Способ получения производных бензимидазола или их солей

Авторы патента:

C07D401/12 - связанные цепью, содержащей гетероатомы

A61P1/04 - для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

A61K31/4184 - конденсированные с карбоциклическими кольцами, например бензимидазолы

Союз Соввтскиз

Социалмстнчвскэа

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К йАТЕНТУ ()895292 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 13. 04. 79 (21) 2751500/23-04 (23) Приоритет - (32) 14. 04. 78 (31) 7804231-4 (331 Швеция (5l) М. Кл.

С 07 D 401/12/(А 61 К 31/395

Гасударстаенный каиетет

СССР не делам нэабретеннй

N OTKPblTNN

Опубликовано 30. 12.81. Бюллетень №48

Дата опубликования описания 30. 12. 81 (53) УДК 547. . 783.9. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Ульф Кристер Юнггрен и Свен Эрик Сестранд (Швеция) «нь"., « э+л1®фЩ . ю

МАТЕЬТНв) технйчесмАФ 1

ВИИйфтекд

Иностранная фирма

"Л.Б. Хессле" (Швеция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЩХ

БЕНЗИНИДАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

11 и R я одновременно не означают атом водорода и, если два из радикалов

R+, R и R означают

Ь атом водорода, то третий радикал не означает метил1

R вЂ” атом водорода, метил, этил, 1ð или их солей, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Н4

„а

О 3з

1 ,>- е вЂ” сн к6

Н (2

15 где R u R вЂ” одинаковы или различны и означают атом водорода, алкил, карбметокси, карбэтокси, алкокси или алканоил; 20

R, 1Г и R вЂ” одинаковы или разли чны и означают атом водорода, метил, метокси, этокси, метоксиэтокси или

3 этоксиэтокси, причем R, 25

Изобретение относится к способу получения новых производных бензимид азола, в частности к способу получения производных бензимидазола общей формулы

Известно окисление производных пиридилалкилтиобензимидазола t 1 ), Цель изобретения вЂ” разработка, на основе известного метода, способа получения новых производных бензимидазола или их солей, которые обладают с войс т вом тормози т ь выделение желудочного сока.

Поставленная цель достигается способом получения производных бензимидазола общей формулы 1 или их со"

895292 ф 5

8 вЂ” СН

М В6

В1

Табл и ц а 1

В2

К о кз

Пример

RC ВЗ

ПЛ

163

141

6-CII

CI l

СН

Н Н

5"СООСН

5-СООСН

5-СОСН g

5-СООСН

4-СН3

5 СОСН3

6-CI<

6-СН

6-СНЗ

6-СН

160

Н СН

Н CI .

163

50-55

СН

171 лей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где R,,R,,R, к, В и R имеют вы2 шеукаэанные значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта в сво- 1S бодном виде или в виде соли.

П р и и е р 1. 28,9 г(2-(4,5-диметил)пиридилметилтио)-(5-ацетил-Ь-метил)-бензимидаэола растворяют в

160 мл хлороформа и затем, перемеши- 2в вая и охлаждая до 5 С, порциями добавляют 24,4 г и"хлорнадбенэойной кислоты. По истечении 10 мин выпавшую м-хлорбензойную кислоту фильтруют.

К фильтрату прибавляют метиленхло- 3$ рид, промывают раствором карбоната, натрия, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. После разбавления реакционной массы ацетонитрилом остаток кристаллизуется. После перекристаллизации из ацетонитрила получают 22,3 г 2-12-(4,5-диметил) пиридилметилсульфинил1-(5-ацетил-6-метил)бенэимидазола с t пА, l5<3 Ñ. ф

П р и и е р ы 2-30. Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в табл. 1.

Биологические опыты, Дпя определения степени торможения выделения кислоты желудочного сока проводят опыты на неанестезированных собаках с фистулами, введенными в желудок и двенадцатиперстную кишку.

При этом по фистуле, введенной в двенадцатиперстную кишку, подаются исследуемые соединения, В начале опытов собакам дают воду в течение 18 ч.

Затем собакам делают подкожную инфузию пентагастрина в количестве 14 нмоль/кг ч в течение 6-7 ч. Каждые 30 мин собирают пробы желудочного сока. Аликвотная доля каждо" пробы титруется О, 1 н. гидроокиси натрия до рН 7,0. Выделение кислоты определяется в ммолях Н+/60 мин. Для каждого соединения определяется процент торможения по сравнению с контрольными опытами. Максимальная степень торможения указана в табл, 2.

Исследуемые соединения (в виде суспензии в 0,53 метилцеллюлозы) вводятся в двенадцатиперстную кишку в дозах 4-20 мкмоль/кг после достижения постоянного уровня секреторного ответа на дачу пентагастрина.

В опытах применены предлагаемые и известные соединения, указанные в табл. 2.

895292. Пример

R 5 с„, С

СН

Н СН

H Н

ОСН

122

156

144

169

148

Н Н

СН

ОС!, ОС Н

"Н3

Н Н

Н СН

Н Н

158

141

Н СН

Н Н

142

162

178

156

181

Н СН

-Н СН

Н СН

Н Н

119

5-И

5-СН у

5-СООС Н

5-СООСН3

5-СН Э

150-5

152

CCH H3

Н СН

3 3 3

Пример р6

2 3 4

1 5 СОСН 6 СН3 Н

4 5-СОСН 6-Сн Н

3 3

СН

5 СОСН3

5 СОСНЭ

4-.сн, 5-СОСН

5-СООС!

5-COOCHÇ

5 СООСНЗ

5-СООСНЭ

5-СООСН3

5-СООСН

5-СОСН

5-ОСН

5-ОСН3

5 СН

6-CH

6-СН

6-с!!э

6-CH

6-CI!

6-С!

Ь-СН

6-Сн

6- C l I

6-с !3, 6-СН

ОСН

OCH

ОС"3

OCH >

2.4 3

Продолжение табл. 1

О!

Сн

СН

3 НЗ

СН

Н аблица2

895292

1(100

СН

СП

100

Ос 3

ОСН

СН

0 5

СНЭ

СН

CII

СН

ОС Н Н

100

0,.5

ОСН

СН

0,5

Сн

СН

СН3

СН

100

0,5.

СН

ОСН

СН3

40 х

l22

ОСН

5-ОСН3

5-ОС!13

5-сн 3

5-СН

23 х

ОСН, 3

ОСН

СН

0,5

СН3

0,5

OC I I

Сн

0,5

0C I I

СН

0,5

5"СОСНЗ

5-СООСНЗ

5"СОСН

5-COCH)

5-СОСН3

5-СОСН

5-СООСН

5"COOCНЗ

5-COOCH

5-СООСН .3

5-СООСН

5-СООСН3

5-СООСНЭ

5-СООСН7

5-СООСНЭ

4-Сн

4-сн, 4-СН

4" СН

5 СООСНЭ

5-СООСН

3 5-СООСН

5-СООСН

5-СОСН

5-СОСН3

5 ОСНОВ

5 СООС21

6-CHÇ

6-сн

6-СН3

6-СН

6-Сн

6-СН

6-СН э

6"СН

6-СН

6-Сн

6-СН

6-СН .3

6-СН

3 б-СН

6-СН

6-CH

3 . 6-CH

6-СН3

Продолжение табл.

СН 0,5

С Н 20

СН

895292

Продолжение табл.

1 2 3 4 5 6

8 9

0,5 25.1 I н н н

5-СЕ

ОСПА

3 н

5-сн

5-соосн

Ос н Осн н

0,5 30

0,5 40 снэ сн

СнЭ Х

Известное соединение

Формула изобретения

Составитель Н. Сергеева

Редактор M. Ткач Техред А. 6абинец Корректор Н. Стец

Заказ 11516/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, IK-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способ получения производных бензимидазола общей формулы 1 де R Й вЂ” одинаковы или различны ф5

2 и означают атом водорода, алкил, карбметокси, карбэтокси, алкокси, или алканоил;

R R и R вЂ” одинаковы или различны и означают атом водорода, метил, метокси, этокси, метоксиэтокси или этоксиэтокси, причем R, ã и R одновременно не означают атом водорода и, если ава из радикалов R, Й и R

5 означают атом водорода, то третий радикал не означает метил;

R вЂ” атом водорода, метил, С этил, или их солей, отли чающий ся тем, что соединение общей формулы II

С где R, R, R+, R+, R è R имеют вышеуказанные значения, подвергают окислению с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе, 1. Патент СССР N 602118, кл С 07 0 401/12, опублик. 05.04.78.