Способ получения пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3- оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами

 

ОЛИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К пАТЕНТУ

<>957768

Союз Советских

Социалистических

Реслублик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 101080 (21)2990879/23-04 (23) Приоритет — (32)13. 10. 79 (51) М. Кл.

С 07 0 401/12

// А 61 К 31/445 (31) Р 2941597. 2

Государственный комитет

СССР но делан изобретений и открытий (33) ФРr

Опубликовано 0709.82. Бюллетень № 33 (53) УДК 547. 822. .3.07(088.8) Дата опубликования описания 07. 09. 82

Иностранцы

Фритц-Фридер Фрикель, Альбрехт

Клаус Д.Мюллер и Дитер (ФРГ) (72) Авторы изобретения псборн, Иностранная фирма

"БАСФ АГ" (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИПЕРИДИНПРОИЗВОДНЫХ

ЭФИРОВ 4,5-ДИАЛКИЛ-З-ОКСИПИРРОЛ-2КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ

Я о- н;д

1 в Л Coop

Н

Изобретение относится к способам получения новых производны5с. пиперидина Общей формулы в

I g5

Н О вЂ” (Chg) — CH — L (Нг)„— К

S5

В 8 (оов"

H где R — метил, бутил, бензил;

R — метил или R u R образуют г. вместе -(СНг)4 -, R — метил, этил;

R и R -,Н или ОН;

1 фенил, 2 -пиридил, 4 -хлорфенил, 4 -фторфенил, 3

/ (трифторметил)фенил;

n = 0,1,2 и m=1, чли их физиологически совместимых солей с кислотами, которые могут найти применение в хймико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных пиперидина, заключающийся в том, что замещенные пиперидины алкилируют Tio атому азота окислями алкиленов или галоидгидринами в органическом растворителе, например этаноле, при 80-95О С в присутствии, при необходимости, акцептора кислоты, например бикарбоната натрия, или из5 бытка исходного пиперидина (11 .

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения пиперидинпроизводных эфиров 4,5=диалкил-3-оксипиррол2-карбоновых кислот общей формулы, 1, заключающийся в том, что соединение общей формулы, где R", R и и имеют укаэанные значения, А - остаток - ГН вЂ” 1 — 1Н вЂ” (Н2(1 0

ОН

957768 или — (СН ) q-! ССс подвергаю реакции.с производным пиперидина общей формулы р5 н — чД( где R и R 6 имеют указанные значения, .в органическом растворителе при о

70-120 С, В случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, и полученное соединение выделяют в свободном виде или в виде соли с физиологически совместимой кислотой.

Реакцию целесообразно проводить при эквимолекулярном соотношении ком понентов в присутствии органического растворителя, например низшего спирта С 4, такого как метанол, этанол или пропанол, низшего насыщенного диалкилового эфира, диалкилгликолевого эфира, такого как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран или диоксан, ароматического углеводорода, такого как бензол или алкилбензол, например толуол или ксилол, или насыщенного алифатического углеводорода, такого. как гексан, гептан или октан, низшего алифатического кетона, такого как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон,:диалкилформамйда, такого как диметил-или диэтилформамид, или диметилсульфоксида или смесей указанных растворителей.

При реакции эпоксида общей формулы

II, например 1-(2- карбметокси-4,5-диметилпиррол-3-окси)-2,3-эпоксипропана, с пиперидинпроизводным общей формулы I I предпочтительным растворителем является этанол или изопропанол ..

При реакции соединения общей формулы !, в котором А- (СН ) < q С У, например 1-(2-карбэтокси-4,5-диметилпиррол-3-окси)-3-хлорпропана, с пиперидинпроизводным общей формулы !!! предпочтительными растворителями являются низшие алифатические кетоны, простые циклические насыщенные эфиры, в частности тетрагидрофуран или диоксан, или диалкилформамиды, например диметилформамид, причем реакцию проводят в присутствии каталитического количества йодистого натрия или калия и основания в качестве акцептора кислоты.

В качестве акцептора кислоты целесообразно испольэовать гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и алкоголяты щелочных металлов или третичные органические амины, например пиридин или триалкиламин, в частности триметиламин или триэтиламин. Из соединений щелочных металлов предпочтительно используют соединения натрия или калия. Основания используют в стехиометрическом, количестве или в незначительном избытке. Целесообразно также в качестве акцептора кислоты использовать избыток соединения общей формулы !!!.

Реакцию мОжнО прОВОдить IlpH при атмосферном давлении и в закрытом сосуде при повышенном давлении.

5 Интервал температур 70-120 С обусловлен выбором растворителя.

Реакцию в зависимости от температуры обычно ведут в течение 2-15 ч.

Продукт выделяют обычными приемами, например фильтрацией или .отгонной растворителя из реакционной смеси.

Очистку полученного соединения про.— . водят обычным образом, например перекристаллизацией из растворителя, переводом в соль с кислотой или колоночной хроматографией.

Исходные соединения общей формулы !

I получают алкилированием соответствующих 2-карбоалкокси-3-оксипирролов эпигалогенгидрином,К,(d-дигалоген-2-пропанолом или ж,ы-дйгалогенпропаном. Алкилирование 2-карбоалкокси-3-оксипирролов для полученйя исходных соединений общей формулы II целесообразно проводить при 5025 120 С при атмосферном или повышенном давлении.

Реакцию целесообразно вести в инертном растворителе, например в низшем алифатическом кетоне, таком

30 как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, в низшем спирте С! q, таком как метанол, этанол, пропанол или бутанол, в низшем алкилацетате, таком как метил-, этил- или пропил35 ацетат, в низшем диалкилформамиде, таком как диметилформамид или диэтилформамид, или диметилсульфоксиде или в избытке алкилирующего средства, служащего одновременно раство-.

40 Р"Te eìРеакцию предпочтительно проводят в присутствии основания в качестве акцептора кислоты. Пригодными основаниями являются карбонаты, бикарбо45 наты, гидроокиси или алкоголяты щелочных металлов, в частности натрия и калия,.основные окислы, такие как окись алюминия или кальция, органические третичные основания, например пиридин, или низшие триалкиламины, 50 такие как триметил- или триэтиламин.

При Этом основания в соотношении с алкилирующим средством можно применять в каталитическом или стехиометрическом количестве или в незначи55 тельном избытке.

По предлагаемому способу для получения исходных соединений,2-карбоалкокси-3-оксипирролы предпочтительб0 но подвергают реакции с эпибромгидрином, 1,3-бромхлорпропаном, 1,2бромхлорэтаном, 1,4-бромхлорбутаном в ацетоне, метилизобутилкетоне или диметилформамиде в присутствии карбоната калия при 50-80 С.

957768

Найдено,Ъ: С 60,1; Н 7,0.; и 6,0.

С Н<- МО4.

Вычислено,Ъ: С 60,3; Н 7,1; N 5,9.

Пример 6. 1-(2-Карбоэтокси4,5,6,7-тетрагидроиндол- З-окси)-2,3эпоксипропан. i

Аналогично примеру 5 получают из

130, г этилового эфира Ç-окси-4,5,6,7тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты, 170 г эпибромгидрина и 172 г сухого карбоната калия в 500 мл ацетона

165 r 1-(2-карбоэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-Ç-окси)-2,3-зпоксипропана с Т„д 102-104 С.

Исходные соединения общей формулы

II с эпоксигруппой или со структурой, галогенгидрина простой кислотно-основной реакцией можно превращать друг в друга.

В качестве исходного соединения 5 общей формулы II можно использовать и смесь эпоксида с галогенгидрином, так как подобные смеси могут образоваться при получении исходных соединений в промышленных масштабах.

Полученные соединения общей формулы I можно перевести в соль с физиологически совместимой кислотой. В качестве обычно применяемой физиологически совместимой органической 15 или неорганической кислоты используют, например, соляную, бромистоводородную, фосфорную или серную, щавелевую, малеиновую, фумаровую, молочную, винную, яблочную, лимонную, 20 салициловую, адипиновую, бензойную и другие.

Укаэанные соединения общей формулы и их соли с физиологически совместимыми кислотами являются фармакологически активными соединенияьй и могут применяться для лечения нарушений сердечного ритма в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, драже или растворов.

Получение исходных соединений.

П р и м e ð 1. Этиловый эфир

З-окси-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты.

К хорошо перемешиваемому раствору

35 z н трия в 1, 5 л этанола в ат- 35 мосфере азота прикапывают 284 r этилового эфира 2-(этокси-карбонилметиламино)-1-циклогексенкарбоновой кислоты в 400 мл этанола. После кипячения в течение 3 ч к охлажден- 40 ному раствору добавляют сначала

600 мп воды, а затем 150 мл концентрированной соляной кислоты. После выдерживания в течение 6 ч при

-10 С отфильтровывают осадок и получают 45

142 r целевого продукта с T 94-95 С.

Найдено,Ъ: С 63,3; Н 7,4; и 6,8.

С,и Н ry И09

Вычислено,%: с 63,2; Н 7,2; и 6,7.

Пример 2. Этиловый эфир 5Q

З-окси-4,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают чз 35 г натрия в 1,5 л этанола и

264 г этилового эфира 3-(зтоксикарбо- 55 нилметиламино)-2-метилкротоновой кислоты в 400 мл этанола 165 г этилового эфира З-окси-4,5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с

Т < 111-113 С.

Найдено,Ъ: С 59,2; Н 7,2; N 7,5.

С9НННО

Вычислено Ъ: С 59 0; Н 7 1; N 7 7.

Пример 3. Метиловый эфир 3окси-4,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.

Аналогично примеру 1 получают из

5,7 г натрия в 250 мл метанола и

40 г метилового эфира 3-(метоксикарбонилметиламино)-2-метилкротоновой кислоты в 90 мл метанола 28,1 r метилового эфира З-окси-4,5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с

Т 170-172 С.

Найдено, Ъ: С 57,3; Н 6,6; и 8,4.

Сд Н, НО

Вычислено,Ъ:С 56,8; Н 6,6; и 8,3.

Пример 4. Метиловый эфир

3-(метоксикарбонилметиламино)-2-метилкротоновой кислоты.

К хорошо перемешиваемой суспензии 50 г хлорангидрида глицинметилового эфира в 20 мл метанола добавляют сначала 72 г ЗОЪ-ного раствора метилата натрия в метаноле, а через

15 мин 58 r этилового эфира 2-метилацетатоуксусной кислоты. После этого нагревают до температуры дефлегмации в течение 8 ч.. Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют 400 мл дизтилового эфира и 2 раза экстрагируют путем встряхивания (каждый раз по 300 мл воды).

Органическую фазу высушивают сульфатом магния и концентрируют в вакууме.

Сырой продукт подвергают фракционной перегонке. Получают 47 5 r целевого продукта с Tù„108-110 С при 0,2 торра.

Найдено,Ъ: С 53 9; Н 7,5; и 6;9.

С9Н!9 NO4

Вычислено,Ъ: С 53,7; Н 7,5; Н 7,0.

Пример 5. 1-(2-Карбоэтокси-

4,5-диметил-пиррол-З-окси)-2,3-эпоксипрспан.

100 г 2 карбоэтокси-3-окси-4,5диметилпиррола, 150 г эпибромгидрина и 152 г сухого карбоната калия нагревают в 500 мл ацетона в течение

16 ч до температуры кипения. После остывания реакционной смеси, ее выливают в 3 л ледяной воды, экстрагируют эфиром, промывают собранные экстракты 2н. раствором едкого натра и водой и высушивают сульфатом натрия. После отгонки эфира и избыточного эпибромгидрина остаток экстрагируют гептаном. Получают 122 r целевого продукта с T„„ — 71 С.

7 9577

Найдено, Ъ| С 63 1; Н 7,2; N 5,5.

Сц Н„9 О .

Вычислено,Ъ: С 63,4; Н 7,2; и 5,3.

Пример 7. 1-(2-Карбометокси4,5-диметилпиррол-Ç-окси)-2,3-эпоксипропан.

Аналогично примеру 5 получают из

17 r 2-карбометокси-З-гидро-4,5-диметилпиррола, 20 г эпибромгидрина и

29 г сухого карбоната калия в 100 мл ацетона 18,5 r целевого продукта с

T It, 85-87 С.

Найдено,Ъ: С 58,5; Н 6,7; N 6,5. с,и н„, но<

Вычислено,Ъг С 58,7; Н 6,7; N 6,2.

Пример 8. 1-(2-Карбоэтокси- 15

4-бутил-5-метилпиррол-Ç-окси)-2,3эпоксипропан.

Аналогично примеру 5 из 35 r 2карбоэтокси-3-окси-4-бутил-5-метилпиррола, 32 г эпибромгидрина и 41 г 20 сухого карбоната калия в 100 мл

N,N-диметилформамида в результате нагревания в течение 8 ч до 50ОС получают 41 r целевого продукта с

Тпл 125-127 С.

Найдено,%: С 64,4; Н 8,1; N 5,3.

СЦ Н2 NO4

Вычислено,Ъ: С 64,1; Н 8,2; М 5,0.

П,р и м е р 9. 1 — (2-Карбоэтокси4-бензил-5-метилпиррол-З-окси)-2,3эпоксипропан.

Аналогично примеру 5 из 20 r

2-карбоэтокси-3-окси-4-бензил-5метилпиррола, 14 г эпибромгидрина и 20 r сухого карбоната калия в

150 мл метилизобутилкетона получают

15 г целевого продукта в виде светложелтого, высоковязкого масла.

Найдено,Ъ: С 68,2; Н 6,8; и 4,7.

С18 "«но - 40

Вычислено,Ъ: С 68,6у Н 6,7; и 4,4.

Пример 10. 1-(2-Карбометокси4,5-диметилпиррол-З-окси)-3-хлорпропане

12 г метилового эфира-З-окси-4,5- 45 диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 13,8 г 1,3-бромхлорпропана и 13 r cyхого карбоната калия нагревают в 50 мл .

N,N-диметилформамида в течение 18 ч до 50сС. После остывания отфильтровывают, а остаток на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат экстрагируют. метиленхлоридом, органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из метанола с применением активированного угля. Получают 9 г целевого продукта с Т 117-120 С. .Найдено,Ъ: С 53,9; Н 6,7-„ N 5,9;

С .14,7. с и Н46 NO3C E

Вычислено,Ъ: С 53,8; H 6,6; N 5,7

C E 14,4.

Пример, 11. 1-(2-Карбометокси«

4,5-диметилпиррол-З-окси)-2-хлорэтан. ф5

Аналогично примеру 10 получают из 12 r метилового эфира Ç-окси-4, 5- диметил-3-пиррол-карбоновой кислоты, 14,2 г. 1,2-бром-хлорэтана и 13 r безводного карбоната калия 9,5 r целевого продукта с Т„„122-123 С.

Найдено, Ъ: С 51, 3; Н 6,0; и 6,0;

C E 15,6.

С, Н,, ИО.,С6

Вычислено,В: С 51,8; Н 6,1; N 6,1у

CE 15,3.

Пример 12. 1-(2-Карбометокси-4,5-диметилпиррол-З-окси) -4-хлорбутан.

Аналогично примеру 10 получают из

12 r метилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 15,5 r 1,4-бромхлорбутана и 12,3 r безводного карбоната калия 5,7 r целевого продукта с Т» 74-76 С.

Найдено,Ъ: С 55,9; Н 6,8; N 5,2;, С 13,2.

С,2 H(S NQ@C 0

Вычислено,Ъ: С 55р5; Н 7 0; N 5 4;

Cf 13,7.

Пример 13 ° (2-Карбоэтокси4, 5-диметилпиррол-З-окси)-4-хлорбутан.

Аналогично примеру 10 получают из

18,3 r этилового эфира 3 окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 22,3 г 1,4-бромхлорбутана и 18 г безводного карбоната калия 12,5 целевого. продукта с Тцд 58-60 С.

Найдено,Ъ: C 56,8 Н 7,2; и 5,1;

CE 12,6, С (Н2б ИО С О.

Вычислено,: С 570; Н 74; N 51;

СР, 13,0.

Пример 14. 1-(2-Карбоэтокси4,5-диметилпиррол-З-окси)-З-хлорпропан.

Аналогично примеру 10 получают из 18,3 r этилового эфира Ç-окси-4,5диметил-2-пнрролкарбоновой кислоты, 25 г 1,3-бромхлорпропана и 18 г безводного карбоната калия 11,2 г целевого продукта с Т 60-63 С.

Найдено,Ъг С 55,2; Н 6,7; К 5,1;

С7 13,5.

С 12НЯ Н03 С

Вычислено,Ъ: С 55,5; Н 6,9; N 5,4;

С И 13,7.

Пример 15. 1- (2-Карбоэтокси4,5-диметилпиррол-Ç-окси)-2-хлорэтан.

Аналогично примеру 10 получают из 18,3 r этилового эфира Ç-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты,.

20,5 г 1,2-бромхлорэтана и 18 r безводного карбоната калия 10 г целевого продукта с Т 81-83 С. б

Найдено,В: С 54,2; Н 6,5; и 5,9;

C f. 14,7.

С«Н46 N05СГ

Вычислено Ъ: С 53 8; Н 6 5; N 5 7:, C f 14,4.

Пример 16. 1-(2-Карбоэтокси4,5-диметилпиррол-Ç-окси).-З-хлорпропанол-2.

957768

Пиперидинпроизводные эфиров 4,5диалкил-3-окси-пиррол-2-карбоновых кислот и их соли в эксперименте на

55-животных. показали, что их действие на аритмию, вызванную .аконитином, аналогично действию известного сильнодействующего противоаритмического средства N-пропилаймалина (соедине40 ния 2,11,13) или даже превышают действие последнего (соединения 6, 10, 19). Действие этих соединений по сравнению с N-пропилаймалином более сильное при применении макси65 мально допустимых доз. N-Пропилай4,0 r 1-(2-Карбоэтокси-4,5-диметилпиррол-З-окси)-2,3-эпоксипропана растворяют в смеси 20 мл этанола и 15 мл приблизительно 4н, эфирной соляной кислоты. После выдерживания в течение суток отгоняют летучие компоненты и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью метиленхлорида.

Получают 2, 7 г 1-(2-карбоэтокси-4,5диметилпиррол-3-окси)-3-хлорпропанола-2.

Получение соединений общей формулы I ..

Пр и ме р 1. 24 r (О,:1 моль)

1-(2-карбоэтокси 4;5-диметилпиррол)2,3-эпоксипропана и 18 г (0,1 моль}4-(2 -циридил)-пиперидин-4-ола нагревают в 200 мп этанола в течение

4 ч до температуры кипения. После отгонки этанола остаток растворяют в незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную кислоту. Выпавший осадок отсасывают, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. В результате получают 29 г дигидрохлорида этилового эфира

3- (2-окси-3(4-2 -пиридил-4-окси-пиперидино)-пропокси| -4,5-диметилпиррол-2-карбонэвой кислоты (.1) с

T яд 227-229 С. Выход 58,9%.

Найдено Ъ: С 53 3; Н 6 7; и 8 5;

Cf 14,3.

° С22 Н и 0 С 3 z

Вычисх ено, %: С 53, 8; Н 6, 7; и 8, 6;

Ct 14,5.

П р и м,е р 2. 55 r (0,23 моль)

1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпирролЗ-окси)-2,3-эпоксипропана и 41 г (0,23 моль) 4-окси-4-фенилпиперидина нагревают в 600 мл.этанола в течение

8 ч до температуры кипения. После отгонки этанола остаток растворяют в незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную кислоту. Выпавший осадок отсасывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 81 г гидрохлорида этилового эфира 3- (2-окси-3-(4-фенил-4-оксипиперидино)-пропокси) -4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (2) с

Т 211-212 ОС. Выход 77,5%;

Найдено,Ъ: С 61,2; Н 7,1; N 5,9.

С23 N3) N20 С 2

Вычислено,Ъ: С 61,0; Н 7,3;

И 6 2; Cf 7,8.

Пример 3. Аналогично примеру 1 из 4,0 r (0,015 моль) 1-(2-карбоэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3окси)-2,3-эпоксипропана и 2,8 r (0,015 моль) 4-окси-4-фенилпиперидииа в 50 мл этанола получают 5,7 r гидрохлорида этилового эфира 3- (2окси-3- (4-фенил-4-оксипиперидино)пропокси1-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты (3) с

T 170-173 С. Выход 78,8%.

ИЛ

Найдено,% : С 62,7; Н 7,6; N 5,5.

С2 Н9 йгО С .

Вычислено, Ъ: С 62,7; Н 7,4;

N 5,8.

Пример 4. 50 r (0,2 моль)

1-(2-карбоэтокси-4,5.-днметилпиррол З-окси)-3-хлорпропана, 35 г (0,2 моль)

5 4-окси-4-фенилпиперидина и 50 г карбоната натрия нагревают в 300 мл

N,N-диметилформамида в течение

20 ч до 100 С. После остывания реакционную смесь экстрагируют метилен10 хлоридом и после выпаривания органической фазы в вакууме остаток растворяют в незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную соляную кислоту. Выпавший кристаллизат отсасывают, промывают .эфиром и высушивают. Получают 56 г. гидрохлорида этилового эфира 3- (3-(4-фенил-4-оксипиперидино)-пропокси)-4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (4) с

Т А 165-169 С. Выход 66,4%

Найдено,Ъ: С 63,2; Н 7,7; N 6,7.

С2 НЯ N 204Ñ 0

Вычислено,%: С 63,1; Н 7;5; N 6,4.

Пример 5. 6,0 г. 1- (2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол-3-окси)-3-, хлорпропанола-2 и 3,5 г 4-окси-4фенилпиперидина в 150 мл диоксана нагревают в автоклаве в течение

15 ч до 120 С. После отгонки летучих компонентов в вакууме высоковязкий. сЫрой продукт экстрагируют эфиром и 2н серной кислотой. Водную фазу осторожно доводят до щелочной реакции 4н.

Na0H а затем экстрагируют эфиром.

После .высушивания органической фазы

З5 сульфатом магния удаляют растворитель, а остаток растворяют, как описано в примере 2, в небольшой количестве метанола и переводят эфирной соляной кислотой в гидрохлорид этилового

40 эфира 3- (2-окси-3-(4-фенил-4-оксипиперидино)-пропокси) -4,5-диметилпиррол2-карбоновой кислоты (5) а Тп 210212ОС. Выход 32,4Ъ.

Аналогично примеру 2 из соответ45 ствующих глицидных эфиров и 4-окси4-.фенилпиперидина или .аналогично примеру 4 из соответствующих 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол-З-окси)хлоралканов и 4-окси-4-фенилпиперидинов получают другие соединений общей формулы I, представленные в таблице.

957768

12 малин увеличивает продолжительность вливания а..онитина максимально на

174%, а соединений 1,10, 11 и 19максимально на 324, 347, 308 и 302% соответственно.

Токсичность соединений, полученных по предлагаемому способу, меньше, чем N-,ïðîïèëàéìàëèíà, за исключением соединения 6, которое имеет такую же токсичность, как и й-пропилаймалин.

Дозировка соединений зависит от возраста, состояния и веса пациента, а также от вида применения.

Суточная доза действующего начала

5 обычно составляет 5-100 мг, предпочтительно.10-.80 мг.

Предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, которые о обладают противоаритмическим дейст14

957768

1 Ю 1

Ц о!!

1 Я

I СС! 1

1 с 1О сл

» » » сч ch

° Ф Ill cY с«ъ ю т.с

» с а-с «:Р с

1О с О тс с

» » с (м сС1 \Ч!

» с ъ л

1 1 с-с

1 о 1

1 Ю 1

00 сч с«1

N т-«

I э сч Yl сч а-с

« 3 сс!

%-с

1 сч с« ) сЧ -с

1 сЧ с ч -!

° с« а-с

Ю

%-с к сЧ сч

Ю сч сч

1 !

1 Фб ФЪ

Ю v и х х

1 сЧ

Р I о о

Оь 03 OJ СМ Си

0 1 0 0 0 0 х х х = х сс! 1

- —

1

1 с

< -о -с> 1-., © -© -Qo -Qo yo о х . х х х х х х х х

1 О О О О О О О О О

1

I

I С

1»0 1 р 1 ас 1

С> 1 7 сс — 1

I 1

I 1

1

I е ч

° Ф I Х Х

u u

М 4 сс ж х х х х

Х сч с4 с4

0 и 0 0 0 с, с х

v х и

1

I с!

Ф1 4 \ с%« «» х х х х х

v v u u u

I с3 х и

1

I «»

1 Х сЧ u

I х х

v u х и х х

v u х х

u u х и

I

I ю

I

1 I

1. Э

1 Ж

1 g

5 $ ох их

1

1

1 3

1 4С вЂ” -|—

1 сс\

М

1 с-I R О сч Ю сч, с Ч %-с

1

1 Р

Х х . х х х

О. Х Х Х Х О О О О.15

СО

О\

СЧ Ю с М ф Ch

О3

%-1 м 4

C)

tE 1

ФЪ 1 еЧ 4 N

1 I

М Ю

1 а-1 а-1 СЧ

СО

О

% 1

ЧР

Ch

% 1

° а а о о и

2 о о о ж

v и х х ж м о о о

1 Ю ж ж ы о о.,о

М х

СЧ и

1

Р 1

<ч I

5 1 аЧ 1. ! е

113

В ll!!

Ж 1

Х!

9! 1

R!

1=- 1 I

I

1

1

I, — — ч

I

1 tA (--- х и о о ж х о о

Eo. МЪ ж с4 с4

u . u 957768

° 9 Ж

Ж. с4

o u

957768

18 метил, бутил, бензил; метил, или R u R образуют вместе †(CHt)4 -, метил, этил;

Н или ОН; где R

Ъ 4 и R

Составитель В. Борисова о

Редактор О. Половка ТехредМ.Гергель Корре к тор С . Шекмар

Заказ 6635/51 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вием и могут найти применение для лечения нарушений сердечного ритма. формула изобретения

Способ получения пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкнл-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот общей формулы

И р5

l 10 .и О .(CH )щ (н ((ня)д Я

gR Н . 0()РЗ

Н

R6 — фенил, 2 -пиридил, 4 -хлорфенил, 4 -фторфенил, 3 -(трифторметнл)фенил; и = 0,1,2 и m = 1, или их физиологически совместимых солей с кислотами, о т л и ч а.ю шийся тем, что соединение общей формулы I! В О- Н,-А

IR N C()053

Н где R,R и R3 имеют указанные зна4 чения; Н вЂ” CB (1

A — остаток - 0Н вЂ” (g 0, ОН или — (СН g ) <-з С К, подвергают реакции

".пиперидинпроизводнымобщей формулы 1ц в

í Q(, где R и R имеют значения, указанные выше, в органнческом растворителе при 70-120 С, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, и полученное соединение выделяют в свободном виде или переводят в соль с физиологически совместимой кислотой.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР 9 522796, кл. С 07 0 211/06, 1973.