанные значения, или соединение формулы (), s где R и R4 имеют укаэанные значения,. Х вЂ” хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы 10 (IV), г где R и Я имеют указанные значения, в среде органического инертного раст-$5 о ворителя при температуре от -20 С до температуры кипения реакционной среды и выделяют целевой продукт в. свободном виде или в виде соли, или при необходимости соль переводят в 2О основание. Взаимодействию производных 2,3,, 4,5,-тетрагидро-1-бенэоксепин-3,5-диона формулы (If)e амином может . благоприятствовать добавка иаталити». ческих количеств неорганических или органических кислот, например, соляной, серной, и-толуолсульфокислоты или муравьиной. В качестве инертных органических растворителей используют, например, хлороформ, дихлорметан, бенэол или толуол. Реакцию прово дят в интервале температур 0-150 С. Взаимодействие улучшается при удалении образующейся во время реакции воды. При взаимодействии соединения фор.мулы (III) c амином в качестве инертного растворителя используют например, хлороформ, дихлорметан, диметилформамид, диоксаи или тетрагидрофуран, Процесс проводят при.интервале температур от -20 до +50 С, при этом реакцию проводят предпочтительно в присутствии органического основания, например триэтиламина, или избыточно-.4з ro количества применяемого амина. Соединения формулы (Ilf) можно по лучить взаимодействием производного 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона формулы (II) с соответствующищЯ галогенангидридом кислоты. В качестве галогенангидридов кислоты применяют галогениды окиси фосфора, триг логениды фосфора, тионилхлорид или рксалилхлорид. 55 Пример 1. Раствор 88 r (0,5 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен зоксепин-3,5-.диона и иа кончике шпателя П -толуолсульфокислоты в 750 мл 60 толуола, перемешивая, смешивают с 44 r (0,5,моль)М,М-диметилзтилеидиамина и затем при комнатной темпера туре продолжают перемешивать до окон« чания,реакции. Полученный пОсле сгущения раствора остаток отсасыва- I ют и перекристаллизовывают из бензола с лигроином. Получают 108 r (88% от теорет.)3-/P-диметиламиноэтиламино/-1-бенэоксепин-5/2Н/-oga с температурой текучести 100-101 С. Пример 2.Раствор 17,6 г (0,1 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5,диона и на кончике шпателя п-толуолсульфокислоты в «200 мл дихлорметана, перемешивая, смешивают с 6 г (0,1 моль) иэопропил« амина и затем при комнатной температуре продолжают перемешивать до окон-. чания реакции. Полученный после сгуще ния раствора остаток отсасывают и перекристаллизовывают из бутилацетата. Получают 13,5 г (62% от теорет.) 3-изопропиламино-1-бензоксепин-5/ЗН/-она с температурой текучести 150-152 С. Hp и м е р 3. В кипящий раствор 52,8 r (0,3 моль) 2,3,4,5-тетрагидро. ,-1-бензоксепин-3,5-диона и на кон чике шпателя и -толуолаульфокислоты в 225 мл толуола при перемешивании вводят диметиламин. Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор сгущают, полученный остаток отсасывают и перекристаллизовывают из хлороформа с эфиром. Получают 42 г (69% от теорет.). 3-диметиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-она с температурой. текучести 136-. 138 С. П-р и м е р 4 ° В кипящий раствор 160 r (0,9 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5,диона и 1 мл му--" равьиной кислоты в 500 мл дихлормета на при перемешивании вводят метиламин Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают льдом, отсасывают З»метиламино-.1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из метанола. Получают 140 r (81% от теорет.) соединения с темйературой.текучести . k76-178ВС. Пример 5. В кипящий раствор 70,4 г (0,4 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона в 400 мл хлороформа при перемешивании вводят аммиак. Образующуюся воду отделяют на водоотделителе. После окончания реакции раствор охлаждают, отсасывают 3-акино-1-бензоксепин-5/2Н/-он и перекристаллизовывают из хлороформа. Выход составляет 60,5 г (86% от теорет.), температура текучести 196-200О С. Пример 6. К раствору 35,2 г (0,2 моль) 2,3,4,5-тетрагидро-1-бен-: зоксепин-3,5-диона в 200 мл дихлорме тана добавляют 38,1 г (О, 3 моль) оксалилхлорида. После 14 ч при комнатной температуре отсасывают растворитель, а остающееся масло дистил955860 лируют. Переходящую при 150-170 С (3 мбар) фракцию, состоящую главным образом из 3-хлор-1-бензоксепин-5/2/-она, помещают в 100 мл хлоро форма. Полученный раствор охлаждают льдом и по каплям при.охлаждении смешивают с избытком пиперидина, растворенного в дихлорметане. Эту смесь перемешивают до окончания реакции о при 0 С, затем реакционный раствор выливают на лед и отделяют органическую фазу, последнюю промывают водой, просушивают и упаривают. 3-пиперидино-1-бензоксепин-5/2/-он перекристаллизовывают из эфира. Получают 19,3 r (40% от теорет., отнесенные к 2,3,4, 5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диону) соединения с температурой текучести 101-103 С. Пример 7. Способом, описанным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона и Р,Р-диметил-л.-диметиламинопропиламина, И-бутиламина, бензиламина, морфолина, р -ди. метиламинопропиламина, фенэтиламина, диэтиламина, пирролидина, Р-метоксиметиламина, й-бензилпиперазина или трет. бутиламина получают соединения, представленные в табл. 1. Инфракрасный спектр (СН Cl ) 3.605 см- «. Пример 8. Способом, описанным в примерах 1-6, с подобными выходами из 2,3,.4,5-тетрагидро-7-фтор-1-бензоксепин-3,5тдиона, 2,3,4,5-тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7,8-цихлор-1-бензоксепин-3,5 диона, 2,3,4,5-тетрагидро-7,8-диметил-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4, 5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона, 2,3,4„5-тетрагидро-7-метокси-1-бенз епин-3,5-диона, 2,3,4,5-тетраг.< -8-метокси-1-бензоксепин-3,5-ди«, 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-1- «зоксепин-3,5диона, 2,3.. -т трагидро-8-хлор-1-бенэокс:-«ч-3,. ..-диона, 2, 3, 4, 5-тетрагид« вЂ .-«етнл-i-бенэоксепин-3,5-диона,.,,4,5-тетрагидро-7-этил-1-бен-.- сепин-3,5-диона,2,3, 4,5-тетраги, -8-метил-1-бензоксепин-3,5-дио:, 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-8-.метил-i-бензоксепин-3,5-диона, 2,3„4,5-тетрагидро-8-трет. бутил-1-бензоксепин-3,5-диона и метиламина, диметиламина или у-диметиламинопро.-:и:.амина получают соединения, представленные в табл. 2, Пример 9. К охлажденному до -20 С раствору 242 r (1 моль) метилового эфира /2-ацетат-4 -хлор/-. -феноуксусной кислоты в 300 мл диметилформамида маленькими порциями при перемешивании добавляют 30,1 г (1 моль) гидрида натрия (80% в масле) 5 Ю ЗО 60 таким образом, чтобы температура не о поднималась выше -10 С. После эгого er««e в течение 45 мин осуществляют перемешивание при -15 С, затем расто вор осторожно выливают в ледяную воду и один раз экстрагируют толуолом. После подкисления водной фазы осаж,ценный продукт отсасывают и перекристаллизовывают из циклогексана с толуолом. Получают 126 г 2,3,4,5-тетрагидро-7-хлор-1-бензоксепин-3,5-диона с температурой текучести 131134 С (60% от теорет.). Пример 10. К раствору 28,7 r (0,1 моль) метилового эфира /2 -аце тил-4 -бром/-феноксиуксусной кислоты в 150 мл сухого тетрагидрофурана по каплям при перемешивании добавляют 8,8 г (0,11 моль) трет.бутилата лития в 50 мл сухого тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура о поддерживалась в интервале ?5-30 С. Затем суспензию выливают в 400 мл петролвйного эфира и отсасывают осажденную соль лития 2,3,4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин-3,5-диона. Эту соль воодят в смесь из 150 мл во ды и 11 мл соляной кислоты (32%). Осажденный продукт отсасывают, растворяют в дихлорметане, раствор промывают насыщенным раствором поваренной соли, просушивают над сульфатом 1 . натрия, упаривают и остаток перекристаллизовывают из циклогексана. Получают 11,7 г (46% от:теорет.)2,3, 4,5-тетрагидро-7-бром-1-бензоксепин- -3,5-диона с температурой текучести 110-112 С. Пример 11. Способом, описанным в примерах 9 и 10, при применении гидрида натрия или трет.бутилата лития с подобными выходами из метилового эфира /.2 -ацетил-4 -метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетнл-5 -метил-/-фенокси1 ) уксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-5 -хлор/-Феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-4 -фтор/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-4 -метокси/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира /2 -ацетил-5 -ме1 Р токси/-феноксиуксусной кислоты ме> 1 тилового эфира /2 -ацетил-4,5-,дкхлор/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира/2 -ацетил-4 -хлор-5 -метил/-феноксиуксусной кислоты, метилового эфира/2 -ацетил-4,5 -диметил/-феноксиунсусной кислоты,метилового эфира /2 -ацетил-5 -трет. бутил/-феноксиуксусной кислоты,метилового эфира/2 -ацетил-4 -этил/феноксиуксусной кислоты, метилового эфира 2 -ацетил-феноксиуксусной кислоты и из других получают соединения, представленные в табл.З. Инфракрасный спектр СН С1. «1676, 1738 см- . 955860 П р и и е р 12. Раствор полученного иэ 35,2 г 2,3,4,5-тетрагидро-Т-бензоксепин-3,5-диона и оксалялхлорида описанным в примере 6.споСобом 3-хлор-1-бенэоксепин-5/2Й/-она в 100 мл хлороформа охлаждают до -20 С и добавляют по каплям при охлаждении к избытку пиперидина, растворенному в дихлорметане. Смесь перео мешивают при -20 С до окончания реакции, после чего выливают на лед и отделяют органическую фазу, которую промывают водой, высушивают и упари-. вают. Остаток, представляющий собой 3-пиперидино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он перекристаллиэовывают из эфира. В результате получают 22,1 г (46Ъ от теорет. выхода в расчете на 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3.,5-дион) целевого продукта. Температура плавления 10" -103 С. Найдено, что вещества формулы (I) проявляют тормозящее и регулирующее действие при спазмах гладкой мускулатуры в желудочно-кишечном тракте при этом не имеется химических или фармакологических ссылок на побочные действия известных парасимпатиколитиков. Описание формакологических методов исследования. 1. Острая токсичность. Острую Т-дневную токсичность устанавливали после разового применения натощак внутрибрюшинно. на белой мыши — NHRI. Вычисление величины СД э осуществляли с помощью электронной обработки данных пробит-анализом. 2. Проверка перистальтика желудка Для определения перистальтика желудка крысам, весом приблизительно 200 г, наркотизированным кетаминогидрохлоридом с ксилазином,в вену jugularis aaoöèëè катетер для сосудов, а в трахею — трахеальный катетер. В желудок завертывали желудочный зонд, который через трехходовый кран соединяются с Sta,tham датчиком давления (Р 230В). Желудок на привратнике и на,кадрии закрыт лигатурой. Затем желудок наполняли 3 мл 0,9Ъ-ногораствора поваренной соли. Создаваемые желудком давления непрерывно ре-. гистрировались Matanabe-мультикордером (NC 641).. Для проведения опытов предпринимали стимуляцию перистальтических движе ний желудка длительным внутривенным влиянием 50 мг/кг/ч хлорида бария и измеряли появляющиеся амплитуды и частоты осуществляемых желудком волн давления (контрольные данные). Затем исследуемые вещества растворяли в Физиологическом растворе поваренной. соли или суспендировали в тилозе NH50, применяли внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг и определяли изменение амплитуды и частоты волн давления. Анализ данных показывает, что вскоре после применения веществ формулы (I) происходит. снижение перис тальтических движений желудка, коТорое обнаруживается в отчетливом уменьшении амплитуд, Частота изменяется лишь в незначительной степени, что можно видеть на нижерасположенной таблице. Незначительная токсичность веществ обеспечивает их хорошую пере носимость. Следующим преимуществом . является наблюдаемое быстрое наступ-. ление действия. Описанными методами были исследованы, например, следующие вещества: 15 I A 3-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он Б 3"метиламино-8-хлор-1-бензоксепин-5/2Í/-он 2О В 3-изопропиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он Г 3-амино-1-. бенэокаепин-5/2Н/-он Д 3-/ -бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он Е 3-фенэтиламино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он E 3-/К-бензилпипераэино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он Ж 3-морфолино-1-бензоксепин-: -5/2Н/-он 3 3-/ метоксиэтиламино/-1-бенэо" ксепин-5/2Н/-он И 3-метиламино-8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он К 3-метиламино-7-метил-1-бензоЗ5 ксепин-5/ZH/-он Л 3-метиламино-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2H/-он М 3-метиламино-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он 4Q Н 3-метиламино-7-фтор-1-бенэоксепин-5/2Н/-ан Результаты исследований приведены в табл. 4. фармакологически наблюдаемые дейс45 твия позволяют ожидать благоприятные результаты при различных спастических состояниях как в желудочно-кишечном тракте, так и в системе желчных путей человека. Готовые лекарственные средства в качестве активного вещества содержат формулы (I) или их фармакологически переносимые соли в сочетании с обычными фармакологически переносимыми веществами-носителями и/или растворителями. Лекарственные средства можно применять орально или парентерально, изготавливают они s виде таблеток, капсул, сиропа, сухого порошка, инъецируемых и вливаемых 60 Растворов или суспенэий. Однако их можно также изготавливать в виде свеч. Обычно предпочитают орально применяемые препараты. Дозировка лекарственных npenapag$ тов зависит от различных факторов, . 955860 Растворимый 4 крахмал 1 Стеарат магния Способ изготовления, Активное вещество перемешивают с лактозой и; кукурузным крахмалом. Полученную смесь увлажняют 153-ным . водным раствором растворимого крахмала и гранулируют. Блажную массу протирают через сито 1,6 им просушивают на решетках при 40 С, а затем протирают через сито 1,0 им После перемешивания гранулята со стеаратом магния иэ полученной смеси получают капсулы по 120 мг так, что каждая капсула содержит! 10 мг активного вещества. Таблица 1 Состав, ч.: Активное вещество Лактоза Кукурузный крахмал (сухой) 10 15 Соединение 111-113 120- 122 157-160 3-/н-Бутилаиино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он 126-129 3-/g-Диметиламинопропиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он 118-120 180-182 95-96 3-Фензтилаиино-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Диметиламино-1-бензоксепин-5/2Н/.-он 118-122 108-110 132-135 3/ -Иетоксиэтиламино/-1-бенэоксепин-5/2Н/-он 3-/М-Бензилпиперазино/-1-бензоксепин-2/2/-он 3-/Трет.бутиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он Масло Таблица 2 е ,ь d ь Температура текучести, С Соединение 3-Метиламнно-7-фтор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он (0,25 К О) 216-219 З-Иетнламино-7,8-дихлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он 238-241 например от вида и тяжести заболева" ния или от применяемого соединения. Обычно при оральном приеме достаточно единичной дозы от 1 до 50, в частности от 2 до 20 мг, чтобы получить удовлетворительные результаты. 5 П р и и е р. Капсулы с 10 мг 3-метиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-она в качестве активного вещест= ва. 3-/(,P-Диметил-$ -диметиламинопропиламино/-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Бензиламино-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Морфолино-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Пирролидино-1-бенэоксепин-5/2Н/-он о Температура текучести, С 955860 Продолжение табл. 2 200 е 3-Метиламино-7,8-диметил-1-бенэоксепин-5/2Н/-он 218-222 200-202 3-Метиламино-7-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Метиламино-8-метокси-1-бензоксепин-5/2Н/-ой 169-172 211-214 178-180 206-208 229-234 182-184 195-196 Таблица 3 Температатура текучести, С Соединение 124-127 97-98 152-154 138-140 3-Метиламино-7-нитро-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Иетиламино-7-бром-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Метиламино-7-хлор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он 3-Метиламино-8-хлор-1-бенэоксепин-5/2Н/-он 3-Метиламино-7-метил-1-бензоксепин-5/2H/-он 3-Метиламино-7-зтил-1-бензоксепин-5/2Н/-он 3-Метиламино-8-хлор-1-бензоксепин-5/28/-он 3-/ -Диметиламинопропиламино/-7-хлор-1-бензоксепин-5/2Н/-он-гидрохлорид 3-Метиламино-7-хлор-8-метил-1-бенэоксепин-5/2Í/-он 3-Метиламино-8-метил-1-бензоксепин-5/2Н/-он З-Метиламино-8-трет.бутил-1-бензоксепин-5/2Н/-он . 2 3,4,5-Тетрагидро-7-метил-1-бензоксепин-,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-8-метил-1-бенэоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-8-хлор-1-бензоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-7-фтор-1-бенэоксепин-3,5-дион 136-198 204-208 181-183 126-129 955860 Продолжение табл. 3 101-102 125-127 168-170 172-174 117-118 Масло 74-75 83-86 138-139 Таблица 4 Уменьшение амплитуды, % Вещества 664 -18 -16 450 544 544 442 +36 29 Не известна +10 634 12 650 +17 +11 И 2,3,4,5-Тетрагидро-7-метокси-1-бензоксепин-3,5-.дион 2,3,4,5-Тетрагндро-8-метокси-1-бенэоксепин-3 5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-7,8-дихлор-1-бенэоксепин-3,5-дион 2,3,4,Б-Тетрагидро-7-хлор-8-метил-1-бензоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро- 7,8-диметил-1-бензоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-8-трет.бутил-1-бенэоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-7-этил-1-бенэоксепин-3,5-дион 2,3,4,5-Тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-дион 2,3,4,.5-Тетрагидро-7-нитро-1-бензоксепнн-3,5-дион Изменение час-, тоты, 4 Cg< внутрибрюшннно,мг/кг Не известна То >ке 955860 16 ° Продолжение табл. 4 1 2 3 4 +15 К +10 37 Формула изобретения Составитель И.Дьяченко Редактор А.Лежнина Техред М.Гергель Корректор,М.Uàðoøè Заказ 6496/78 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб.,д.4/5 Филиал ППП "Патент",,г. Ужгород, ул.Проектная,4 1. Способ получения производных 3-амино-1-бензаксепин-5-(2Н)-она формулы Зц. О г где R u R — независимо друг от друга в каждом отдельном случае водород., С -C -алкил, который в конце цепи может иметь незамещенный фенильный остаток или С,2-С -алкил, который в конце цепи может быть замешен метоксигруппой, или один из двух радикалов R и R< водород или С„ -С --. . З алкил, а другой — С,2-С-.алкил, замещенный в конце цепи группой NR R u R — независимо друг от друга в т 6 кажцом отдельном случае водород или С -С -алкил, или алкильные Груп- 40 пы Р и В вместе с М-атомом, с которым они связаны, образуют пиперидиновое, морфолиновое, пирролидиновое или М -бенэилпиперазиновое кольцо, R> и R4 — независимо друг от друга в 45 каждом отдельном случае водород или галоген, С ->-алкил или С -Сф-алкоксигруппа,или один из двух радикалов R>a R4; нитрогруппа,а другой — водород, t или их солей, о т л и ч а ю щ и тем, что. соединение формулы где R и и имеют указанные значения, или соединение формулы О Дц Q У ,где й3 и R4, имеют указанные значения; Х вЂ” хлор или бром, подвергают взаимодействию с амином формулы Нй . й1 где R< и R имеют укаэанные значения, в среде органического инертного растворителя при температуре от -20 С до температуры кипения реакционной среды и Выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, или. при необходимости соль переводят в основание. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Эльдерфильд P. Гетероциклические соединения. М., изд-во иностранной литературы, т.2, с.18.
